국내 A형간염의 분자역학적 분석
Molecular epidemiology of Hepatitis A virus infection in Korea during 2005-2010

질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 간염폴리오바이러스과            
윤혜선           
  

Ⅰ. 들어가는 말
  Hepatitis A virus(HAV)는 급성 A형간염을 일으키는 원인 바이러스로 Picornaviridae 과(family), Hepatovirus 속(genus)에 속하는 RNA 바이러스이다. 7.5kb의 단일가닥 RNA 유전자를 가지고 있으며 하나의 polyprotein을 발현하여 viral protease에 의해 몇 개의 capsid 단백질과 비구조적 단백질을 생성한다. Capsid 단백질의 특정영역(VP3/VP1, VP1/2A junction region)의 염기서열 다양성에 기인하여 HAV 분리주는 7개의 유전자형으로 나뉘며, 이들 중 4개의 유전자형(I, II, III과 VII)이 사람에서 검출되었고[1], 나머지 3개의 유전자형(IV, V, VI)은 동물에서만 분리되었다[2].
  HAV는 아직까지도 많은 나라에서 급성 간염 및 집단 A형간염 발생의 원인 바이러스로 작용한다. 위생상태가 점점 향상되고 국가 간 인적, 물적 교류가 활발해짐에 따라 세계적인 유행양상은 빠르게 변화하고 있다[3,4]. A형간염은 분변-입의 경로로 감염되며 주로 오염된 음식 또는 환경과 접촉 시 감염되고 드물게는 감염된 사람과 접촉 시에도 감염된다. 환자의 나이 등에 따라 임상 양상은 다양하게 나타나고 유, 소아기의 감염은 대부분 불현성 감염이나 성인에서는 그 증상이 심하게 나타나는 경향이 있다. 잠복기는 평균 4주이며 증상이 나타나면 3-4주 동안 혈액 및 분변에서 바이러스가 검출 되고 혈액(104 - 105/ml) 보다는 분변(108 - 109/ml)에서 바이러스 농도가 높게 나타난다. 감염 후 획득한 항체(IgG)는 평생 지속되며, 백신 접종은 6개월 간격으로 2회 접종을 권장하고 있다.
  본 글에서는 최근 국내에서 발생한 A형간염의 실태를 살펴보고 A형간염 원인 바이러스에 대한 분자역학적 분석을 통하여 국가적인 A형간염 예방 정책을 위한 근거자료로 제시하고자 한다.

Ⅱ. 몸 말
1. 국내 A형간염 발생 보고
  질병관리본부에서는 2001년부터 감염병웹통계시스템을 통하여 A형간염 발생보고 건수를 집계하고 있으며 최근 A형간염 발생보고 건수는 2007년 2,233명, 2008년 7,895명, 2009년 15,231명, 2010년 7,655명, 2011년 9월 현재 4,836명으로 집계되었다(Figure 1). 실제로 2008년에는 2007년 대비 환자가 3.5배 이상  증가하였고 환자의 대부분을 20-30대 젊은 층이 차지하였다. 그 이듬해인 2009년에 A형간염 환자 발생은 폭발적으로 증가하였고 2010년 이후에는 다소 감소하는 양상을 보이고 있다.
  우리나라 법정감염병의 관리를 위한 기본법이었던 “전염병예방법”이 지난 2010년 12월 30일 “감염병의 예방 및 관리에 관한 법률”로 개정·시행되면서 지정감염병이었던 A형간염은 제1군감염병으로 그 지위가 변경되어 보다 적극적인 관리의 대상이 되었다.
                                
2. 국내 A형간염 감염 실태 및 양상의 변화
  질병관리본부 간염·폴리오바이러스과에서는 2005년 이후 국내 A형간염 환자로부터 HAV를 검출하여 분자역학적 분석을 실시하고 있다. 2005-6년에는 국내 A형간염 환자에서 분리된 HAV는 83.3%가 유전자형 IA로 나타났고, 2007년에는 IA가 64.1%를 차지하였다(Table 1). 국내에서 A형간염 환자가 크게 증가했던 2008년에는 유전자형 IA가 48.6%를, 2009년과 2010년에는 각각 17%, 7.2%를 차지하였다. 반면에 유전자형 IIIA의 경우는 2008년에는 47.4%, 2009년 83.0%, 2010년에는 92.8%로 꾸준히 증가하여 HAV 유행 양상이 유전자형 IA에서 IIIA로 빠르게 변화하는 양상을 보였다(Table 1).

  한국은 지역적으로 동아시아에 위치하고 A형간염 중간정도(intermediate)의 유행지역으로 유전자형 I이 유행하는 것으로 알려져 있다(CDC). 세계적으로 HAV 유전자형 I은 가장 유행하는 유전자형이고 유전자형 IA는 북아메리카, 한국, 중국, 일본, 대만에서 유행하는 유전자형이다[1,2,5]. 2000년대 초에는 급성 A형간염 집단발생 및 개별발생 사례에서 검출되는 유전자형이 IA가 주를 이루었던 반면[2,6], 2004년까지 국내에서는 유전자형 IIIA가 보고되지 않았다. 그러나, 2000년대 중반 이후로 넘어오면서 유전자형 IIIA가 급성간염 환자로부터 분리되었고 이 분리주들은 파키스탄에서 분리된 HAV IIIA 분리주(BRAB15; AY574076)와 93.0-95.7%의 상동성을 나타내었다[7]. 2000년대 후반으로 들어서면서부터 이러한 유전자형 IIIA의 유행양상은 더욱 뚜렷하게 나타났다. 여전히 유전자형 IA가 분리되고 있지만, IIIA가 80%를 넘게 검출되어 유전자형 유행양상이 역전되는 상황으로 전개 되고 있다. 실제로 2000년대 중반까지는 유전자형 IA가 80% 이상을 차지하는 것으로 조사되었다[7].

3. 유전자형에 따른 임상증상 비교 분석
  급성 A형간염 환자 중 원인 바이러스의 유전자형이 확인된 488명에서 유전자형에 따른 인구학적 분석 및 임상경과, 실험실 진단 검사 결과 등을 비교 분석하였다(Table 2). 평균 나이는 두 집단 모두 30대 초반이었고, 남성이 여성에 비해 1.6배 많았다. 유전자형 IA는 주로 봄에, 유전자형 IIIA의 경우는 주로 여름에 발생하여 각 유전자형에 따른 계절적 특징이 나타나는 것으로 조사되었다. 해외여행력은 유전자형 IIIA 환자에서 IA에 비하여 더 낮은 것으로 조사된 반면, 발열, 갈색 소변(dark urine)이 자주 나타났으며 AST, ALT와 프로트롬빈(prothrombin) 수준이 높게 나타났다(Table 2). 이상의 연구 결과는 동일 시기의 급성 A형 간염 전체 환자를 대표하는 데는 무리가 있지만, 유전자형 IIIA가 검출된 환자에서 급성 간염 증상이 좀 더 심하게 나타난다는 것을 의미한다. 

Ⅲ. 맺는 말

  2007년 이후 급증세를 보이던 A형간염 발생 건수는 2010년 이후 감소하는 양상을 보이고 있으나 2008-2009년에 발생한 급성 A형간염 유행 이후 국민적 관심이 증대되었고, 2011년부터 제1군감염병으로 편입되면서 A형간염에 대한 국가 차원의 관리가 다른 어느 때 보다 중요시되고 있는 시점이다.
  현재 우리나라에는 HAV 유전자형 IA 뿐만 아니라 IIIA도 토착화되어 두 가지 유전자형이 동시에 유행하고 있으며, 주로 20-30대 젊은 층이 주 감염 대상이 되고 있다. 따라서 앞으로 국내 A형간염 유행양상을 좀 더 심도있게 분석하기 위한 규모를 갖춘 추가적인 연구를 위한 준비가 필요하며, 이와 함께 위험인구집단에 대한 보다 적극적인 예방접종 교육·홍보가 수행되어야 할 것이다.

Ⅳ. 참고문헌

1. Robertson BH, et al. Genetic relatedness of hepatitis A virus strains recovered from different geographical regions. J Gen Virol 1992. 73 (Pt 6):1365-1377.
2. Byun KS, et al. Molecular epidemiology of hepatitis A virus in Korea. J Gastroenterol Hepatol 2001. 16:519-524.
3. Arankalle VA, et al. Molecular characterization of hepatitis A virus from a large outbreak from Kerala, India. Indian J Med Res 2006. 123:760-769.
4. Hussain Z, et al. Hepatitis A viral genotypes and clinical relevance: Clinical and molecular characterization of hepatitis A virus isolates from northern India. Hepatol Res 2005. 32:16-24.
5. Costa-Mattioli M, et al. Genetic variability of hepatitis A virus. J Gen Virol 2003. 84(Pt 12):3191-3201.
6. Kim JS, Kim SH. Moelcular epidemiology of an outbreak of Hepatitis A in Korea. Korean J Clin Pathol 2001. 21:114-118.
7. Yun H, et al. Genetic analysis of HAV strains isolated from patients with acute hepatitis in Korea, 2005-2006. J Med Virol 2008. 80:777-784.