예방화학치료를 위한 고등학교 결핵환자 접촉자 잠복결핵감염조사에 대한 고찰

Consideration of contact tracing to detect latent TB infection cases for chemoprophylaxis among high school students
     

결핵연구원      
질병관리본부 질병예방센터 에이즈 ∙ 결핵관리과     
 

Ⅰ. 들어가는 말
  결핵은 아직도 전세계적인 사망의 주요 원인으로 작용하고 있다. 2009년도 세계보건기구(World Health Organization; WHO) 보고에 따르면, 2005년도에는 전세계 결핵 신환자가 880만 명이었는데, 2007년도에는 927만 명으로 증가되었다[1].
  우리나라에서도 결핵은 여전히 주요 보건문제로 남아 있다. 2007년도 통계에 따르면, 결핵 신환자는 34,710명으로 인구 10만 명당 71.6명이었으며 그 해에 결핵사망자는 2,376명으로서, 이는 매달 약 200여명이 결핵으로 사망하고 있는 셈이다[2]. 우리나라 결핵의 인구학적 특성은 20대와 70대 환자  분포가 높다는 것으로 2007년도 자료에 따르면 15-19세 신고된 신환자 수는 10만 명당 73.8명이었다[2]. 이는 전체 평균인 71.6명보다 높은 수치이며, 그 중 대부분이 고등학생이라는 것을 감안하면 고등학생 중 신환자는 실제 더 많을 것으로 보인다.
  잠복결핵 감염자가 수년 후에 결핵환자로 발병될 가능성을 인식할 때, 청소년의 결핵, 특히 고등학교에서의 결핵 예방은 20대의 신환자 발생을 줄이고 나아가 우리나라 전체의 결핵신환자 발생을 줄이는 효과가 있을 것이다. 우리나라에서는 매년 고등학교에서 결핵환자가 발생하고 있는데, 밀폐된 교실에서 많은 학생들이 하루 종일 같이 생활하기 때문에 학교 내에서 결핵 집단발병의 가능성은 매우 높을 수밖에 없다. 실제로 2006년 경기도 내 한 고등학교에서 6개월 내에 65명의 결핵환자가 발생하였고, 배양된 균의 IS6110 DNA 분석 결과 모두 같은 균주임이 밝혀져 충격을 주었다. 이를 계기로 잠복결핵 감염조사가 본격적으로 강화되었고 본 조사는 결핵관리 지침에 따라 실시되었다[3]. 잠복결핵 감염조사는   주로 투버쿨린 피부반응검사(Tuberculin skin test ; 이하 TST)로 실시되어 왔다. 그러나 우리나라와 같이 BCG 접종률이 높은 나라에서는 특이도가 낮아 TST만으로 잠복결핵 감염을 확진하기에는 제한점이 있다[4,5].
  근래에 개발되어 사용되고 있는 인터페론감마 분비 분석법(interferon-γ release assays; IGRA)은 BCG에는 존재하지 않는 결핵균 특이항원인 ESAT-6, CFP-10, TB7.7 등에 대한 면역반응을 이용한 것으로써 활동성 결핵환자 발견 뿐만 아니라 잠복결핵 감염을 진단하는데에도 유용한 것으로 알려져 있다[6]. 현재 세계적으로 널리 사용되는 상용화 제품은 호주 Cellestis사 QuantiFERON(QFT)과 영국 Oxford사의 T-SPOT이다. 특이도와 민감도에 있어 일반적으로 특이도는 QFT가 앞서고, 민감도에 있어서는 T-SPOT이 우수한 것으로 알려져 있다. 본 실험에서는 대량 접촉자 조사를 실시할 때 검사 과정의   편리성 때문에 QFT를 사용하였다.
  본 조사는 전국 고등학교를 대상으로 실시한 첫 번째 보고로서, 향후 이같은 자료의 축적은 우리나라 잠복결핵 관리의 현황 및 경향을 파악하고 정책 방향을 설정하는데 있어 중요한 역할을 할 것이다.

Ⅱ. 몸 말
   국가 결핵관리지침서에 따르면, 중·고등학교에서 도말양성 결핵환자가 1명 또는 도말음성 활동성   결핵환자가 2명 발생한 경우에는 환자가 속한 학급 전원이 TST 대상자가 되며, 도말 양성 결핵환자가 2명 또는 도말음성 활동성 결핵환자가 3명 이상일 때는 환자가 속한 학년 전원이 TST 대상이 된다[3]. TST 결과 양성인 경우는 QFT 대상자가 되며, QFT 양성자는 예방화학치료 대상자가 된다(Figure 1).
                                
  2008년 국가결핵관리지침 중 접촉자 조사 기준에 해당되는 70개 고등학교에서 131명의 결핵환자가 이 조사에 포함되었다. 이중 75명(57.2%)은 도말양성 환자였다. 70개 학교 중 62개(88.5%) 학교에서 도말양성 환자가 1명 이상이었으며, 이중 52개 학교에서는 도말양성 환자 1명, 8개 학교는 도말양성 환자가 2명이었으며, 도말양성 환자 3명 및 4명인 학교는 각각 1개교였다(Figure 2).
                                
  결핵환자와의 접촉자 중 TST 검사 대상자는 총 7,109명이었고, 같은 반에서 같은 학년까지 최소 19명에서 501명으로 다양하였다. TST 결과는 48-72시간 내에 판독하였으며 경결지름(induration size) 10mm 이상을 양성자로 판독하였다. 검사 대상자 중에서 TST 양성자는 1,231명(17.3%)이었고, TST 경결크기는 10-28 mm 범위였다. TST 결과를 판정하는 날 양성자 1,231명의 혈액을 채취하여 당일 QFT를 실시하였으며, 제조사의 권고에 따라 특이항원에 대한 IFN-γ 분비 값이 0.35 IU/ml 이상인   경우를 양성 판정기준으로 삼았다. 판정이 불분명하였던 4명은 재검사를 실시하였다. 그 결과 TST   양성자 중에서 680명(55.2%)이 QFT 양성으로 나타났다. TST 양성자 1,231명중 남자는 690명이었고 그 중에서 QFT 양성자는 393명(56.9%)이었으며, 여자는 541명이었는데 그 중 QFT 양성자는 287명(53.0%)으로서 QFT 양성률에 있어서 남녀간 성별 차이는 없었다(p=0.0856). 
  1,231명 중에서 12명은 경결부위 크기를 기재하지 않고 단지 양성만으로만 판정하여 이 12명을 제외한 1,219명에 대해 분석하였다. 대부분의 TST 양성자는 경결크기 15mm 이하(912명, 74.8%)에 분포하고 있었다(Figure 3).
                                
  분석대상인 1,219명 중 QFT 양성자는 669명(54.8%)이었다. QFT 양성률은 TST 경결크기가 커짐에 따라 증가하였다(p<0.0001). 경결 크기가 10mm인 학생 213명 중에서 QFT 양성자는 54명(25.3%)  이었고, 15mm 이상인 학생에서는 약 70%가 넘는 QFT 양성률을 보였다(Figure 4). 
                                
  경결 크기가 0-9mm 사이로 TST 음성인 학생 22명이 자원하여 QFT 검사를 받았는데 이 중 2명이 QFT 양성으로 나타났다. 그 중 1명은 경결크기가 0mm인 학생이었고, QFT 양성값은 0.44 IU/ml로  판정기준치보다 그리 높지는 않았다. 나머지 1명은 경결 크기 9mm에서 나타났다. QFT 양성값은 15.55 IU/ml 으로서 매우 높게 나타났다. 본 연구에서 TST 경결 크기가 9mm인 사람은 3명 뿐이었으나, 양성률은 33.3%로서 경결 크기 10mm인 경우와 차이가 없었다(Figure 5). 이는 TST 음성자에 대한 QFT 결과 자료를 더 확보할 필요가 있음을 시사한다.
                                
  도말음성인 8개 학교를 조사한 결과, 도말음성 환자 2명으로 한 학급만 조사된 4개 고등학교의 TST 접종자는 131명이었고 이중 TST 양성자는 15명(11.5%)이었으며 그 중에서 QFT 양성자는 9명으로  양성률은 60.0%였다. 도말음성 환자가 3명 이상이어서 학년별로 조사된 4개 학교의 TST 접종자는 950명 이었고 이중 TST 양성자는 171명(18%)이었으며 QFT 양성자는 65명으로 양성률은 38.0%였다.
도말양성 환자 1명인 52개 학교를 조사한 결과, 46개 학교는 도말양성 환자 1명으로 해당 학급만 조사한 경우로 TST 접종자는 1,689명이었는데, 이중 TST 양성자는 330명(19.5%)이었고 QFT 양성자는 188명으로 양성률은 56.9% 였다. 도말양성 환자 1명과 도말음성 환자 2명 이상을 포함하여 학년 전체를   대상으로 실시한 6개 학교의 TST 접종자는 2,314명 이었고 이중 TST 양성자는 351명(15.2%), QFT 양성률은 65.5%(230/351명) 였다.
  도말양성 환자가 2명이었던 8개 학교에서 해당 학급만 조사한 5개 학교의 TST 접종자는 1,638명이었고 이중 TST 양성자는 311명(19.0%), QFT 양성률은 55.0%(171/311명)였다(Figure 6).
                                

Ⅲ. 맺는 말

  TST 양성자에 대한 QFT 검사 결과를 바탕으로 약 절반 정도만 예방화학치료를 하게 되었다. 즉, 이와 같은 연구결과를 통해서 만약 TST 양성자 모두에게 예방화학치료를 하였다면 치료약값 뿐만 아니라  불필요하게 많은 학생들이 약을 복용하는 고통을 받았을 것이며, 또한 처음부터 7,000여명에게 QFT를 실시하였다면 그에 따라 많은 예산이 들었을 것이라는 사실을 확인할 수 있었다.
  그러나 이러한 방법은 비용적인 측면의 효과가 있음은 알 수 있었지만, 여전히 제한점을 가지고 있다. 즉, TST 음성이면서 QFT 양성인 학생들을 놓칠 수밖에 없다는 점, QFT 자체의 특이도가 100%가   아니라는 점, 또한 결핵환자 발생시점을 알 수 없는 상황에서 한번만 TST와 QFT를 실시한다는 점   등이다. 이러한 제한점에도 불구하고 도말검사 결과 기준에 따라 잠복결핵 감염조사를 학급별, 학년별로 나누었고, 그에 따른 TST 양성률과 QFT 양성률의 유의한 차이가 없다는 것은 현재의 분류 기준이   비교적 합리적이라는 반증이라고 추정해 볼 수 있다. 향후 이와  관련된 자료들이 지속적으로 축적되면 더욱 효율적이고 정확한 국가결핵관리 방향 설정에 도움을 줄 것이다.  

Ⅳ. 참고문헌

 1. Global Tuberculosis Control 2009. WHO
 2. Annual Report on the Notified Tuberculosis Patients in Korea. 2007. Korea Centers for Disease Control and Prevention.
 3. Guidelines of the National TB Control Program. 2008. Korea Centers for Disease Control & Prevention.
 4. Kang YA, Lee HW, Yoon HI, Cho BL, Han SK et al. Discrepancy between the tuberculin skin test and the whole-blood interferon-γ assay for the
     diagnosis of latent tuberculosis infection in an intermediate tuberculosis-burden country. JAMA 2005; 293: 2756-61.
 5. Choi CM, Kang CI, Kim DH, Kim CH, Kim HJ et al. The role of TST in the diagnosis of latent tuberculosis infection among military personnel in South
     Korea. Int J Tuberc Lung Dis 2006 10:1342-6.
 6. Pai M, Gokhale K, Joshi R, Dogra S, Kalantri S et al.Mycobacterium tuberculosis infection in health care workers in rural india: comparison of a whole-
     blood interferon gamma a assay with tuberculin skin testing. JAMA. 2005; 293: 2785-7.