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간흡충과 암발생의 관련성 및 발생기전
  • 작성일2011-04-29
  • 최종수정일2012-08-24
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7173

     

간흡충과 암발생의 관련성 및 발생기전
Relation of Carcinogenesis to Clonorchis sinensis and its mechanism

질병관리본부 국립보건연구원 면역병리센터 말라리아기생충과             
주정원             
  


Ⅰ. 들어가는 말
   20세기의 전반부까지만 하더라도 병원체 감염에 의해 나타나는 병리기전과 세포 돌연변이로 발생하는 암과는 관련성이 없는 것으로 여겨졌다. 그러나 암발생의 원인과 기전에 대한 이해가 깊어지고 병원체 감염에 대한 진단 기술이 발전하면서 전혀 무관한 것으로 여겨졌던 병원체 감염과 암발생이 유의한   연관관계가 있음이 차츰 보고되고 있다. 병원체 감염과 암발생의 관계가 밝혀지면서 암을 예방하는   전략수립에 있어 병원체 감염의 예방과 관리를 포함시켜야 한다는 중요한 인식 변화가 일어나고 있다. 이미 병원체 감염 예방과 치료에 대하여서는 오랜 기간에 걸친 공중보건 관리 전략의 발달로 잘 갖추어져 있으므로 다양한 조직에서 발생하는 암과 병원체 감염과의 정확한 인과관계를 밝혀낸다면 암발생을   예방할 수 있을 것이다. 이러한 중요성에 따라 최근에 병원체 감염과 암발생의 연관관계에 대한 연구로 병원체 유래 발암 요인 동정, 숙주와의 상호작용에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다.
  우리나라에서 간흡충증은 2004년 「제7차 전국장내기생충조사」에서 감염률이 가장 높은 기생충성 질환으로 주요 관리 대상 감염성 질환이다[1]. 최근까지도 간흡충 감염은 우리나라 일부 대소 하천유역을 중심으로 높은 유병률이 유지되고 있으며, 간기능 이상을 초래하고 암발생에 관계한다는 역학적 연구 결과이 있다. 이 글에서는 기생충 감염과 암발생간의 관련성에 대해 병원체 감염과 암발생의 관계,  병원체 감염에 따른 암발생의 기전 등에 대해 살펴보고, 우리나라에서 감염률이 아직도 높게 유지되고 있는 간흡충의 발암원인생물체로서의 역할과 이에 대한 관리의 중요성을 설명하고자 한다.  


Ⅱ. 몸 말
  암이란 조절되지 않는 형태로 증식하는 경향을 나타내는 세포의 비정상적인 성장이라고 정의할 수  있으며, 2008년 WHO보고서에 의하면 암은 선진국 사망원인의 1/4, 전 세계적으로는 1/8을 차지한다. 암발생의 원인은 DNA 구조가 알려진 지난 반세기 동안 이 유전물질의 변화에 초점이 맞추어져 왔다. 간단하게는 세포의 증식과 이동을 조절하는 유전자에서의 돌연변이가 정상세포를 점차 전이암세포로  전환시키며 주로 화학적 발암물질과 세포 스트레스가 주요 원인으로 여겨져 왔다. 세포는 세포주기   정지기전(cell cycle arrest), 세포사멸(apoptosis), 말단소체복원효소(telomerase) 1)를 통한 세포분열 횟수 제한 그리고 세포 결합체계(cell adhesion)를 통한 암전이의 억제와 같은 암발생을 억제하는 네가지 주요한 방어체계를 가지고 있으며, 세포에 대한 화학적, 물리적 스트레스에 의해 이러한 방어체계에 관여하는 주요 유전자에 돌연변이가 일어나 방어체계가 무너짐으로써 암발생이 시작된다. 우리 몸을  구성하고 있는 약 10조(兆)개의 세포가 매일매일 분열과 증식을 통해 유지되고, 이러한 방어체계가 잘 지속되어야 건강한 상태를 지속할 수 있다.
병원체 감염이 암발생의 한 원인일 것이라는 주장은 처음엔 크게 주목받지 못하였다. 그 이유 중 하나는 sarcoma virus 2)감염 후, 수 주안에 암이 발생하는 것과 같은 Peyton Rous’s의 실험 결과를 제외하면 어떤 병원체도 감염 후 단기간에 암을 일으키는 현상이 관찰되지 않았다는 것이다. 따라서 병원체 감염에 따른 암발생과의 직접적인 관계를 설명하기에는 그 증거가 충분하지 않았다. 그러나 최근 반세기 동안 이루어진 장기간의 역학조사 보고에 의하면 인체 암발생의 약 20%는 원체 감염이 그 원인이었다[2]. 2010년 국내연구진의 보고에 따르면, 우리나라 암발생의 20%와 암사망률의 24%는 병원체 감염과   관계있음이 확인되었다[3]. 이러한 사실은 병원체 감염이 암발생에 기여할 것이라는 가정을 증명하였고, 심도있게 그 관계를 고려하고 연구 관리해야한다는 공중보건학적 전략 수립의 변화를 요구하게 되었다. 병원체 감염에 의한 암발생을 잘 이해하고 병원체 감염을 억제하는데 보건 관리를 집중한다면 최소한 20%의 암발생은 예방이 가능하다는 점에서 공중보건 관리의 중요성이 커진 것이다.
  병원체감염이 어떻게 암발생을 유발하는가 하는 것은 헬리코박터(Helicobacter pylori)에 의한 위암 발생 과정으로 잘 설명될 수 있다. 병원체 감염에 의한 암발생은 최근에 그 증거들이 점점 많아지고  있으며 그 기전으로는 1) 병원체의 독성 대사산물(nitrosamines, bile acid degradation products)에  의한 자극, 2) 발암단백질 분비 자극(Mycoplasma P37, CgaA), 3) 호르몬 분비 조절 교란(H. pylori/Gastrin), 4) 항원 자극에 의한 림프구(lympocyte) 증식, 5) 감염에 의한 만성 염증 등이 알려져 있다[4]. 이 중에 만성 염증과 암발생의 관계는 최근에 잘 정립되고 활발히 연구되고 있는 분야이다.  암발생과 관련된 병원체의 대부분이 만성 감염을 일으키는 경향이 있다. 만성 감염 기간에 나타나는  만성 염증에 의한 암발생 유도과정을 이해하는 것이 병원체 감염과 암발생의 관계를 이해하는데 있어 중요한 부분이다.
  염증은 물리적, 화학적 또는 감염에 따른 조직의 손상을 복구하고 항상성을 유지하기 위한 반응이다. 염증 반응이 감염 등의 이유로 지속적으로 유지되는 것을 만성 염증(chronic inflammation)반응이라고  하며, 이것은 암발생에 있어 광범위하게 영향을 미친다. 만성 염증의 진행은 유전적 불안정성 증가,   유전자 발현 조절과정 이상에 따른 적절하지 않은 유전자의 발현, 비정상적 세포의 증식 증가, 세포사멸 억제, 왕성한 종양 혈관 생성 증가, 종양세포의 전이 등에 영향을 줄 수 있다[5]. 세포의 암발생에 대한 방어체계들이 만성 염증에 의해 와해되는 것이다. 염증반응에 의해 생성된 활성산소종과 활성질소종이 DNA, 단백질, 지질 등의 세포 생리 조절 기능에 손상을 일으켜서 직접적 또는 간접적으로 세포 종양화를 유도한다. 결과적으로 병원체에 의한 만성 감염은 암발생의 주요한 원인 중 하나이다.
  기생충 감염이 암발생에 미치는 영향을 살펴보면, 기생충 감염의 경우 흡충류, 조충류, 선충류가 암 발생과 관련된 연구 결과들이 보고되고 있으며, 그 중에서 흡충류에 속하는 방광주혈흡충(Schistosoma haematobium), 타이간흡충(Opisthorchis viverrini), 간흡충(Clonorchis sinensis)이 주요한 발암 원인 생물체로 알려져 있다. WHO 산하 국제암연구소(The International Agency for Research on Cancer; IARC)는 1994년에 방광주혈흡충과 타이간흡충을 발암원인생물체 1그룹으로 간흡충을 2그룹으로 분류하였다. 그러나 최근 2009년에 IARC는 간흡충을 방광주혈흡충과 타이간흡충과 더불어 1그룹에 포함시켰다[6]. 또한 일본주혈흡충(Schistosoma japonicum)은 2B그룹에, 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni)과 고양이 간흡충(Opisthorchis felineus)은 3그룹으로 분류하였다[Table 1]. 암발생에 대한 기생충 감염의 영향을 규명하는데 있어서의 문제점은 생활사가 복잡하고 감염기간 동안 대부분 무증상을 나타낸다는 것이다.
  간흡충이 다른 흡충류와 함께 발암원인생물체 1그룹에 포함된 것은 주목해야 할 상황이며, 그 이유는 아직까지도 간흡충이 우리나라 장내기생충 중에서 감염률이 가장 높은 기생충이기 때문이다. 「제7차 전국 장내기생충실태조사」 결과에 따르면 간흡충 감염율은 2.4%로 감염자는 117만 여명으로 추정되고 있다. 최근 2009년도 상반기에 질병관리본부에서 실시한 「국내 4대강유역 주민 장내기생충 조사사업」에서 간흡충 감염 양성률이 11.9%로 밝혀졌다. 간흡충 감염으로 인하여 담관암 유발 빈도가 증가된다는 것은 역학조사와 동물 실험을 통한 연구에서 확인되었다. 간흡충 유행지 주민을 대상으로 담관암 발생률을 역학조사한 결과, 간흡충 감염률이 높을수록 담관암 발생률이 높은 경향을 나타내었다. 간흡충   감염이 2.1%로 낮은 지역에서 담관암으로 인한 사망률은 인구 10만 명당 0.2명으로, 간흡충 감염률이 각각 7.8%, 31.3%로 높은 지역의 담관암 사망률 각각 1.1명, 2.6명보다 낮았다. 간흡충 감염률이 가장 높은 지역에서 담관암 발생률은 인구 10만 명당 5.5명으로 다른 지역에 비해 높았다[7]. 병원체 감염과 암발생의 상관관계를 메타분석(meta analysis)한 연구 결과에서 담관암 발생에 있어서 간흡충 감염이  B형 및 C형 간염바이러스보다도 더 위험한 발암요소로 평가되었다[8].
  한편, 실험동물을 통한 연구에서 간흡충 감염은 담관상피과증식을 유발하여 담관암이 발생될 수 있는 전구조건을 형성시키며, 간 난원형 세포(Liver oval cell)의 담관세포로의 분화와 암발생 진행을 촉진 시킨다는 사실이 보고되었다[9]. 간흡충 감염에 의한 세포 증식, 분화 및 염증반응을 유발하는 인자로 간흡충 분비배설물(Excretory secretory products; ESP)을 고려할 수 있다. 최근 연구에 의하면 간흡충 분비배설물이 숙주세포의 생리조절기능을 변화시켜서 담관암을 유발할 수 있다는 결과가 발표되어 간흡충 감염 자체가 위험한 발암 요인이 될 수 있음을 보여 주었다[10]. 이러한 연구배경을 바탕으로 질병관리본부 말라리아기생충과에서는 병원성 단백체 관리사업의 일환으로 간흡충 감염에 의한 염증진행에 관여하는 단백질을 규명하는 학술연구용역을 진행해 오고 있다. 인간 담관암세포주를 간흡충 분비배설물로 처리하였을 때, 숙주세포에서 활성산소종(reactive oxygen species; ROS)과 활성질소종(reactive nitrogen species)이 생성됨을 확인하였다(Figure 1). 활성산소종은 만성염증에 의한 발암과정에 관여하는 주요 스트레스 유발 물질로 잘 알려져있다. 간흡충 분비배설물로 처리한 세포주에서 활성산소종 생성에 관여하는 NADPH (Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) oxidase, xanthine oxidase, inducible nitric oxide synthase의 활성이 증가되었다. 생성된 활성산소종에 의해 NF-κB활성이 유도되고 핵에서 interlukin-1β, interlukin-6(IL-1β, IL-6) 유전자 발현이 증가되어 염증 반응을 일으키는 기전이 확인되었다. 또한 이 과정에서 serine, threonine, tyrosine 잔기를 가진 단백질 인산화가 증가하고, mitogen activated protein kinase에 속하는 ERK1/2, JNK의 인산화가 증가하였다. 활성산소종을 중화시키는 항산화효소인 peroxiredoxin(Prdx) 3) 2, 3, 6 발현이 증가하고 산화된 Prdx가 간흡충 분비배설물 처리 후 신속하게 증가 확인하였다. 항산화 효소 중의 하나인 Prdx 6를 과발현 시킨 세포에서 분비배설물에 의한IL-1β  mRNA 발현이 부분적으로 억제되는 사실로부터 활성산소종이 숙주세포의  염증 반응에 관여함이 확인되었다.
                                     


  타이간흡충은 간흡충과 근연종이며 산화적 스트레스에 의한 염증 및 세포증식 유도와 같은 병인기전을 통하여 담관암을 일으키는 것으로 알려져 있다. 간흡충에 비해 담관암 유발에 관한 실험적 증거도 많은 편이다. 최근에는 타이간흡충 분비단백질 중의 하나인 과립소(granulin)이 담관상피세포의 증식에 직접 영향을 줄 수 있음이 규명되는 등 분자생물학적인 기생충-숙주간의 상호작용 기전이 잘 정립되어 가고 있다. 간흡충의 경우 최근에 확립된 전사체 서열정보 DB 분석을 통해 과립소 4) 외에 세포증식과 세포사멸 억제 기능을 나타냄으로써 암발생에 관여할 것으로 예상되는 단백질후보군을 확인하였다(Table 2).   병원성 단백체 관리사업을 통하여 이들 후보군의 기능을 확인하고 암발생과의 관련성을 지속적으로 확인할 계획이다.


 


Ⅲ. 맺는 말


    현재 국내의 간흡충 감염은 공중보건의 관점에서 주요하게 관리되고 있으나 2009년 실시한 「국내  4대강유역 주민 장내기생충 조사사업」조사결과와 같이 일부 유행지역을 중심으로 높게 나타나고 있는 실정이다. 앞서의 결과에서 보듯이 간흡충 감염은 유행지역 주민의 건강에 대한 위험요인일 뿐만 아니라 담관암 발생을 유발할 수 있는 치명적인 발암요인이다. 따라서 간흡충의 감염률을 낮추는 것이 무엇보다 중요하며, 아울러 간흡충 감염에 따른 병인기전, 숙주 조직과의 상호작용 그리고 염증 및 암발생 신호 전달 기전연구와 같은 기반 연구를 통하여 간흡충의 발암인자로서의 역할을 이해하고 간흡충 유래 염증 및 암발생에 관여하는 물질을 규명해야 한다. 궁극적으로는 간흡충 감염에 의한 암발생 억제 또는 치료제 개발을 위한 기초자료가 확보되어야 한다. 나아가 간흡충 뿐만 아니라 다른 병원체의 만성감염에 의한 만성 염증 또는 암발생 기전에 대한 자세한 연구가 더욱 필요한 시점이며, 이를 바탕으로 공중  보건학적인 예방관리 체계구축을 위한 전략수립과 수행이 요구된다. 이에 질병관리본부는 관련 실태  조사 및 간흡충 감염에 의한 염증진행에 관여하는 단백질을 규명하는 학술연구용역사업을 진행하는 등 기초자료 근거마련을 위한 노력을 지속할 예정이다.

                                                                                                                                                                                         

1) 말단소체복원효소(telomerase): 염색체양쪽 끝부분에 말단소립을 부착하여 염색체 보호역할을 하는 효소의 일종
2) sarcoma virus(육종 바이러스) : 동물의 육종을 일으키는 레트로바이러스의 1군.
3) Peroxiredoxin(Prdx): 과산화수소를 제거하는 항산화단백질로 암발생을 촉진하는 과잉활성산소를 억제 하는 것으로 알려져있음
4) 과립소(granulin): 과립형바이러스 과립의 주요 구성 단백질의 총칭

Ⅳ. 참고문헌

1. The prevalence of intestinal parasitic infection in Korea, Korean Centers for Disease Control and Prevention and Korea Association of Health Promotion 2004.
2. Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int. J. Cancer. 2006; 118: 3030-3044
3. Shin A., Park s., Shin H.R., et al. Population attributable fraction of infection-related cancers in Korea. Ann. Oncol. in press
4. Chang A.H. and Parsonnet J., Role of Bacteria in Oncogenesis. Clinical Microbiology Reviews. 2010. 23(4), 837-857
5.  Joydeb Kumar Kundu, Young-Joon Surh. Inflammation: Gearing the journey to cancer. Mutation Research. 2008. 659, 15-30
6.  Special Report: Policy A review of human carcinogens-Part B: biological agents. the lancet. 2009. 10, 321-322
7. Lim M. K., Ju Y.H., Franceschi S., et al. Clonorchis sinensis infection and increasing risk of cholangiocarcinoma in the republic of Korea. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2006. 75(1), 93-96
8. Shin H.R., Oh J.K., Masuyer E. et al., Epidermiology of cholangiocarcinoma: An update focusing on risk fcators. Cancer Science. 2010, 101(3), 579-585
9. Yoon B.I., Jung S. Y., Hur K., et al., Cifferentiation of Hamster Liver Oval Cell Following Clonorchis sinensis Infection. J. Vet. Med. Sci. 2000. 62(12), 1303-1310
10. Pak J.H., Kim D.W., Moon J.H. et al., Differential gene expression profiling in human cholangiocarcinoma cells treatedwith Clonorchis sinensis excretory-secretory products. Parasitol. Res., 2008. 104(5), 1035-46

 
 

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