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임상 및 유전형질 정보를 이용한 당뇨예측 모델개발
  • 작성일2011-08-26
  • 최종수정일2012-08-24
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7173

     

임상 및 유전형질 정보를 이용한 당뇨예측 모델개발
Establishing a prediction model for type 2 diabetes risk using the epidemiological and genetic risk factors

질병관리본부 국립보건연구원 유전체센터 형질연구과            
고민진           
  


Ⅰ. 들어가는 말
  제 2형 당뇨병의 유병률은 민족이나 종족, 생활환경 등에 따라 차이가 있으나 경제가 발전하고 생활양식이 서구화됨에 따라 전 세계적으로 급속히 증가하고 있다[1]. 질병관리본부 국립보건연구원 유전체센터의 안성, 안산 지역 유전체 역학조사(아주대학교, 고려대학교와 공동으로 안성·안산 지역의 거주자를 대상으로 하는 전향적 역학 연구)의 결과 40대 이상 연령층에서 무려 15%의 제 2형 당뇨병 유병률을 관찰할 수 있었고 더욱이 제 2형 당뇨병의 전 단계라고 간주되는 내당능 장애(Impaired glucose tolerance; IGT)는 이보다 높은 22% 정도의 유병률이 확인 되었다. 또한 당뇨병은 심혈관계 질환, 말초 혈관질환, 뇌졸중 등의 위험을 증가시킬 뿐 아니라, 미세 혈관에 합병증을 일으켜 망막, 신장, 신경계에 심각한 손상을 초래하기 때문에 질병으로 인한 사망률과 이환율을 높이는 주된 원인 중에 하나이다.   아울러 질병 발생 후 심각한 신체적, 사회적 후유증으로 인해 국민보건에 악영향을 미치고, 의료비 지출 면에서도 큰 비중을 차지하고 있는 질환이다. 이에 따라 당뇨병은 21세기에 건강증진과 의료비용의   효율적 관리를 위해 예방 혹은 발현 지연의 관점에서 많은 연구와 관심이 필요한 매우 중요한 질병이다. 병리생리학적 측면에서 제 2형 당뇨병은 다양한 환경적인 요인들과 다수의 유전적 요인들 간의   상호작용이 질병의 발생에 복합적으로 작용하는 복합형질 질환(complex disease)이다[2]. 이 글에서는 유전체센터에서 수행하고 있는 연구 내용 중 제 2형 당뇨병과 연관되어 있는 유전자를 발굴하고 발굴된 유전요인들 간의 상호작용 및 유전요인과 환경요인과의 상호작용을 분석하고 지역사회 코호트의 추적 조사를 통해 확보된 자료의 분석을 통하여 제 2형 당뇨병에 대한 예측 모델을 수립하는 등의 내용에 대해 기술하고자 한다.


Ⅱ. 몸 말
  1. 제 2형 당뇨병 전장유전체 연관분석
  제 2형 당뇨병과 연관이 있는 유전요인을 규명하기 위한 환자-대조군 분석에서 환자군은 안산·안성 지역사회 코호트 참여자 중 과거 당뇨병 진단여부와 과거 및 현재 약물력 설문조사 결과를 근거로 40세 이후에 당뇨병으로 진단된 대상자들과 WHO 당뇨병 진단 기준(2003년)을 적용하여 공복 혈당이 126mg/dl 이상이거나 경구당부하검사 2시간 후 혈당이 200mg/dl 이상인 대상자들을 측정된 혈당 수치로부터 확인하여 선정하였으며 그 수는 1,042명이었다. 이에 대한 대조군인 정상인은 WHO 당뇨병   진단 기준을 적용, 공복 혈당이 120mg/dl 미만이며 경구당부하검사 2시간 후 혈당이 140mg/dl 미만이면서 동시에 추적 조사 결과 측정된 공복혈당 및 경구당부하검사 2시간 후 혈당이 위와 같은 기준으로 유지된 대상자들 2,943명을 선정하였다. 이렇게 선정된 분석 대상자에 대해 유전체센터의 ‘전장유전체분석’ 연구사업으로부터 생산된 마커(단일염기다형성, single nucleotide polymorphism; SNP) 정보(500K)를 이용하여 1차적인 전장유전체 연관분석을 수행하여 제 2형 당뇨병과 연관성이 통계적으로  의미있는 수준에서 높게 나타나는 SNP들을 발굴하였다. 이들 SNP들에 대해 유전체센터의 또 다른   코호트인 건강2 코호트에서 검증연구를 수행하였다. 검증 분석에서 사용한 환자-대조군은 앞서와 마찬가지로 건강2 코호트에서도 WHO 2003년 분류 기준을 적용하여 제 2형 당뇨병 환자(1,216명) 및 정상인(1,352명)을 분류하였다. 검정결과 유럽인을 통해 확인된 제2형 당뇨병 관련 후보 유전자 CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP1 비롯한 5개 제 2형 당뇨병 후보유전자들을 발굴하였다(Table 1) [3-7].
                                
  2. 질병예측 프로그램의 개발
  제 2형 당뇨병 연관분석을 통해 발굴된 5개의 후보유전자에 대해 대립유전자의 수에 따른 당뇨병 발생 위험요인의 변화를 살펴본 결과, 대립유전자 수가 4개를 기준으로 당뇨병 환자와 정상인에서의 그 비율이 바뀌는 것을 확인하였다. 즉 대립유전자수 4개 이상을 가지게 되면 당뇨병의 위험요인이 증가된다는 것을 알 수 있었다(Figure 1).

  이에 따라, 5개의 후보유전자를 각 후보 유전자로부터의 영향이 독립적이라고 가정하고 로지스틱   모델을 적용한 결과 receiver operation characteristic(ROC) curve 면적의 넓이는 0.598(95% CI 0.578-0.617) 이었으며, 각 후보유전자의 risk allele score를 계산하여 로지스틱 모델을 추정한 결과 ROC curve 면적의 넓이는 0.592(95% CI 0.573-0.612) 이었다. 당뇨 후보 유전자를 독립으로 가정하여 모델을 수립한 결과에 기초적인 임상변수인 나이, 성별 그리고 체질량 지수 추가 변수로 사용한 결과 ROC curve 면적의 넓이는 0.743(95% CI 0.726-0.760) 이었다. 추가적으로 당뇨의 위험요인인 몸무게, 허리둘레, 엉덩이 둘레, 허리엉덩이 둘레비, 수축기혈압, 이완기 혈압, 총 콜레스테롤, 고밀도 콜레스테롤, 중성지방, C-Reactive Protein(CRP), aspartate aminotransferase(AST), alanine aminotransferase(ALT), gamma-glutamyl transferase(γ_GTP)의 변수의 영향을 알아보고자 안산·  안성 코호트 당뇨병 환자(1,042명)와 정상인(2,943명) 대해 T-test를 통해 분석한 결과, 키를 제외한 모든 변수들이 당뇨병 환자와 정상인에서 차이를 보였다. 하지만, 당뇨병의 위험요인들 간에 상관성이 높은 변수들이 존재하므로 이런 위험요인들을 모두 사용하여 로지스틱 회귀분석을 통한 당뇨병 예측  모델을 수립하는 경우, 로지스틱 회귀모델의 기본 가정인 공분산성에 위배되게 된다. 따라서 위험요인들 간의 상관관계를 고려하고 각 위험요인들 각각을 이용한 경우의 당뇨병 예측 모델의 설명력을 추정하여 당뇨병 예측 모델에 적합한 위험요인으로 성별 연령, 허리둘레, 수축기 혈압, 총 콜레스테롤, 중성지방, CRP, γ_GTP를 선정하였다(Table 2). 5개의 후보유전자와 선택된 위험요인을 사용하여 모델을 수립한 경우 ROC curve 면적의 넓이는 0.816(95% CI 0.801-0.831) 이었다(Figure 2).
  최종 선택된 예측모델들 간의 예측률을 비교하고자 각 모델에 따른 ROC curve 면적을 비교 하였다. 나이와 성별, BMI을 고려한 모델의 경우(Model I) ROC curve 면적의 넓이는 0.723(95% CI 0.705-0.740), 5개의 후보유전자를 독립적으로 선택한 모델의 경우(Model II) ROC curve 면적의 넓이는 0.598(95% CI 0.578-0.617) 이었다. 5개의 후보유전자와 선택된 위험요인을 이용하여 모델을 수립한 경우 ROC curve 면적의 넓이는 0.816(95% CI 0.801-0.831) 으로 80% 이상의 예측률을 보이는 것으로 나타나, 결론적으로 유전적인 요인과 당뇨와 관련된 생체지표(biomarkers)를 동시에 사용하여 모델을 만들 경우 당뇨 발생에 대한 예측률이 가장 높은 것으로 나타났다(Table 3).
                                   

Ⅲ. 맺는 말


  대용량 유전체분석 기술의 발달과 함께, 최근 몇 년간 전 세계적으로 많은 연구를 통하여 제 2형   당뇨병 관련 유전자를 발굴해 왔고, 그 중 20개 이상의 유전자는 당뇨병 위험요인으로서 다양한 인구 집단에서 동일한 결과를 확인하였다[3-7]. 당뇨와 같이 다양한 유전자 및 환경적 요인이 복합적으로  작용하는 복합 형질질환에서 몇몇 유전자 분석만으로는 개인의 당뇨 발생 위험도를 예측하는 등 임상적으로 활용될 수 있는 연구결과를 얻기는 쉽지 않다. 본 연구에서는 이런 한계점을 극복하기 위해 다단계의 분석을 통해 일차적으로 당뇨와 연관성이 확인된 유전요인과 환경적인 요인을 복합적으로 고려하여 제 2형 당뇨병 예측 모델을 수립하였다.
  본 연구를 통하여 수립된 모델은 일반 인구집단에서 각 개인의 제 2형 당뇨병 발병의 예측을 신뢰할 수 있는 수준으로 예측하는데 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 이를 통하여 제 2형 당뇨병을 일으킬 수 있는 위험요인들을 조절함으로써 질병 발생과 관련 합병증 발생에 의한 사망률 감소 및 질병 예방의 향상을 가져올 것으로 기대된다. 더불어, 국민 보건 증진에 기여함은 물론, 대사성질환의 조기 발견 및 관리로 의료비 절감의 효과까지도 기대할 수 있을 것이다. 


Ⅳ. 참고문헌

1. Shaw JE, et al. 2010 Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract 87, 4-14 .
2. Florez, J.C., et al. 2003 The inherited basis of diabetes mellitus: implications for the genetic analysis of complex traits. AnnuRevGenomicsHumGenet 4, 257-91.
3. Prokopenko, I., et al. 2008 Type 2 diabetes: new genes, new understanding. TrendsGenet 24, 613-21.
4. Sladek, R. et al. 2007 A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes. Nature 445, 881-5.
5. Zeggini, E. et al. 2007 Replication of genome-wide association signals in UK samples reveals risk loci for type 2 diabetes. Science 316, 1336-41.
6. Saxena, R. et al. 2007 Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels. Science 316, 1331-6.
7. Voight, B.F. et al. 2010 Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis. NatGenet 42, 579-589.

 
 

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