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두창을 이용한 생물테러 대비 국내 연구 현황
  • 작성일2010-06-04
  • 최종수정일2012-08-25
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7173

   

 두창을 이용한 생물테러 대비 국내 연구 현황


Current preparedness against bioterrorism using smallpox in Korea

     
질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 간염·폴리오바이러스과     
  


Ⅰ. 들어가는 말
  두창은 orthopoxvirus family에 속하는 variola virus에 의해 발생하는 치명적인 급성 감염병이다. 두창에 의한 사망률은 대략 30%에 이르며 치유가 되더라도 심한 상처자국과 실명을 야기하는 등 후유증을 유발하게 된다. WHO는 전 세계적인 두창박멸사업을 통해 1980년, 공식적으로 두창이 박멸되었음을 선언하였고 이후 두창에 대한 백신접종을 중단하였다[1]. 박멸선언 이후로 일부 실험실 사고를 제외한 자연적인 두창발생은 보고된 바 없으나 2001년 9.11 테러사건 이후 테러리스트들에 의해 두창이 생물학적 무기로 사용될 수 있는 가능성이 증대하였으며 이에 대한 대비책으로 미국 등 세계 주요국들을 중심으로 자국의 안보를 보장하기 위해 두창 연구에 박차를 가하고 있다. 따라서 이 글에서는 국내 두창 발생에 대한 대비 현황을 소개하고자 한다.

Ⅱ. 몸 말

   두창바이러스의 잠복기는 일반적으로 12-14일 정도이며 이 기간 중에는 바이러스가 유출되지 않고 감염된 환자는 외관상 건강하며 다른 사람에게 바이러스를 전파하지 않는다. 잠복기 이후 갑작스럽게 발병하며 열, 무기력증, 두통, 쇠약, 등 부위에 심한 통증, 혹은 복통과 설사 등의 증상을 보인다. 2-3일 지나면 열이 떨어지고 통증이 완화되면서 먼저 얼굴에서 발진이 나타나기 시작한다. 그런 후 손과 팔로 퍼져 가고 며칠이 지나면 대동맥으로 까지 퍼져간다. 병변은 코나 입 등의 점막에서도 나타나며 병변이 형성된 후 궤양이 생기고 수많은 바이러스들이 입이나 목으로 방출된다. 잠복기 동안에는 전염성이 없지만 열이 나고 발진이 생기는 첫 주부터는 바이러스가 체외로 방출된다. 주로 호흡기도에서 배출된 바이러스를 포함한 비말을 통해 감염되며 환자의 피부병변과의 접촉을 통해서도 전염이 가능하다. 증상이 발현된 후 8-14일 지나면 농포는 딱지를 형성하고 이 딱지가 떨어지면 더 이상 전염력이 없다고 알려져 있다(Figure 1).

  두창바이러스에 대한 연구는 크게 예방, 진단, 치료에 대한 분야로 나뉜다. 치료제의 경우 바이러스 질환의 특성상 효과가 떨어지며 국내 4등급 생물안전밀폐실험실(Biosafety level 4; BSL-4) 등의 시설 부재로 인해 효능 평가가 어렵다는 점 등 여러 가지 제한점이 있어 우리나라에서는 질병관리본부를 중심으로 예방과 치료에 대한 연구를 집중적으로 수행하고 있다.
  두창 예방을 위한 백신은 두창의 원인인 variola virus가 아닌 같은 orthopoxviridae에 속하는 vaccinia virus를 사용한다. variola와 vaccinia virus는 유사성(homology)이 매우 높기 때문에 백신으로 거의 100% 가깝게 방어가 가능하다. 최초로 백신이라는 개념이 도입된 것이 두창백신이며 이것이 1796년 Edward Jenner 의해 개발된 “종두법”이다(Figure 2).

  상처내기법(scarfiaction)으로 접종되는 이러한 방법은 면역반응을 잘 유도하는 것으로 알려져 있으나 여러 가지 문제점을 가지고 있다. 첫째, bifurcated needle이라는 특수한 형태의 주사기를 사용하기 때문에 정확한 용량을 투여하기가 어렵다. 둘째, 상당히 숙련된 의료진이 아니면 접종하기 어려운 방법으로 특히 현대에 대부분의 의료진이 이 방법에 대한 경험이 거의 없어 실제 생물테러 발생에 따른 대규모 접종 시 많은 어려움을 초래할 것으로 예상된다. 셋째, 바이러스 중 가장 크고(약 200kb) 면역반응이 강한 poxvirus의 특성 상 난절법에 의한 접종 시 피부에 심각한 병변을 유발하며 피부에 상처를 남기는 과정에서 혈관이나 림프절 등에 바이러스가 침투할 경우 여러 가지 부작용을 초래한다. 하지만 더욱 심각한 점은 과거에 생산된 두창백신은 백신자체가 병원성이 강하여 접종한 사람에게 전신질환을 일으키는 등 심각한 부작용을 초래할 수 있으며 소나 말과 같은 대동물의 체내에서 증식시켜 백신 자체가 여러 가지 세균 등에 오염되었을 가능성도 배제할 수 없다. 따라서 현대에는 두창에 의한 생물테러 등 특수한 상황이 아니라면 두창백신은 접종하지 않는다. 과거 두창박멸을 위해서는 두창백신의 효과가 가장 중요한 고려 요소였으나 현대의 개념에서는 효과보다는 “안전성”이 우선시되기 때문에 과거에 사용된 두창백신은 더 이상 이러한 개념과는 맞지 않다. 따라서 효능이 다소 감소하더라도 안전성이 높은 백신개발이 미국 등 선진국을 중심으로 이루어져 왔으며, 우리나라에서도 이에 대한 연구를 2001년부터 지속적으로 수행하고 있다[2]. 과거 한국에서 보관하고 있던 vaccinia virus를 이용하여 바이러스에 특이성이 있는 세포주를 이용한 세포배양기법(cell culture technique)을 통한 약독화 두창백신 개발이 성공적으로 수행되어 새로운 백신개발을 위한 바이러스 후보주를 확보하였다[3]. 확보된 두창백신 후보주는 기존 백신에 비해 면역반응 유발은 약간 낮으나 마우스, 토끼를 이용한 실험에서 월등히 높은 안전성을 나타내는 것을 확인하였다. 확보된 백신후보주인 약독화 백시니아 바이러스는 기존에 개발된 MVA, LC16m8, NYVAC 등과 같은 병원성을 약독화 한 백신주와 기본 개념은 비슷하나 이들에 비해 많은 장점을 가지고 있다[4]. 예를 들어 차세대 백신으로 각광받는 MVA(modified vaccinia virus ankara)라고 하는 백신주가 매우 높은 안전성에도 불구하고 대량배양이 어렵다는 단점을 갖는데 비해 현재 확보된 두창백신 후보주는 베로 세포주(vero cell line) 등에서 매우 잘 자라기 때문에 대량배양이 용이하다는 점에서 매우 우수하다는 장점 등을 가지고 있다[5]. 현재 실험실 수준의 세포 및 바이러스 은행(cell line & virus bank)을 구축하여 QC(quality control)를 완료하였다.
  생물학적 무기를 사용한 테러 및 전쟁에 대한 대비 중 특히 신속한 감별진단법의 확립은 생물학적 무기의 사용으로 인한 인명의 피해를 줄이고 효과적인 대처 방안을 마련할 수 있는 가장 직접적이고 효과적인 방법이라고 할 수 있다. 또한 급속도로 증가하는 해외여행 추세에 비추어 볼 때 실제로 현재까지 발병하고 있는 원숭이폭스 등에 대한 발병 가능성도 배제할 수 없는 실정이다[6]. 따라서 질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터에서는 최신의
Real-time PCR 기법을 이용한 두창바이러스 진단 시스템을 확립하였다(Figure 3). Real-time PCR에 사용된 균주는 현재 한국에서 두창이나 원숭이 두창 바이러스를 보관하고 있지 않으므로 제작된 양성대조군을 사용하여 실험을 진행하였다(Figure 3,4).

  두창 바이러스의 진단에 있어 중요한 점은 임상증상이 유사한 질환들을 신속 정확하게 감별진단할 수 있어야 한다는 점이며 이를 위해 발병양상이 비슷한 두창, 원숭이두창, 수두를 한 검체에서 동시에 진단할 수 있는 진단시스템을 확립하였다(Figure 4)[7,8,9].
  현재까지 확보된 연구결과를 바탕으로 두창백신 후보주를 이용한 차세대 두창백신 개발을 위해 지속적으로 연구를 수행할 예정이며 차후 전임상 및 임상 연구에 대한 기반을 마련할 예정이다. 또한 DNA, 재조합 백신 등 안전성이 높은 백신 개발을 위한 연구도 계획 중이며 확립된 두창 감별진단 시스템을 이용하여 미확인 백색가루 등에 대한 지속적인 모니터링을 통해 국가안보를 제고하기 위한 지속적인 노력을 경주할 예정이다[10,11,12].

Ⅲ. 맺는 말


   재래식 무기에 비해 최소한의 비용과 노력으로 최대한의 효과를 볼 수 있다는 장점으로 인해 생물무기를 이용한 테러의 위협은 최근 지속적으로 증가하고 있다. 따라서 국가안보 차원에서의 두창을 이용한 생물테러 대비 연구는 반드시 필요하며 2001년부터 시작된 사업을 통해 확보된 여러 가지 자원을 바탕으로 두창바이러스의 발생 및 확산을 방지하기 위한 노력을 계속 이어나갈 예정이다. 또한 현재 진행 중인 BSL-4 시설 확보가 완료되면 두창바이러스 방어를 위한 새로운 항원물질 개발 및 치료제에 대한 연구가 가능할 것으로 예상된다.

Ⅳ. 참고문헌

 1. Henderson DA. The history of smallpox eradication. Henry E Sigerist Suppl Bull Hist Med 1980;:99-114.
 2. Osborne JD, Da Silva M, Frace AM, Sammons SA, Olsen-Rasmussen M, Upton C, Buller RM, Chen N, Feng Z, Roper RL, Liu J, Pougatcheva S, Chen W,
     Wohlhueter RM, Esposito JJ. Genomic differences of Vaccinia virus clones from Dryvax smallpox vaccine: The Dryvax-like ACAM2000 and the mouse
     neurovirulent Clone-3. Vaccine. 2007 Dec 17;25(52):8807-8832. Epub 2007 Nov 8.
 3. Marriott KA, Parkinson CV, Morefield SI, Davenport R, Nichols R, Monath TP.
     Clonal vaccinia virus grown in cell culture fully protects monkeys from lethal monkeypox challenge. Vaccine. 2007 Nov 20
 4. Belyakov IM, Earl P, Dzutsev A, Kuznetsov VA, Lemon M, Wyatt LS, Snyder JT, Ahlers JD, Franchini G, Moss B, Berzofsky JA. Shared modes of
     protection against poxvirus infection by attenuated and conventional smallpox vaccine viruses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100(16):9458-63.
 5. Hampton T. New smallpox vaccine shows promise. JAMA. 2004 291(15):1825.
 6. Neubauer H, Pfeffer M, Meyer H. Specific detection of mousepox virus by polymerase chain reaction. Lab Anim 1997;31:201-5.
 7. Scaramozzino N, Ferrier-Rembert A, Favier AL, Rothlisberger C, Richard S, Crance JM, Meyer H, Garin D. Real-time PCR to identify variola virus or other
     human pathogenic orthopox viruses. Clin Chem. 2007 Apr;53(4):606-13. Epub 2007 Mar 1.
 8. Loparev VN, Massung RF, Esposito JJ, Meyer H. Detection and differentiation of old world orthopoxviruses: restriction fragment length polymorphism of
     the crmB gene region. J Clin Microbiol 2001;39:94-100.
 9. Ropp SL, Jin Q, Knight JC, Massung RF, Esposito JJ. PCR strategy for identification and differentiation of small pox and other or-thopoxviruses. J Clin
     Microbiol 1995;33:2069-76.
 10. Hooper JW, Thompson E, Wilhelmsen C, Zimmerman M, Ichou MA, Steffen SE, Schmaljohn CS, Schmaljohn AL, Jahrling PB. Smallpox DNA vaccine
       protects nonhuman primates against lethal monkeypox. J Virol. 2004; 78(9):4433-43.
 11. Rosenthal SR, Merchlinsky M, Kleppinger C, Goldenthal KL. Developing new smallpox vaccines. Emerg Infect Dis. 2001; 7(6):920-6.
 12. Breman JG, Henderson DA. Diagnosis and management of smallpox. N Engl J Med 2002;346:1300-8.


 
 

 
 
 

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