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세계 당뇨병의 날당뇨병 발생 위험 인자 고찰 -만성적 알코올 섭취의 역할 및 조절 메카니즘-
  • 작성일2010-11-19
  • 최종수정일2012-08-25
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7173

   

당뇨병 발생 위험 인자 고찰
-만성적 알코올 섭취의 역할 및 조절 메카니즘-

Consideration of risk factors on development of diabetes
-Roles and regulatory mechanisms of chronic alcohol consumption-


질병관리본부 국립보건연구원 생명의과학센터 대사영양질환과   
     
  


Ⅰ. 들어가는 말
  당뇨병은 21세기 들어 가장 급격히 증가하는 유행병(epidemic diseases)으로 세계보건기구(World Health Orga-nization; WHO) 통계자료에 따르면 전 세계적으로 1994년 1억 1,040만 명에서 2003년 1억 9,400만 명으로 증가하였고, 2025년에는 3억 3,300만 명 이상이 될 것으로 추산하고 있다[1]. 우리나라에서도 지난 30년간 당뇨병 유병률의 변화추세는 1970년 1% 미만으로 추정되던 것이 1980년대 말에 약 3%로 증가하였으며, 최근 한국의 20세 이상 성인 인구의 약 7.9%가 당뇨병으로 약 300만 명에 이르고 있다고 보고된 바 있다[1]. 또한 동 통계자료는 2012년 우리나라의 당뇨병 환자는 전체 인구의 약 10%에 해당하는 약 500만 명으로 급증할 것으로 예상하고 있다.
  당뇨병의 급격한 증가요인은 1990년 이후 인구의 노령화와 서구화된 생활습관에 따른 질병구조의 변화에 기인하는 것으로 알려져 있다. 당뇨병 유병률의 급증과 함께 당뇨병에 의한 사망률도 1983년  인구 10만 명당 4.3명에서 1995년 13.1명, 2004년에는 24.3명까지 빠른 속도로 증가하는 추세를 보이다가, 2006년 23.7명, 2007년 22.9명(통계청 『2007년도 사망원인통계결과』)으로 서서히 줄어드는 추세를 보이고 있다. 그러나 당뇨병은 현재 한국인 사망원인 중 5위에 해당하는 질병으로 이로 인한 질병부담률이 질환군 별로는 암, 심혈관계질환, 소화기계 질환에 이어 4위에 해당(10%, 장애보정생존년[DALY] 970, 2005 보건복지부)하고, 단일 질환별로는 당뇨가 1위에 해당되는 것으로 나타났다. 또한 당뇨병학회 보고서에 따르면 20-79세 성인 당뇨병 환자의 건강보험 총 진료비는 3조 1,853억 원으로 건강보험 총 진료비 16조 5천억 원의 19.2%인 약 5분의 1을 직접비로 지출하고 있음을 보 바 있다(2003년 기준)[2]. 이는 진료비 이외의 당뇨병 관련 간접비용까지 고려한다면 당뇨병을 위해 우리 사회가 지불하고 있는 비용은 훨씬 클 것이라는 것이다. 2005년 기준 알코올로 인한 사회적 경제적   손실부담비용이 GDP의 2.8%에 해당하는 20조 990억 원에 이르고 있다(Figure 1)[3]. 당뇨병 유병률의 증가는 결국 관련 합병증의 증가, 이로 인한 삶의 질 저하 및 사망의 증가, 그리고 직간접적 사회적   비용의 증가를 초래하고 있다. 이러한 추세가 지속되고 가중되어 당뇨병이 우리 사회의 재앙이 될지  여부는 정책 당국을 포함한 우리 모두가 문제의 심각성을 깨닫고 어떻게 대응하느냐에 달려 있다 할  것이다. 왜냐하면, 우리나라 현 건강보험체계만으로는 근본적으로 급증하는 당뇨 유병률에 따르는 여러합병증 등으로 인한 과도한 의료비용 및 삶의 질 저하를 예방하거나 제어할 수 없기 때문이다.
                                                 


Ⅱ. 몸 말
  당뇨병은 혈액 속에 당이 지속적으로 높은 상태를 말한다. 우리는 음식을 섭취함으로써 '당'을 섭취하고 이는 자동차를 움직이는 연료와 같이 우리 몸의 중요한 에너지원으로 쓰인다. 혈액 속의 당은 혼자서는 당을 필요로 하는 세포로 유입이 불가능하기 때문에 당을 세포로 유입시키는 역할을 하는 것이 바로 ‘인슐린’이다. 이렇게 전달된 포도당은 세포에서 가수 분해되어 에너지를 생산하게 된다. 이러한 인슐린 작용에 문제가 생기면 당이 혈액 속에 남아 있게 되고 이로 인해 혈액 속에 당이 높아져서 생기는 병이 바로 당뇨병이다. 따라서 우리 몸에 당뇨병이 발생하는 원인은 혈액 속의 당을 조절하는데 꼭 필요한 호르몬인 인슐린에 문제가 생기는 경우가 많다. 인슐린에 문제가 생기는 경우는 크게 두 가지가 있는데, 첫 번째는 인슐린이 절대적으로 부족한 상태이고 두 번째는 인슐린은 충분하지만 인체 세포들이 인슐린에 제대로 작용을 못하는 ‘인슐린 저항성’을 갖게 되는 것이다.
  우리 몸에서 이렇게 중요한 인슐린을 생산 분비하는 곳이 바로 췌장속 랑겔한스섬에 존재하는 베타 세포이다. 밥이나 간식을 먹게 되면 베타세포에서는 혈액 내로 인슐린을 더 많이 분비하여 혈액 내의 많은 당들이 세포 속으로 이동하도록 도움을 주는 중요한 역할을 하게 된다. 반면 혈당치가 낮아지면 인슐린 분비는 중단되고 코티졸, 글루카곤, 성장호르몬, 그리고 에피네프린이라는 네 종류의 혈당상승에 중요한 호르몬이 분비된다. 이 경우에는 간에서 당이 역으로 만들어져 혈액 내로 방출되는 것이다. 당뇨병은 이러한 인체 내에서 정교하게 조절되는 항상성 즉 대사 균형이 깨어질 때 발생하게 되며, 일시적이거나 때로는 만성적인 여러 증상들을 함께 동반하는 경우가 많다. 따라서 당뇨병에 걸린 사람은 그렇지 않은 정상인보다 뇌졸중이나 치명적 심장마비 등에 걸릴 확률이 2-4배가 높다. 뿐만 아니라 당뇨병은 신부전과 실명의 원인이 되기도 한다. 특히 알코올은 이러한 우리 몸의 항상성 및 에너지 균형을 깨트리는 대표적인 위험인자로 알려져 있지만 정확한 역할 및 조절에 대해 거의 보고된 바 없다.
  알코올성 간질환이 췌장염 및 당뇨, 비만 발생에 심각한 영향을 미친다는 임상학적 보고들과 함께  실제로 알코올의존성 환자들 중 30-40%가 당뇨병 등 합병증을 함께 가지고 있다는 역학보고에 따라 알코올섭취에 따른 간질환 발생뿐만 아니라 당뇨병 발생에 미치는 효과 및 원인규명의 필요성이 제기되고 있다.
  우리 몸에서는 당을 섭취하지 않고 2-3시간만 지나면 간 내에 저장되었던 글리코겐(Glycogen)으로부터 당을 생성하게 된다. 만일 알코올을 섭취하게 되면 알코올이 간 내에서 대사되는 동안 간에서는 당이 생성되지 못하게 되어 혈액 속에는 당이 부족한 저혈당 현상이 나타나게 된다. 이는 알코올이 간에서 당 생성과정(Gluconeogenesis)에 관여하는 포스포에놀 피루베이트 카복시 카이나제(Phosphoenolpy-ruvate carboxykinase; PEPCK)와 Glucose-6-phosphatase(G6Pase)의 발현과 활성을 억제하기 때문이다.
  더욱이 만성적으로 알코올을 섭취하는 사람들은 음식은 잘 먹지 않고 술을 마시는 경우가 많아 당의 공급이 수월하지 않고 당의 생성이 저해되므로 혈액 속에는 당이 부족한 상태가 심화된다[4,5]. 특히 저혈당은 짧은 시간에도 뇌 손상을 야기할 수 있다는 보고가 있기에 당뇨병 환자가 술을 마시는 것은 매우 위험하고 저혈당은 더욱 심화되는 결과를 유발한다. 그러나 알코올이 때로는 고혈당을 유발하기도 하는데 인슐린 작용을 억제하여 일시적으로 혈당을 상승시키기도 한다. 당뇨병은 아니지만 알코올 때문에 간이 나빠진 사람들은 45-70%가 인슐린 작용이 억제되어 혈당이 올라가는 것으로 나타났다[6]. 이른바 유사성 당뇨병을 나타내고 있는 것이다. 또한 알코올은 필요할 때 혈당을 상승시켜 주는 글루카곤이라는 호르몬의 작용도 방해하는 것으로 알려져 있다. 이렇게 당뇨병 환자가 술을 마시게 되면 혈당이 올라갔다가 어느 순간 다시 내려가기 때문에 어려움을 겪게 된다. 그럼에도 불구하고 아직까지 알코올이 당뇨병 발생에 어떻게 영향을 미치는 지에 대한 정확한 분자적 수준에서의 연구가 거의 수행되어져 있지 않고 과학적 근거가 불충분한 실정이다.  
  알코올에 의한 간 손상은 첫째, 알코올이 직접 활성산소 (Reactive oxygen radical; ROS) 생성, 미토콘드리아 항산화제(antioxidant) 감소, 지질산화(lipid peroxidation) 과잉 등을 통해 유도하고 둘째,   알코올대사를 통해 생성되는 아세트알데히및 ROS 등이 미토콘드리아 손상 및 비정상적인 유전자부가물(DNA-adduct), 전사조절, 그리고 사이토카인 생성 등을 통하여 조절한다고 알려져 있다(Figure 3).
                                                 

  최근 알코올에 의한 공복저혈당의 원인은 알코올이 간에서 당 생성과정에 관여하는 포스포에놀피루베이트 카복시카이나제(Phosphoenolpyruvate carboxykinase; PEPCK)와 Glucose-6-phosphatase(G6Pase)의 발현과 활성을 억제함으로써 일으키는 것으로 알려져 있지만 알코올을 섭취하는 양에 따라 몸에 미치는 영향은 매우 큰 차이를 보이는 것을 알 수 있다. 그림에서 보는 바와 같이, 하루에 1-2잔 정도의 적은 양의 알코올섭취는 오히려 사망위험도(Relative risk of total mortality)(Figure 4)[7] 및 당뇨 또는  심혈관질환 등(not shown)의 발생 위험도를 낮추는 반면, 3잔 이상의 많은 양의 알코올을 섭취하는  군에서는 그 위험도가 섭취 양에 의존적으로 증가함을 볼 수 있다[8-10]. 그러나 알코올은 섭취 시  여러 신체대사를 비정상적인 방법으로 조절하는 것으로 알려져 있어 적당한 양의 알코올 섭취를 통한 개선효과유도는 근본적인 치유방법은 아니라 여겨진다. 실제로 알코올을 지속해서 섭취한 사람의 경우엔 뼈의 골밀도 저하 및 심뇌혈관질환, 심장병, 그리고 고혈압 등을 동반하는 경우가 많다는 것은 널리   알려진 사실이다. 따라서 알코올이 이들 만성질환 발생을 유도하는데 어떻게 관여하는지를 알기 위해 만성적 알코올 섭취 모델을 구축하여 당뇨 발생에 미치는 효과를 조사하고 아직까지 보고된 바가 거의 없는 췌장의 베타세포의 주요기능인 인슐린 생성 및 분비에 미치는 효과 및 조절 메커니즘을 밝히고자 하였다.
                                                 
  본 연구에서 수행한 연구모델은 다음과 같다(Figure 5). 먼저, 만성 알코올 섭취 동물모델을 만들기 위해 7주령 된 수컷 쥐(C57/BL6J)에 단백질 18%, 지방 35%와 함께 탄수화물이 47%가 든 대조군 액상식이(Lieber-Decarli regular liquid diet; Dyets)와 47% 탄수화물대신에 11% 탄수화물 및 36%   에탄올이 든 에탄올 식이를 쥐에 8주간 섭취하게 하였다. 또한 매일 식이섭취량을 측정하여 대조군에 동일량의 식이를 섭취토록 하였다. 한편 쥐로부터 직접 간세포(primary hepatocytes)와 췌장 소도세포(islet cell)를 분리하여 실험에 사용하였다. 활성전사조절인자 3(ATF3)과 글루코가이나제(GCK) 유전자들을 직접 클로닝하여 사용하였다. 연구 결과는 다음과 같다.

  1) 만성알코올 섭취는 췌장 베타세포의 기능저하 및 당대사이상을 유도한다.
  ① 췌장베타세포 기능감소
  8주 동안 알코올을 섭취한 쥐의 췌장조직에서 인슐린을 분비하는 소도세포의 형태와 인슐린생성능력을 측정하였다. 측정 결과, 정상군에 비해 췌장 소도세포의 크기 및 인슐린 생성이 급격히 감소하였고(Figure 6A), 혈액 속에 분비된 인슐린 및 에너지(ATP) 생성이 알코올 섭취 2주에서는 일시적으로 증가하는 추세를 보였지만 유의적이진 않았고 8주 이후에는 급격히 감소함을 보였다(Figure 6B).

  ② 알코올에 의한 당 분해능력 및 인슐린 민감성 저하
  알코올섭취군에서 당 분해 능력을 확인하기 위해 포도당 내당검사(glucose tolerance test; GTT)를 실시하였다(Figure 7). 측정 결과, 알코올섭취군이 정상군에 비해 공복혈당은 다소 낮게 유지하지만 글루코스를 복강에 직접 주사한 뒤(i.p.) 당이 시간에 따라 분해되는 정도를 측정한 결과(IPGTT) 알코올섭취군에서 정상군에 비해 당 분해 능력이 급격히 감소하여 알코올섭취군이 공복에는 혈당이 높으나  식후 혈당은 증가하는 것을 확인하였다(Figure 7A). 이와 유사하게 글루코스를 쥐의 꼬리 혈관에 주사한 경우(IVGTT)(Figure 7B)와 존대를 이용 구강으로 직접 넣어준(OGTT)(Figure 7C) 경우에도 동일한 결과를 얻을 수 있었다. 그리고 인슐린 저항성 테스트(insulin tolerance test; ITT)를 통하여 전체 몸의 인슐린 민감성(insulin sensitivity)을 조사한 결과, 정상군에서 인슐린이 쉽게 당을 분해시키는 반면,  알코올 섭취군에서는 인슐린 처리에도 불구하고 당이 분해되는 능력이 급격히 감소되는 것을 확인할 수가 있었다(Figure 7D).
  이 결과로 알코올을 섭취한 쥐의 췌장 베타세포는 인슐린 생성 능력과 함께 인슐린에 대한 민감성이 크게 감소되어 있음을 알 수 있었다.

  ③ 알코올에 의한 췌장 베타세포에서 인슐린 생성 저하
  우리는 알코올 섭취군에서 포도당 분해 및 인슐린에 대한 반응 능력의 감소가 췌장 베타세포에서의 인슐린 생성 및 분비의 감소 때문인지를 확인하기 위해 생체 내(in vivo)에서 포도당 내당검사(GTT) 동안 혈액 속의 인슐린 양과 알코올섭취군 쥐로부터 소도세포를 분리 한 후 시험관 내(in vitro)에서 포도당이 자극하는 인슐린분비정도(Glucose-stimulated insulin secretion; GSIS)를 측정하였다.
  측정 결과, 포도당 내당검사 동안 혈액 속으로 분비된 인슐린 양은 정상군에 비해 알코올 처리군에서 감소되어 있었고 in vitro GSIS 결과에서도 알코올섭취군 소도세포에서 정상군 소도세포에 비해 글루코스에 의해 인슐린을 생성해내는 양이 크게 감소되어 있었다(Figure 8).

  2) 만성 알코올 섭취에 따른 췌장 베타세포 기능저하 및 당대사 이상 유도 원인 규명
  ① 코올이 유도하는 ATF3에 의한 글루코카이나제 발현저하
  알코올섭취군 쥐에서 당 대사이상과 췌장베타세포의 기능이상이 발생하게 된 원인을 찾기 위해 여러 단백질들의 발현들을 조사하였다.
  측정 결과, 스트레스-유도 전사조절인자로 알려진 ATF3 단백질이 특이적으로 증가되어 있고 이와는 반대로 글루코스 가수분해를 통해 췌장 베타세포에서 인슐린 생성에 중요한 글루코카이나제(GCK)의  발현이 크게 감소되어 있었다(Figure 9A & B). 따라서 ATF3가 직접 GCK 발현을 조절하는지를 확인하기 위해 ATF3 cDNA를 과발현시킨 결과 GCK 발현이 억제됨을 알 수 있었다(Figure 9C). 그러나  이러한 현상들이 ATF3의 발현을 저해하는 ATF3 siRNA(ATF3 silencing RNA) 또는 mutant ATF3 cDNA과 발현으로 억제되는 것으로 보아 ATF3가 직접 GCK 발현을 조절하고 있음을 알 수 있었다.  또한 이와 함께 ATF3는 췌장베타세포에서의 인슐린 생성 및 세포사멸을 함께 조절하는 것을 확인할 수가 있었다(Figure 9D & E).

  ② 알코올이 생성하는 활성산소(ROS)/퍼록시질산염(Peroxy-nitrite)에 의한 글루코카이나제 발현 및 췌장베타세포 기능조절
  실험 결과, 알코올섭취는 활성산소(ROS) 증가와 함께 산화질소(NO)의 생성과 산화질소합성유도효소(inducible nitric oxide; iNOS) 발현을 크게 증가시킴으로써 췌장베타세포에서 GCK의 발현과 인슐린의 생성을 크게 억제하는 것을 알 수 있었다(Figure 10A). 그러나 iNOS/NO 저해제인 L-NMMA을 처리한 경우 알코올에 의해 유도된 GCK 감소 및 세포사멸 증가가 크게 억제되었다. 이는 산화질소 생성이   알코올에 의한 GCK 발현 감소 및 췌장 베타세포사멸을 조절하는데 중요한 역할을 함을 보여주는 결과라 하겠다. 뿐만 아니라, 이들 저해제는 베타세포에서 알코올에 의해 저해된 인슐린 분비 및 ATP 생성  능력을 회복시킴을 보였다(not shown). 알코올섭취군 쥐의 췌장에서 GCK의 질산화가 크게 증가되어 있음을 보였고 동시에 GCK 단백질 발현양은 크게 감소함을 확인하였다(Figure 10B).

  ③ 알코올섭취로 당대사조절 단백질인 글루코카이나제 활성 저하 및 분해 촉진
  산화/질산화 스트레스(Oxidative/nitrosative stress)에 의해 생성되는 타이로신 잔기에서의 질산화(nitrotyrosine, 3-NT)는 많은 단백질들의 기능이상 또는 분해를 야기하는 것으로 알려져 있다. 따라서 우리는 알코올이 GCK 단백질의 활성 및 발현감소에 미치는 효과를 조사하였다.
  측정 결과, 알코올섭취군 쥐의 췌장에서 GCK 질산화 증가와 함께 GCK 단백질의 활성이 크게 억제됨을 보였다. 그러나 이는 질산화 생성 억제제들을 처리한 경우 다시 회복되는 것으로 보아 질산화구조 변화를 통하여 GCK의 활성이 조절됨을 확인할 수가 있었다(Figure 11A). 흥미로운 것은 질산화 구조 변화 형태 중에서도 S-nitrosylation보다는 Tyr-nitration을 통해 주로 조절됨을 확인할 수 있었다.
  이는 S-nitrosylation 저해제인 DTT를 처리한 경우에 알코올에 의한 GCK 활성저하를 회복시키지  못하는데서 알 수 있었다. 이전 보고에 따르면 질산화된 특정단백질은 자체의 기능을 상실할 뿐만 아니라 단백질 분해기작에 민감해진다는 보고에 따라 이를 직접 확인한 결과, 알코올 처리군에서 GCK 활성  감소와 함께 알코올에 의해 노출되어 질산화된 GCK는 단백질분해유도단백질인 유비퀴틴이 중합체를 쉽게 형성하여 단백질 분해 작용(proteasome degradation)에 쉽게 일어남을 확인할 수가 있었다(Figure 11B).

  □ 연구 내용 요약(Figure 12)[11]
● 만성적 알코올 섭취가 당대사이상 및 췌장베타세포의 죽음을 야기하였다.
● 알코올에 의한 당대사이상은 췌장베타세포의 죽음에 따른 인슐린 양의 감소와 함께 간에서의 인슐린작용 감소도 유도됨을 보였다.
● 한편, 알코올 섭취 군에서 당 대사에 필요한 당분해 효소인 글루코 카이나제(GCK)의 발현  감소가 증가하였다.
● GCK 발현 감소에는 스트레스에 의해 유도되는 새로운 전사조절단백질인 ATF3의 증가를  통하여 조절됨을 알았다.
● 알코올이 생산하는 ROS 및 iNOS/NO에 의해 질산화(nitration) 구조 변화가 일어난 GCK   단백질의 당대사 능력이 떨어졌고 단백질 분해
   유도체인 유비퀴틴 (ubiquitin) 중합체 반응   증가를 통하여 쉽게 분해되는 것을 확인하였다. 이들은 질산화생성 저해제를 처리한 경우  
   모두 회복되는 것으로 나타났다.


Ⅲ. 맺는 말


  지금까지 적당한 알코올 섭취가 심장질환, 심뇌혈관질환, 고혈압, 당뇨 등 여러 만성질환발생에 있어서 주요 위험인자로 알려져 왔지만 아직까지 알코올 연구에서 밝혀진 결과의 상이성 등으로 인하여 알코올섭취가 우리 인체의 전체 대사 작용에 미치는 영향 및 정확한 조절방법들을 제시하기엔 아직까지 그 과학적 근거들이 매우 부족한 실정이다. 이에 본 연구에서는 알코올 섭취가 몸 안에서 당 대사 및 인슐린을 생산하는 췌장 베타세포에 미치는 효과 및 그 조절 메커니즘을 밝힘으로써 알코올섭취의 위험성을 알리는데 필요한 정확한 과학적 근거를 제시하고자 하였다. 지금까지의 대부분 알코올관련 연구들이  간에서의 대사이상 및 지방간 발생조절에 대한 보고인 반면, 본 연구결과는 만성적 알코올 섭취가 인슐린을 생산하는 췌장베타세포의 기능을 저하시키고 심지어 세포사멸까지 유도함으로써 인슐린 생성 및 인슐린 작용능력저하를 일으켜 전체 몸의 당대사를 저해할 수 있다는 구체적인 과학적 근거를 제시한 첫 번째 결과라 할 수 있겠다.
  특히 알코올 섭취에 따른 당대사조절 효소인 GCK의 구조변화에 따른 분해 메커니즘은 지금까지   보고된 바가 없는 새로운 과학적 근거로서 향후 알코올에 의한 당대사 조절이상을 설명하고 해결해 나가는데 중요한 기초 자료가 될 것이라고 생각된다. 또한 지금까지의 적당한 음주가 심혈관질환, 당뇨병 등의 예방에 효과적이라는 기존 보고와는 달리 알코올 섭취 초기부터 GCK 구조변화가 나타나 당대사의 능력에 문제가 발생하는 것으로 보아 혈당조절에 문제가 있는 당뇨환자나 인체에 여러 질환을 가지고 있는 사람들이 음주를 하는 것은 매우 위험하다 하겠다. 물론, 알코올 섭취가 혈관확장을 통해 피의 흐름을 좋게 하고 혈당을 낮추므로 일시적인 예방 효과를 나타낼 수가 있다고 하더라도 술은 여러 물질들이 혼합된 복합물질이기 때문에 우리 몸속에서 이롭다기보다는 해를 끼칠 가능성이 훨씬 높다. 실제로 우리 몸에서는 술과 같은 독성물질이 들어오게 되면 이를 방어하기 위해 초기 방어 시스템을 작동하게 되는데 이것이 아마도 술로 인한 일시적인 예방 및 개선 효과를 나타낼 가능성이 높다. 그러나 소량이라도 지속적인 음주를 하거나 음주량이 증가하는 경우 우리 몸속에서 당대사에 관여하는 GCK 단백질의 구조변화가 나타나 혈액 속의 당을 제대로 제거하지 못하므로 고혈당을 유발하여 당뇨발생을 촉진할 가능성이 매우 높다. 따라서 술로 인하여 우리가 얻을 수 있는 이로운 점보다는 술로 인한 우리 인체의 손상과 이로 인한 국가 및 개인의 사회적 경제적 손실부담이 훨씬 크다고 할 수 있다.


Ⅳ. 참고문헌

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      GCK nitration and its downregulation. JBC 2010; in press, E-pub 2010. 9.20


이 글은 『The Journal of biological chemistry』 2010. 9. 20. 인터넷판으로 게재된 논문(in press)을 번역·요약한 것이며, 편집위원회의 승인을 얻어 게재하였습니다.

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