아토피·천식 질환 원인 규명 코호트 연구
Childhood asthma and allergic diseases cohort study

서울아산병원 소아천식아토피센터       
질병관리본부 질병예방센터 만성병조사과      
  

Ⅰ. 들어가는 말
  최근 천식 및 알레르기질환의 증가는 사회경제적인 비용의 증가로 인하여 전 세계적인 주요 보건문제로 대두되고 있다[1]. 알레르기질환의 급증은 최근 30-40년 사이에 선진국을 중심으로 나타났고 이는 위생상태의 호전, 식생활 습관의 변화, 서구화된 거주환경, 교통관련 공해와 같은 환경 변화와 유전과의 상호작용의 결과로 사료된다[2-3]. 국제알레르기역학연구(ISAAC study)의 일환으로 시행된 국내에서의 역학연구에서도 초등학생과 중학생에서 천식, 알레르기비염, 아토피피부염의 증가를 확인할 수 있다[4-5](Figure 1). 국내에서도 천식은 가장 의료비용 지출이 높은 소아질환인 동시에 모든 연령에서 사회 경제적인 비용이 높은 질환이다[6]. 그러나 현재까지 알레르기질환의 근본적인 원인이 밝혀져 있지 않고 근본적인 치료방법이 없는 상황에서 이를 사전에 예방하고 관리하는 것이 가장 효과적이며 최선의 방법으로 거론되고 있다[7]. 따라서 천식 및 알레르기질환의 위험 요인을 규명하고 이를 예방하고 관리하는 것은 국가보건정책 수립에 매우 중요하다.
                                                 
  이를 위해 외국에서는 이미 오래전부터 알레르기 코호트 연구를 시행하여 후향적 연구에서 관찰되는 바이어스 및 인과관계의 뒤바뀜 등을 극복함으로써 폭로요인 및 알레르기질환 발생과의 관계를 보다  정확하게 규명하고 있다. 실제 미국, 호주, 영국 등에서는 이미 1980년대부터 알레르기 코호트를 구축하고 20년 이상 운영하면서 이를 기반으로 알레르기질환의 원인 및 자연 경과, 예방효과와 관련된 수많은 연구논문들을 발표하였고, 이를 이용하여 알레르기질환의 예방과 치료에 기여하고 있다. 대표적으로 FD Martinez 교수에 의해 미국의 Tucson에서 시행된 출생코호트 연구를 통해 영유아기 천식의 표현형과 학동기 천식으로 진행에 대한 위험요인이 규명되었고[8] RF Lemanske에 의해 시행된 COAST(The childhood origins of asthma) 연구에서 천식의 (악화)원인으로써의 바이러스에 대한 역할이 밝혀졌다.
  이미 20년 가까이 진행된 국외 코호트 연구들에서 성인 천식의 시작이 소아기, 오히려 그 이전의 영유아기에 시작한다는 것을 시사하고 있으며, 실제 성인 천식의 위험인자로서 학동전기 아토피(알레르기에 대한 감작)의 발생, 영유아 천명 및 기도과민성임을 보고하였다[9]. 이 결과는 궁극적으로 알레르기질환 발생과 관련한 critical period가 임신 기간 또는 출생 직후 아주 어린 시기임을 시사한다. 그러나 기존 국외 코호트 연구들은 기후환경의 변화나 대기오염과 같은 환경적인 요인을 규명하는데 부족한 점이 많을 뿐만 아니라 대부분 단일 연구 가설에 기초하여 구성된 코호트로서 최근에 알레르기질환의 발생을 하나의 원인으로 해석하기 어려운 한계를 고려하면 새로운 시각으로 재구성된 코호트의 필요성이 제기되고 있다. 특히 소아기 이전 어린 시기부터 알레르기질환 발생 원인을 근본적으로 규명하기 위해 최근 1-2년   사이에 국제적으로도 새로운 개념의 알레르기질환 발생 코호트 연구를 다시 시작하는 추세이다.
  최근 연구 가설에 의하면, “급격히 증가하고 있는 알레르기질환의 발생 원인으로 임신 기간 또는 출생 후 1-2년 내 아주 어린 시기에 외부 환경요인에 의해 노출되어 그 영향으로 인체 유전자 표현형이 변하고(후성유전학, epigenetics) 이로 인해 인체 면역반응의 변화가 유도되어 알레르기질환 발생 가능성이 높아진다”는 가설이 최근 주장되고 있는 바[10], 다음 소개할 국내 출생 코호트 연구의 중심적인 가설과도 일치할 뿐만 아니라 그 가능성을 높여 준다고 하겠다.
  이러한 국제적인 상황과 맞물려 국내에서도 2007년 질병관리본부에서 지역적인 환경 특성과 유전적 요인, 그리고 인체의 면역 요인이 직접 관여하는 알레르기질환 연구를 위해 한국 알레르기질환 출생 코호트 연구를 발주하였다. 국내에서 첫 알레르기질환 출생코호트 연구를 위해 2007년 4월 12일 “Birth cohort study for prevention of allergic disease” 주제로 코호트 역학심포지엄이 개최되었다. 당시 Perth 출생코호트 연구를 이끌고 있던 PD Sly 교수와 COAST 연구 책임자인 RF Lemanske 교수가 참여하여 국내 코호트 연구의 효과적인 진행을 위해 많은 조언을 하였다. 이를 시작으로 서울아산병원이 중심이 되고 삼성서울병원과 신촌세브란스병원, 그리고 차병원(2010년 참여)이 참여하는 다기관 연구가 시작되어 산모를 모집하고 출생 시 제대혈을 수집 후 면역학적 분석을 시행하고 출생아동을 정기적으로 추적하는 코호트를 구축하였다. 2007년 당시 초기연구를 통해 병원 내 산과와 소아과의   긴밀한 협력관계를 구축하고 코호트 수행 프로토콜을 개발하여 다기관 연구 수행의 기틀을 마련하였으며 매주 10여명의 소아알레르기 전문가들로 구성된 연구자 회의를 진행하여 기존 코호트에 대한 분석을 통하여 한국적 상황에 기초한 여러 가설들을 구축하였다. 그러한 성과를 바탕으로 2008년 11월부터  본격적인 [아토피·천식 질환 원인 규명 코호트 연구] 10개년 사업이 시작되었다.

Ⅱ. 몸 말
  [아토피·천식 질환 원인 규명 코호트 연구]는 국내 최초의 알레르기질환 출생 코호트 연구로서 일반인들을 대상으로 천식 및 알레르기질환의 원인을 임신 및 출생 시기부터 조사하고 각 성장 시기별로 추적하여 향후 알레르기질환이 발생한 아동들에 대한 원인을 규명하는 연구이며, 이를 위해 유전, 환경, 식이, 제대혈 면역반응, 성장심리발달 등 각 분야의 다제학적 접근(multidisciplinary approach)을 시도하고 있다(Figure 2, Table 1).

  본 연구는 주로 병원에서 피험자를 모집하는 hospital based cohort로서 알레르기 전문가에 의한 알레르기질환의 평가 및 정확한 표현형(phenotype)의 분류, 신뢰성 있는 검사 및 추적 탈락의 최소화 시행 등이 최대 장점이다. 1차년도 중반부터 서울시 4개 보건소를 연구 피험자 입적 장소로 추가 등록하여 안정적으로 피험자를 확보할 뿐만 아니라 피험자의 다양성을 통하여 hospital based cohort에 대한 보완을 시도하였다. 특히 본 연구팀은 연구의 가설과 일치하게 다양한 가설에 대한 연구 수행 능력을 증가시키기 위하여 소아알레르기 전문의사로서 서울아산병원 홍수종(소아청소년과)-원혜성(산부인과) 교수팀 외 8개 대학병원의 산과, 소아과 교수팀, 그리고 환경분야는 한양대학교 환경 및 산업의학연구소 이철민 교수팀, 식이-영양 분야는 경희대학교 식품영양학과 오세영 교수팀, 정신심리발달연구 분야는 연세의대 소아정신과 신의진 교수팀, DB 분야는 팝에그(이승원)팀, 통계 분야는 서울대 보건대학원 김호 교수팀, 그리고 유전분야는 울산의대 이종극 교수팀 등이 본 연구에 적극적으로 참여하여 공동으로 과제를 수행하고 있다(Figure 2). 본 연구를 시작하면서 공동연구자들이 모여 본 연구의 이름을 COCOA(COhort study for Childhood Origin of Asthma and Allergic diseases)라고 명명하였다.
  본 연구의 최종목표는 국내에서 천식, 비염, 아토피피부염, 식품알레르기 등의 발생 및 악화와 관련된 요인들을 규명하여 알레르기질환의 예방과 관리를 위한 정책수립의 기초 자료를 제공하는데 있으며   궁극적으로는 여러 관련 연구들을 파생하고 그에 대한 자료 및 시료제공 등을 통하여 가치 있는 연구 결과를 도출할 수 있도록 하는 대한민국 대표 출생 코호트로 자리 매김하는 것이다.
세부목표는 다음과 같다.
① 알레르기질환에 대한 개인의 유전적 감수성 규명
② 출생 시 신생아의 면역반응이 이후 알레르기질환의 발생에 미치는 영향 규명
③ 출생전후의 집먼지진드기 및 내독소의 노출여부가 이후 알레르기질환의 발생에 미치는 영향 규명
④ 성장 및 정신발달과 알레르기질환과의 관계 규명
⑤ 식이 및 영양과 알레르기질환과의 관계 규명
⑥ 일반국민에 대한 각 알레르기질환의 유병률 및 자연경과 조사
⑦ 알레르기질환의 발생과 관련한 한국형 건강영향 생체 지표 개발
⑧ 소아 천식 발생 위험군을 예측하기 위한 한국형 예측 지표 개발
⑨ 한국인에서 알레르기질환 발생과 관련한 제한적인 유전-환경의 상호작용 규명
 

  본 연구는 10개년 과제로 크게 다음과 같이 시행될 예정이다(Figure 3). 우선 1년차부터 6년차까지 피험자를 모집하여 최소 4년 이상 추적 관찰한다. 알레르기질환의 발생순서에 따라 충분한 환자가 생길 때까지 부모 및 산전 위험인자, 제대혈 면역반응검사에 대한 연구가 먼저 이루어지고 이후 식품알레  르기 및 아토피피부염에 대한 원인규명, 마지막으로 흡입항원감작과 관련된  알레르기비염 및 천식의 원인을 규명한다. 최종 년도에는 환경과 유전과의 상호작용 및 알레르기질환에 대한 사전 예측인자들을 개발하고 정책수립에 대한 최종 자료를 제공할 계획이다.

  본 코호트는 아래의 3단계로 구성되어 있다.
첫째, 1단계 (2008-2010) 코호트 구축, 부모 및 산전 위험인자와 제대혈 면역반응과의 관계 규명
둘째, 2단계 (2011-2013) 아토피피부염, 식품알레르기 및 식품항원감작에 대한 영향인자 조사
셋째, 3단계 (2014-2017) 천식, 알레르기비염 및 흡입항원감작에 대한 영향인자조사, 알레르기질환 관련 한국형영향지표 개발
 

  1차년도의 주요 목표는 아토피 천식 질환 원인 규명을 위한 다기관 코호트 연구 수행 체계 구축 및 DB 시스템 구축이었다. 2차년도에는 중요 연구 가설과 목표를 각 세부과제별로 구체화시켜 진행하고 있으며 그 내용은 아래와 같다.
1세부 : 부모 및 산전 위험인자(설문조사)와 제대혈 면역 반응과의 관계 규명
2세부 : 부모 및 산전 환경 위험인자(설문조사)와 출산 지표와의 관계 비교
3세부 : 부모 및 산전 식이-영양 위험인자(설문조사)와 출산 지표와의 관계 비교
 

 1차년도와 2차년도의 진행사항과 결과는 다음과 같다.

  1) 각 병원별 피험자 모집 상황 및 추적률
  2010년 7월 현재까지 773명의 산모를 모집하였고, 분만이 655건 있었으며 출생아에 대해 평균 6개월 추적대상수 402명, 12개월 추적대상수 189명, 24개월 추적대상수 60명이 연구 중에 있다. 현재 최장 연령아이는 33개월이다.

  2) 웹기반 DB 구축
  1차 년도에 코호트 연구자료를 장기적으로 저장, 관리, 분석하기 위한 웹기반 DB 시스템을 구축하였다. 자료의 질관리 목적으로 중앙센터는 각 센터를 정기 방문하여 자료수집관리현황을 파악, 시기별 누락된 자료나 재조사해야 하는 자료에 대해 지속적인 파악 및 관리를 하기 위한 CRF 모니터링을 지속적으로 시행하고 있다. 또한 DB 내의 자료를 주기적으로 스크리닝하여 데이터 결측치, 이상치에 대한 스크리닝을 주기적으로 실시하고 있다. 식이조사방법은 CRC 재교육을 통해, 조사자간의 식이조사방법의 편차를 줄이고 보다 정확한 자료수집을 위해서 24시간회상법 식이조사방법에 대한 조사자 교육을 실시하고 있다.
  다기관 연구진행현황 파악과 의사소통의 효율화를 위해 주별 연구진행현황 모니터링 및 피드백을 받고 매주 각 센터별 연구진행현황을 중앙센터에서 취합하여 연구진에게 피드백을 주고 있으며, 실시간으로 DB에서 확인할 수 없는 현황자료를 보완하여 모니터링하고 있다. DB 업무는 각 센터와 연구팀(정신 발달팀, 식이팀, 환경팀)의 업무로그를 DB에 직접 입력관리함으로써 웹DB를 통해서 전체 연구진행현황을 실시간으로 파악할 수 있도록 하며 연구팀 간의 자료확인 및 공유, 상호 의사소통을 보다 원활하게 할 수 있도록 업무 DB개발을 진행하고 있다.
  특히 본 연구 DB의 최대 장점은 연구자에 의한 데이터 변수의 생성 및 변경, 기존 데이터와의 통합 등이 가능하게 설계되어 있어 신속한 DB의 수정과 변형이 가능하다는 것이며 이는 코호트 연구의 특성상 연구내용 변경 및 이로 인한 DB 수정 등을 용이하게 한다. 이러한 유연한 DB 구조는 연구를 지속적으로 발전시킬 수 있는 기회를 제공한다.

  3) 현재까지 연구 성과
  본 연구과제가 아직 2년째의 대상군 입적 상황에서 전체의 결과를 논하기는 어렵지만, 2년차로 접어들면서 출생아 총 655명과 추적 중인 6개월 이상 추적 영유아 수 402명으로 등록 대상군이 점차 증가하고 있다. 이제까지의 자료를 정리하여 현재 단계에서 코호트를 재점검하는 의미에서 일부 초기 분석자료를 학술대회에 발표하였다. 그 중 본 연구과제의 중요한 가설 중 하나인 아이들의 발달 과정에  대한 조사에서 산모의 우울성향이 아이들의 심리 발달에 미치는 영향에 대하여 3개의 주제발표로 2010년 한국심리학회(8월 19-21일) 미니심포지움을 진행하여 많은 관심을 받으며 토의하였다. 국내에서 처음으로 발표된 전향적인 연구 결과로서 산모의 산전 우울성향이 산후 우울성향에도 영향을 미치고 있으며, 우울성향을 가진 산모가 자기중심적인 상호작용을 보였다. 언어도 아이의 상태를 반영하지 않는 자기 중심적인 언어를 사용하고 있음을 확인할 수 있었으며, 이와 관련하여 앞으로 아이들의 발달 심리 영향에 대한 연구가 계속된다면, 향후 이를 이용하여 아이들의 문제를 미리 예방할 수 있는 대안을 제시할 수 있는 기반이 마련될 것으로 기대된다. 현재 추적 중인 산전 위험요인과 출산지표인 출생체중과의 관계를 분석한 결과 및 6개월 아토피피부염의 위험인자와 관련한 연구결과를 2010년 10월 22-23일에 있을 대한소아과학회에 구연 발표할 예정이다. 이와 관련하여 출생체중과 산모의 비만지수와 직접적인 관련이 있어서 향후 아이의 만성질환 발생과의 관계를 규명할 수 있는 기초 자료를 확보하였으며, 6개월 아토피피부염 발생 위험인자로 역시 산모의 알레르기질환 병력이 밀접하게 관련 있는 것이 관찰되어, 유전적인 요인이 알레르기질환 발생의 중요한 원인 중 하나임을 확인하였다.
  따라서 앞으로 아이들의 질환에 대한 자연 경과를 추적하고, 덧붙여 외부 환경적인 위험인자와 여러 면역학적인 생체지표에 대한 분석, 그리고 유전적인 영향에 대한 분석이 동시에 진행된다면 한국인 고유의 위험인자에 대한 연구 결과를 확보할 수 있으며, 이를 통하여 질환을 극복할 수 있는 정책적인 대안이 제시될 수 있을 것으로 기대된다. 
코코아 연구를 통해 발표하는 2010년 학회의 발표 초록 제목은 다음과 같다.

Ⅲ. 맺는 말

  국내 최초의 알레르기질환 출생 코호트를 구축하여 2010년 7월 현재까지 773명의 산모를 모집하였고 분만이 655건 있었으며 출생아에 대해 평균 6개월 추적대상수 402명, 12개월 추적대상수 189명, 24개월 추적대상 수 60명이 추적 중에 있다. 1차년도 과제수행을 통하여 다기관 코호트 연구 수행을 위한 프로토콜을 확립하였고 코호트 특성을 반영한 웹기반 데이터베이스와 홈페이지를 구축하였다(Figure 4).
                                                     
 이를 통하여 연구자들의 코호트 연구 경험을 축적할 수 있었으며, 특히 일부 자료이기는 하지만 2차 년도에는 초기 자료 분석을 통하여 의미 있는 결과를 확보함으로써 본 과제의 성공 가능성을 조금이나마 예측할 수 있었다.
  코호트 연구의 성공을 위해서는 초기에 충분한 투자가 절실히 필요하며, 또한 장기적인 과제로서 피험자를 초기에 적극적으로 충분히 모집해야 할 뿐만 아니라 최고 10년 이상의 추적관찰 기간 동안 탈락률 최소화를 위한 피험자 혜택 등 구체적인 방안 개발과 연구자들의 많은 노력이 요구된다. 따라서 본 연구 과제를 무난히 달성하기 위하여 우선 피험자의 순응도를 높이기 위한 방안 개발과 추적 중인 피험자들의 지속적 누적에 따른 관리 인력의 증가 대책 마련이 절실히 요구된다. 또한 현재 제한적으로 시행될 수밖에 없는 제대혈검사 등 면역학적인 분석, 옥내외 환경영향조사, 영양조사 그리고 정신심리 발달검사, 유전자검사 등이 충분히 확대 시행된다면 향후 국내 정상 소아들에서 다양한 질환 발생과  관련한 많은 국가적인 기초 자료를 확보할 수 있을 것으로 기대된다.
  시작 단계이긴 하지만 본 연구를 통하여 국내에서도 질환 관련 출생코호트 연구의 성공 가능성을 확인할 수 있었고, 향후 알레르기질환의 예방 및 관리를 위한 유용한 결과와 국가 대책의 기초 자료들이 산출되리라 기대된다. 이러한 경험을 바탕으로 본 과제가 성공적으로 뿌리를 내린다면 한국인에서 질병 발생 원인에 대한 인과관계를 명확히 할 수 있을 뿐만 아니라, 이를 통하여 국가적 보건정책 마련을  위한 중요한 기초자료를 확보할 수 있을 것이다.

Ⅳ. 참고문헌

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이 글은 서울아산병원 소아천식아토피센터 홍수종 교수님께서 작성하셨습니다. 감사의 말씀을 드립니다.