Ⅰ. 들어가는 말


  인면역결핍바이러스(Human Immunodeficiency Virus-1, HIV-1)는 지속적인 바이러스 증식을 통해 점진적으로 면역세포(CD4+ T 세포)를 감소시켜 결국 에이즈로 불리는 후천성면역결핍증(Acquired Immuno-Deficiency Syndrome, AIDS)을 유발하는 치명적인 바이러스로 알려졌다. 병합 항-레트로바이러스 치료(Combination Antiretroviral Therapy, cART)는 질병의 진행과 환자 사망률을 효과적으로 감소시키지만[1], 궁극적으로 HIV 감염세포를 완전히 박멸하지는 못하며 치료를 중단하면 급속히 혈장 내 바이러스가 증가하게 된다[2].

  이와 같이 현재 HIV 감염환자의 바이러스 조절은 cART 치료를 통해 이루어지고 있는데, 만성감염기(Chronic HIV Infection) 때 보다 초기감염기(Primary HIV Infection)때 치료를 하게 되면 잔존해있는 바이러스마저 추가적으로 제거되고, 바이러스의 변이와 바이러스 병원소(Reservoirs) 수를 줄여주며, 선천성면역반응을 보존하여 면역회복을 촉진하므로 치료효과가 더 좋은 것으로 보고되고 있다[3].

  그와 더불어 최근엔 감염 초기에 cART 치료를 받은 경우가 만성기 때 치료받은 것에 비해 CD4+ T 세포의 수가 더 많고, 바이러스가 재 복제되는 시기가 늦으며 낮은 빈도로 나타나는 특징을 보이는 것으로 보고되기도 하였다[4]. 또 다른 연구에 따르면, 몇몇 환자에서는 HIV 감염 극초기에 cART 치료를 받다가 오랜 기간 치료를 중단하더라도 수 년 동안 바이러스가 검출한도 이하로 유지되고 있는 것이 보고되기도 하였다[5].

  이러한 환자를 치료-후-제어자(Post-Treatment Controllers, PTCs)로 부르며, 이들은 HIV 완치 방법을 찾기 위한 중요한 단서를 쥐고 있을 것으로 생각된다. 이와는 다르게 극소수의 HIV 감염환자(<2%)는 cART 치료를 받지 않아도 수 년 동안 환자 스스로 HIV 증식을 억제하여 검출한도 이하로 유지하는데, 이러한 환자를 HIV 자가-제어자(HIV Controllers, HICs)라 부른다. 치료-후-제어자들과 HIV 자가-제어자들이 어떻게 지속적인 HIV 조절능력을 획득하였는지를 밝힌다면, cART 치료 없이 에이즈를 지속적으로 제어할 수 있을 것이다.

  본 글에서는 최근 발표된 치료-후-제어자들의 특징을 보이는 14명의 환자와 HIV 자가-제어자들을 비교 분석한 논문을 일부 번역 정리하여 에이즈를 치료할 수 있는 새로운 접근방식을 소개하고자 한다.


Ⅱ. 몸 말


  본 소개 연구는 감염초기 cART 치료를 받고 중단한 14명의 HIV 감염인2)을 대상으로 하였다. 이들 14명 모두는 1990년대 후반에서 2000년대 초에 HIV-1 감염자로 진단되었으며, 이 중 12명은 초기감염증상을 보였다. 이들의 추정 감염 시점은 진단일로 부터 평균 1.6개월(1.1-2.1)전 이었다. 이들은 높은 바이러스 농도(평균 5.0 log HIV-1 RNA copies/ml)와 낮은 CD4+ T 세포 수(평균 502 cells/㎕)를 갖고 있었다. 이는 프랑스 HIV 감염자 코호트(ANRS PRIMO cohort)에 등재된 8명의 HIV 자가-제어자들에서 보이는 바이러스 농도(평균 3.0 log HIV-1 RNA copies/ml)보다 높으며 CD4+ T 세포 수(794 CD4+ T cells/㎕)보다 낮았다.

  이는 코호트에 등재된 일반적인 에이즈 환자의 감염 초기상태와 유사한 바이러스 농도와 CD4+ T 세포 수이다(Figure 1). 이들 14명의 치료-후-제어자들은 전형적인 cART 치료를 평균 36.5월 동안 받았으며, 3개월 내에 검출한도 이하로 바이러스 농도가 급속히 감소되었다. 이후 cART 치료를 중단한 후 현재까지 약 89개월 동안 바이러스가 검출되지 않고 있으며, CD4+ T 세포의 수도 안정적으로 유지되었다. 14명 중 8명은 현재까지 바이러스가 한 번도 검출되지 않았고, 6명의 환자에서는 가끔 바이러스가 검출 되었지만 이후 다시 급속히 검출한도 이하로 감소되었다(Figure 2).


1. 치료-후-제어자들의 HIV 특이적인 낮은 CD8+ T 세포(세포독성세포)의 반응성

  본 소개 논문의 연구자들은 어떠한 요인에 의해 초기 cART 치료 중단 후에도 HIV를 지속적으로 억제할 수 있는지를 살펴보기 위해 이들 환자들과 HIV 자가-제어자들의 면역학적 특성을 비교분석 하였다. 사람조직적합항원(HLA) class-I 중 HLA-B*27과 B*57의 경우 HIV에 저항성을 갖고 있으며 HIV 자가-제어자들이 많이 갖고 있는 것으로 알려졌다[6].

  그러나 본 소개 연구에서 조사된 치료-후-제어자들의 경우 1명에서 HLA-B*57, 2명에서 HLA-B*27이 관찰되었는데 이는 일반적인 프랑스인들의 빈도와 유사한 정도이다. 오히려 HIV 감염에 취약한 것으로 알려진 HLA-B*07과 HLA-B*35 유전자[7]가 치료-후-제어자 그룹에서는 상당히 높은 빈도로 관찰되었고, HIV 자가-제어자들에서는 거의 관찰되지 않았다(Figure 3A). 즉 치료-후-제어자들 중 3명은 HLA-B*07 유전자를, 다른 5명은 HLA-B*35 유전자를 갖고 있었다. 특히 5명의 HLA-B*35 중 2명은 보다 질병진행이 빠른 것으로 알려진 HLA-B*3503을 갖고 있었다[8].

  이미 HIV 자가-제어자들에서는 HIV 특이적인 강한 세포독성 T 림프구(CTL, Cytotoxic T Lymphocyte)가 다량 존재하며, 특히 HLA-DR 발현 CD8+ T 세포가 다수 존재하는 것으로 알려져 있다[9]. 이에 따라 본 소개 연구에서는 HIV 특이적인 세포독성 면역반응에서 치료-후-제어자들과 HIV 자가-제어자들이 어떠한 공통점을 갖고 있는지를 분석하고자 하였다.

  그 결과 HIV 자가-제어자들은 IFN-γ(Interferon-gamma)를 분비하는 HIV-1 특이적 CD8+ T 세포가 매우 많이 존재하고 있으나, cART 치료를 중단한 치료-후-제어자들과 지속적으로 cART 치료를 한 만성감염자(HAART)들에서는 모두 매우 적게 관찰되었다(Figure 3B). 다음으로는 CD4+ 와 CD8+ T 세포의 HIV 특이적 반응성을 알아보고자 테트라머(Tetramers) 분석을 하였다. HIV 자가-제어자들에서는 높은 HIV 특이적 CD38과 HLA-DR(CD8+ T 세포 활성화 마커) T 세포가 다수 관찰된 반면 치료-후-제어자들과 cART 치료를 받고 있는 만성감염 환자군의 경우 서로 유사한 정도로 적게 관찰되었다. 이러한 결과들은 감염초기 cART 치료 후 중단한 환자들이 HIV를 자발적으로 조절할 수 있는 능력을 획득하게 된 것은 T 세포의 활성과 크게 연관이 없음을 제시하고 있다(Figure 3C).


2. 치료-후-제어자들의 적은 수의 HIV 병원소(HIV Reservoir)와 cART 치료 중단 후 지속적인 병원소 감소

  HIV 병원소는 휴지기 상태의 CD4+ T 세포에 자리를 잡고 있으며, 기회가 되면 지속적으로 바이러스를 생산 배출하는 HIV 감염 세포이다. 조사된 치료-후-제어자들 8명의 106개의 PBMC(Peripheral Blood Mononuclear Cells, 말초혈액단핵구)당 HIV DNA copies 수는 감염초기(Primary HIV Infection, PHI)에 가장 높게 나타났으며, 이후 치료 중단(Treatment Interruption, TI) 시점부터 치료 중단 후 6년 동안 지속적으로 감소하는 것으로 관찰되었다.

  측정 최종 값은 1.71 log copies(중위수 값)로 나타났는데 이는 HIV 자가-제어자들의 경우와 유사했으며, HIV 조절능력이 없는 초기감염이나 만성감염자 보다는 매우 낮은 수치이다(Figure 4A). 더불어 이들은 cART 치료를 중단한 후 수년 동안 혈중 병원소를 극소량 갖고 있었으며 이 중 5명은 cART 치료를 중단한 후 수년 동안 계속해서 바이러스 DNA 양이 감소하고 있음을 보여준다(Figure 4B).


3. 치료-후-제어자들에서 병원소로서의 휴지기 CD4+ T 세포(Resting memory CD4+ T cell)

  다음으로 본 소개 논문에서는 치료-후-제어자들에서 휴지기 CD4+ T 세포의 아형들 중 어디에 얼마나 병원소가 존재하는지를 HIV 자가-제어자들과 비교 분석하였다. 먼저 CD4+ T 세포 아형들에서 HIV DNA의 양을 측정한 결과 치료-후-제어자들과 HIV 자가-제어자들에서 모두 전반적으로 적은 수의 HIV DNA가 관찰되었고 이들 각각의 아형들에서의 HIV DNA copies 수에는 차이가 거의 없었다.

  단, 비감작(Naive) CD4+ T 세포의 감염 빈도가 치료-후-제어자들의 경우 11명 중 2명이었으며, HIV 자가-제어자들은 8명 중 4명으로 치료-후-제어자들에서 보다 높게 관찰되었다(Figure 4C). 또한 CD4+ T 세포의 아형들에서의 HIV 병원소의 분포를 관찰한 결과 치료-후-제어자들에서는 전환 기억 T 세포(T cell Transitional Memory, TTM; 54%), 중앙 기억 T 세포(Central Memory T cell, TCM; 22%), 활성 기억 T 세포(T cell Effector Memory, TEM; 13%), 비감작 T 세포(T cell Naive, TN; 6%) 순으로 관찰되었으나, 이와 다르게 HIV 자가-제어자들에서는 중앙 기억 T 세포와 전환 기억 T 세포에서 비슷한 정도로 분포하고 있는 것으로 관찰되었다. 이러한 결과는 치료-후-제어자들은 긴 수명을 갖는 비감작 T 세포와 중앙 기억 T 세포에 HIV 병원소를 매우 적은 수로 갖고 있으며, 상대적으로 수명이 짧은 전환 기억 T 세포에서 많은 수를 갖고 있음을 보여준다(Figure 4D).


4. 감염초기 cART 치료 중단 후 지속적인 HIV 억제능력 획득확률

  감염 초기 cART 치료를 받고 중단한 경우 5-15%의 환자에서 지속적인 HIV 억제력이 유지되는 것은 이미 보고되었으나[10], 이러한 현상에 대해 구체적으로 설명한 연구 결과는 아직 없다. 이에 본 소개 연구에서는 HIV 감염 후 6개월 이내에 프랑스 병원 데이터베이스(French Hospital Database on HIV, FHDH ANRS CO4)에 등재된 환자 3,538명을 추적 조사하였다.

  그들 중 1,013명은 감염 후 6개월 이내 cART 치료를 받았으며, 756명은 1년 이상 치료받았다. 그들 중 74명의 환자는 cART치료 중단 후에도 바이러스 농도가 검출한도 이하로 유지되고 있었다. 이를 근거로 Kaplan-Meier 추정법을 사용해 바이러스 농도가 검출한도 이하(50 copies/ml)로 유지되지 못하는 HIV 억제력 상실빈도를 계산하여 치료-후-제어자들이 될 확률을 역으로 추정하였다. 그 결과 본 논문에서는 cART 치료 중단 후 12개월 후 바이러스를 효과적으로 억제할 가능성은 15.3%로 계산하였으며, 24개월 후에는 약 10% 정도의 환자에서 그 효과가 유지될 수 있을 것으로 추정하였다(Figure 5).


Ⅲ. 맺는 말


  1981년 HIV가 발견된 이후 약 30년 동안 에이즈 완치를 이루기 위해 수많은 노력을 해왔지만 아직까지 이에 대한 해답을 찾지 못하고 있다. 본 소개 논문에서 추적 조사한 14명의 환자는 감염 초기 cART 치료 후 이를 중단한 후 수 년 동안 바이러스 농도가 검출한도 이하로 유지되고 있었다. 이를 바탕으로 항-레트로바이러스 약제를 복용하지 않고도 긴 시간동안 바이러스를 어떻게 효과적으로 억제하는지를 밝힌다면 HIV 완치를 위한 핵심적인 단서를 찾을 수 있을 것으로 기대된다.

  본 소개 논문에서 연구한 14명의 치료-후-제어자들은 HIV 자가-제어자들과는 확연히 구별되는 특징들이 있었다. HIV 자가-제어자들은 감염 극초기부터 바이러스를 지속적으로 억제하여, 감염초기 동안 낮은 바이러스 농도를 유지하는 것으로 알려져 있다[12]. 이에 반해 치료-후-제어자들은 감염초기 동안 바이러스 농도가 매우 높았으며 때론 급성바이러스증을 앓기도 했다. 이러한 특징은 치료-후-제어자들이 HIV에 취약한 HLA type(HLA-B*35, HLA-B*07)와 같은 숙주유전자들을 갖고 있는 것과 일치한다. 이와 더불어 HIV 자가-제어자들은 강력한 HIV 특이적 CD8+ T 세포 반응성을 갖고 있지만, 치료-후-제어자들에서는 전반적으로 낮은 수준의 HIV 특이적 CD8+ T 세포반응성을 갖고 있었다. 결과적으로 HIV 자가-제어자들과 치료-후-제어자들은 상당히 다른 면역학적 특징을 갖고 있으며 이들의 HIV 조절능력은 서로 다른 기전에 의해 획득되는 것으로 보고 있다.

  본 소개 논문의 연구자들은 치료-후-제어자들의 특징적인 HIV 조절기전을 찾고자 병원소의 분포와 수를 면밀히 분석한 결과, 이들 혈중에 HIV DNA(병원소)가 매우 적게 검출되었다. 이는 cART 치료 중단 후에 획득된 HIV 억제능력은 HIV 병원소의 적은 수와 서로 깊이 연관되어 있었으며, 이는 HIV 자가-제어자들에서 관찰되는 것과 매우 유사하였다[13]. 두 경우에서 나타나는 이런 공통된 현상은 HIV 병원소의 수를 제어하는 것이 HIV 완치의 핵심과제임을 제시한다.

  더불어 치료-후-제어자들에서 병원소의 크기를 최소화하기 위해서는 최대한 일찍 그리고 장기간 cART 치료를 유지해야하는 것으로 사료된다[14]. 흥미롭게도 본 소개 연구에서 관찰된 5명의 치료-후-제어자들은 cART 치료 중단 후에도 지속적으로 병원소가 제거되고 있었다. 만약 이들에게서 나타나는 HIV 병원소 제거 원리가 밝혀진다면 HIV 완치 방법을 찾을 수 있을 것으로 기대된다.

  다른 한편으로는 치료-후-제어자들에서는 HIV 자가-제어자들과는 다르게 수명이 매우 긴 비감작(Naive)과 중앙 기억 T 세포(TAM)에 병원소가 적게 분포하고 있었다. 대신 짧은 수명을 갖는 전환 기억 T 세포(TTM)에 상대적으로 많은 병원소가 분포하고 있었다. 이러한 현상들은 초기 치료가 수명이 긴 병원소를 감소시키고 대신 수명이 짧은 병원소의 수를 늘려 병원소가 비정상적으로 분포하도록 유도함을 보여주고 있다.

  본 소개 논문의 결과들을 종합적으로 분석해 보면 병원소의 수를 줄이고 수명이 길고 증식력이 왕성한 비감작과 중앙 기억 T 세포가 병원소로 되는 것을 최대한 억제해야 HIV 감염인을 기능적으로 완치시킬 수 있을 것이다. 그러나 초기 치료 중단 후 HIV를 제어할 수 있는 능력이 왜 일부에서만 부여되는지는 불분명하다.

  HIV 감염환자의 초기 치료는 HIV의 전파를 억제하는데 효과적이며, 환자의 생존율을 높여주는 것으로 잘 알려졌다. 더불어 초기 치료는 바이러스의 다양성을 제한하고, 해로운 만성적인 면역반응으로부터 HIV 방어를 위한 선천적/특이적 면역반응을 지켜주는 것으로 사료된다. 초기 치료에 대한 이러한 이점들과 함께 본 소개 논문에서 보인 바와 같이 비록 일부(약 15%)이지만 감염 초기에 cART 치료를 하는 것은 기능적 완치를 이룰 수 있는 기회를 제공하는 것으로 에이즈에 대한 새로운 치료 방식으로 그 가치가 매우 높을 것으로 기대된다.


IV. 참고문헌

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이 글은 최근 발표된 “Saez-Cirion A., Bacchus C., Hocqueloux L., Avettand-Fenoel V., Girault I., Lecuroux C., et al. Post-treatment HIV-1 controllers with a long-term virological remission after the interruption of early initiated antiretroviral therapy ANRS VISCONTI Study. PLoS Pathog 2013;9:e1003211. doi: 10.1371/journal.ppat.1003211.” 논문내용 일부를 요약 정리한 것입니다.

각주
1) HIV는 체내에 극미량 존재하나 병의 진행이 없어 더 이상 치료를 요구하지 않은 임상적 상태
2) 프랑스 ANRS(National Agency for AIDS Research)로부터 연구자금을 지원받는 VISCONTI(Viro-Immunological CONtrol after Treatment Interruption)연구에 참여한 HIV 감염자