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C형간염 코호트의 해외동향
  • 작성일2013-06-28
  • 최종수정일2013-06-28
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7179
C형간염 코호트의 해외동향
Overseas cohort studies of hepatitis C virus


질병관리본부 국립보건연구원 면역병리센터 에이즈·종양바이러스과
유혜경, 박종호, 기미경


Ⅰ. 들어가는 말

  1989년에 처음 발견된 C형간염 바이러스(hepatitis C virus, HCV)는 그 후 non-A, non-B 간염자의 상당수가 HCV에 감염된 것으로 밝혀졌다. 세계보건기구(WHO)의 2012년 보고에 따르면 전 세계 인구의 2%에 달하는 1억 5천만 명이 HCV에 감염된 것으로 추정되며, 주요 감염경로는 오염된 주사기, 침술, 문신, 피어싱 등에 의해 혈액을 통해 감염되는 것으로 보고되었다. 또한 HCV에 감염이 되면 약 70% 이상이 만성 간경화와 간세포암을 일으킬 수 있다고 보고되었다. 현재 치료제로 사용되고 있는 페그인터페론(Peg-interferon)과 리바비린(Rivabirin)은 부작용이 크며, 바이러스의 일부 유전형에만 효과가 있다. 또한 HBV와는 달리 HCV에 대한 백신과 면역글로불린이 개발되지 못한 상태이기 때문에 부분적인 예방만이 가능하다.

  HCV 감염이 간경화와 간세포암의 주요 원인으로 밝혀지면서 미국, 유럽, 아시아 등 전 세계적으로 연구가 활발히 진행되고 있으며, 우리나라에서도 발병률이 증가함에 따라 점점 그 중요성이 커지고 있다. 이에 질병관리본부는 HCV 연구를 활성화하기 위한 인프라 구축의 일환으로 2006년부터 다기관 HCV 코호트를 구축하여 운영하고 있다.

  이 글은 한국 HCV 코호트에 대한 발전 방향을 제시하고자 해외 HCV 코호트의 현황을 살펴보았다.


Ⅱ. 몸 말


  여러 국가에서 HCV 감염인을 대상으로 하거나, 약물남용자 등 특정 집단에 대하여 HCV 코호트를 구축하여 운영하고 있다. 그 대표적인 HCV 코호트로서 스위스, 미국, 대만의 코호트를 들 수 있고(Table 1), 영국, 캐나다, 일본, 유럽연합 등에서도 HCV 코호트를 구축·운영하고 있다.

  스위스 HCV 코호트(The Swiss Hepatitis C Cohort Study, SCCS)는 ‘스위스 바이러스성 간염 전문가 그룹’과 ‘간 학회’ 주최로 2000년 9월에 구축되었다. 비슷한 코호트인 ‘스위스 HIV(Human Immunodeficiency Virus) 코호트’의 성공에 힘입어 SCCS도 유사한 구조와 개념으로 출발하였다. SCCS의 단기 연구목표는 임상데이터와 검체를 전향적으로 추적 조사하여 효과적인 치료방법에 대한 과학적인 근거를 만들고 HCV 감염에 의한 질병 발생을 예측하는 것이다.

  장기 연구목표는 HCV에 대한 임상적 또는 생물학적 연구에 필요한 인프라와 네트워크를 구축하는 것이고 HCV 환자의 치료 및 관리에 대하여 최적화와 표준화를 이루는 것이다. SCCS는 스위스 전역에 있는 8개 주요병원이 중심이 되며, 각 지역에 있는 중소병원과 의원이 참여하여 2차적인 네트워크를 이루고 있다. 코호트의 전반적인 운영을 담당하는 운영위원회는 12명의 과학위원, 2명의 자문병리의사, 2명의 외부자문위원으로 구성되어 있다. SCCS 예산은 ‘스위스 자연과학재단’에 의해 지원되었으나 현재는 ‘스위스 C형간염 코호트 연구기금’으로 지원되고 있다.

  코호트 대상자는 HCV 항체양성인 18세 이상의 성인이며, 2012년 3월 기준으로 3,774명이 등록되었고, 이중 2,277명을 추적조사 하고 있다. 코호트 등록자에 대하여 6-12개월 간격으로 추적조사 하며, 매 방문 시 마다 환자의 인구학적·임상적 자료를 조사하고 혈액을 채취하고 있다. 센터간의 자료수집 방법은 표준화 되어 있으며, 8개 지역에서 얻어진 정보는 중앙 데이터베이스 시스템에서 관리한다.

  코호트에서 수집된 데이터와 샘플들은 원칙적으로 모든 연구자들이 이용 가능하나, SCCS 과학위원회에 상세연구계획서를 제출하여 승인을 득하여야 이용이 가능하다. 현재 주요 연구는 인터페론과 리바비린의 치료효과, 일반인과 비교한 HCV 환자의 우울증 및 자살, 간경변으로 진행 가능한 위험인자, 국가 암 등록과 SCCS의 연결을 위한 연구 등 약 17개 과제가 진행되고 있으며 프랑스, 미국과도 공동연구를 수행하고 있다[1].

  미국 ‘만성 간염 코호트(Chronic Hepatitis Cohort Study, CHeCS)’는 미국 질병관리본부(Center for Diseases Control and Prevention, CDC)의 바이러스성 간염 부서(Division of Viral Hepatitis) 주관으로 조지아, 미시건, 호놀룰루, 펜실베니아주에 있는 4개 센터를 중심으로 구축되었다. 코호트를 후원하는 ‘바이러스성 간염협회(Viral Hepatitis Action Coalition)’는 2011년 CDC와 민간 제약회사 등이 협력하여 만든 단체이며, B형간염 또는 C형간염 예방캠페인 등 다양한 프로그램을 운영하고 있다.

  미국 내 HCV 감염자 수가 530만 명에 이르고, 2007년부터는 C형간염에 의한 사망이 HIV/AIDS를 추월하여 HCV에 의한 위협이 더욱 커짐에 따라 CHeCS를 구축하게 되었다[2]. 미국 내 4개 센터에서 2006년부터 2008년까지 진료 받은 18세 이상 성인 160만 명의 전자 의무기록에서 환자의 인구학적 변수, 국제 질병 분류 코드(ICD-9), 검사결과, 지불방식 등을 조회하였다. 코호트 대상자는 HCV RNA 검사결과 양성자 또는 ICD-9 코드 진단명에서 C형간염으로 6개월 간격으로 2회 기록된 환자들이다.

  그래서 HCV RNA 양성인 5,852명과 HCV RNA 검사결과가 없지만 만성 C형간염으로 진단된 3,232명 중 의무기록이 부적합한 환자들을 제외한 8,810명이 코호트 대상자로 포함되었다. 2009-2010년에 새로 100만 명의 기록을 검토하여 3,000명을 추가하였다[3]. CHeCS의 목적은 미국 내 바이러스성 간염의 발병규모, 감염경로, 치료여부에 대한 정보를 수집하고 환자의 약물남용, 정신건강, 치료 순응도, 치료의 방해요인 등을 밝히는 것으로써 실제 보건활동과 정책개발에 유용하게 사용되고 있다. 그 예로 코호트 대상자의 4분의 3정도가 1945-1964년생인데, 이 집단에서 유병률과 사망률이 높은 것으로 밝혀져 동일한 연령대의 집단에 대하여 C형간염 선별검사를 시행하도록 새로운 정책이 제안되기도 하였다[3].

  대만은 국립대만대학병원의 유전체 연구센터에서 간세포암 예측인자에 대한 연구가 암의 조기발견과 치료를 위하여 ‘바이러스 역가상승과 간 질환의 위험요인 연구(The Risk Elevation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer in HCV, REVEAL-HCV)’라는 지역사회기반 코호트를 구축하였다. 코호트 대상자는 1991-1992년의 암 검진 프로그램에서 선별하였으며, 7개 지역에서 30세 이상 65세 이하 지역주민 23,820명이 참여하였으며, 코호트 대상자 중 HCV 항체 양성, B형간염 항원 음성인 1,095명을 최종 선정하여 15년간 추적관찰 하였다[4]. REVEAL-HCV 코호트를 통하여 HCV 감염에 의한 질병의 자연사 연구를 하였다.

  이는 감염인 대부분이 비싼 가격과 부작용으로 인해 인터페론 치료를 받지 않았기 때문에 혈청 표지자 변화와 질병발생을 비교적 자세히 관찰할 수 있었다. HCV RNA 검출여부에 따른 간 또는 간 외 질환의 위험성과의 관련성 연구결과는 HCV RNA 양성인 활동성 C형간염 환자들에게 항바이러스제 치료를 권고하는 근거가 되었다. 최근에는 전장유전체연관분석(Genome-Wide Association Study, GWAS)을 이용하여 IL28B 유전자를 비롯한 SNP와 항바이러스제 치료반응과의 관련성에 대한 연구를 제안하고 있다.

  1999년 영국에서는 HCV 국가등록사업(HCV National Register)을 통해서 HCV 코호트가 구축되었다. 1991년 영국에 HCV 항체 검사법이 처음 도입되었는데, 검사법이 도입되기 이전의 헌혈자 몇 명의 혈액에서 HCV에 감염되었음을 알게 되었다. 1995년 영국 보건부(UK Health Department)는 수혈 받은 환자의 의무기록을 역추적 하여 헌혈자를 대상으로 HCV 검사를 하는 '뒤돌아보기(look back)' 프로그램을 수행하였고 등록된 환자에 대해서는 고유 식별번호를 부여하고, 담당 의사가 1년에 한 번씩 임상 정보와 검사소견을 익명으로 제공하며, 환자 혈청은 국가자원으로 관리되고 있다[5]. 코호트는 2007년까지 등록된 924명을 추적조사 하였고, 2012년 1월 추가된 213명의 환자에 대해서는 더 세부적인 자료와 검체를 수집하고 있다. 현재 영국 의학연구위원회(Medical Research Council, MRC)의 후원으로 HCV 예방을 위한 백신개발, 새로운 치료제 개발, 질병경과와 관련된 새로운 생체 표지자 개발을 위한 연구를 수행하고 있다[6].

  유럽 C형간염 공동연구 네트워크(the Hepatitis C European Network for Co-operative Research, HENCORE)는 그리스, 스페인, 독일, 영국, 스웨덴, 프랑스, 이탈리아 7개국이 참여하는 사업으로서 1995년 유럽연합의 지원으로 구축되었다. 유럽 연합국은 HCV에 의한 경제·사회적 부담을 경감시키고자 C형간염의 자연사, 간질환 진전과 회복과 관련된 요인을 규명하는 코호트연구를 수행하고 있다. 1996-1997년에 8개 센터에서 HCV 항체양성 환자 중 HIV와 HBV 감염자를 제외하여 1,641명을 선정하였고, 5-7년 간격으로 추적 조사한 결과, 2006년 기준으로 962명(59%)명을 추적 조사하였다[7]. 등록자들에 대해서는 설문조사, 혈액검사, 간조직 생검을 하였고 코호트 자료는 런던과 리온에서 관리하였다.

  약물투여자 HIV/HCV 국제공동코호트(The Interna-tional Collaboration of Incident HIV and Hepatitis C in Injecting Cohorts, InC3)는 9개의 약물투여자 코호트의 생물학적·행태학적 자료를 통합하기 위한 국제적인 프로젝트로서 2009년에 시작되었다. 미국과 호주 각 3개의 코호트와 캐나다, 네덜란드의 코호트가 참여하였으며 각각은 독립적으로 운영되고 있다.

  자료는 센프란시스코 대학의 데이터 센터에서 통합·관리하고 있다. InC3의 전체 등록자는 4,091명이며 이 중 HCV 감염자는 859명이다. InC3은 8개의 코호트에서 수집한 자료들을 통합하여 단일 코호트에서는 수행하기 힘든 심도 있는 광의의 연구를 수행하고 있다. 또한 전향적 연구에 필요한 시간과 자원을 줄일 수 있고, 통계적 검정력을 높일 수 있는 장점이 있었다. 예를 들어 급성 C형간염에서 자발적으로 회복되는 환자는 드물지만, InC3을 통해서 충분히 많은 환자를 모집할 수 있었다. 한편 코호트 연구 간에 자료수집 방법이 일치하지 않아 8개의 코호트에서 수집된 자료 처리에 어려움이 있다[8].

  캐나다 중복감염 코호트(Canadian Co-infection Cohort, CCC)는 HIV와 HCV에 중복 감염된 환자들을 대상으로 하고 있다. CCC는 2002년 퀘벡 내 3개 대학을 중심으로 구축되었고, 2005년에는 캐나다 보건연구소(Canadian Institute of Health Research, CIHR)의 지원으로 15개 지역의 기관이 추가되었다. HIV 감염으로 인해 면역력이 저하되면 HCV 감염도 증가되며, 약제에 의한 간독성, 알코올 섭취, 면역학적 이상 등으로 인해서 간경변의 진행도 가속화 된다. CCC는 HIV, HCV 중복감염자의 치료에 초점을 두고 있으며, 일차적인 목표는 항레트로 바이러스제의 치료 효과와 치료에 영향을 주는 사회적 요인을 파악하는 것이다. 코호트는 HIV 감염인 중 HCV 항체 양성인 환자를 대상으로 한다.

  2011년 10월 기준으로 1,052명이 등록되었으며 이중 720명이 추적조사 중에 있다. 등록자는 6개월마다 센터에 방문하여 설문지 작성과 진찰을 받고 있다[9].

  영국에는 1991년부터 시행된 트렌트 HCV 연구 단체(Trent HCV Study Group)에 의해 코호트가 구축되었다. 트렌트 지역은 영국의 동쪽에 위치한 512만 명 인구의 보건자치지역이다. 1989년 HCV가 처음으로 발견되고 새로운 위협으로 떠오르자, 감염학·소화기학·병리학·수혈·바이러스학의 전문가들이 모여서 HCV 감염의 역학과 자연사를 연구하기 위하여 1991년 5개 센터로 구성된 트렌트 HCV 연구팀을 구성했다. 1991년부터 1998년까지 센터에 접수된 모든 혈액 검체에 대해 HCV 검사를 하였고, HCV 항체 양성인 혈액검체를 역추적조사 하여 대상자를 선정하였다. 혈우병과 HIV 환자 그리고 혈액투석 환자는 제외한 나머지 2,049 명 중에서 연구에 동의한 1,128명이 코호트에 등록되었다[10].

  일본의 경우 야마가타 의과대학 내과와 예방의학교실에서 1967-1972년에 원인 미상의 급성간염이 유행했던 한 도시에서 1991-1992년 사이에 코호트를 구축하였다. 유행기간 동안 급성 간염에 이환된 118명을 추적한 결과, 그 중 16명이 HCV 감염자로 밝혀졌다. 간염의 원인이 HCV로 밝혀진 후 6세 이상 거주민 3,814명 중 병원에 입원하거나 오랫동안 타 지역에 머문 사람들을 제외하고 2,382명에게 연구 참여 동의를 받았다. 등록자 중 493명(20.7%)이 HCV 항체 양성, 334명은 HCV RNA 양성이었다. 연령과 성별이 HCV 감염의 위험요인으로 작용했으며, 특히 50대 이하의 여성들에서는 HCV 감염이 생화학적·조직학적으로 덜 심각함을 보였다[11].

  그 외에 HCV 감염자를 대상으로 하는 국가나 지역사회기반의 코호트로서 특정인을 대상으로 한 혈우병 환자 코호트, 남성 동성애자 코호트, 수직감염자 코호트 등이 있다(Table 2).


Ⅲ. 맺는 말


  본 연구는 HCV 해외 코호트 구축배경과 구성에 중점을 두어 고찰하였다. 초기의 코호트들은 HCV가 발견된 직후 1990년대 초반에 구축되었으며 연구주제는 대부분 HCV 감염에 대한 자연사 연구 또는 기술 역학적 연구였다. 한편 2000년대 이후에 구축된 코호트 연구들은 국가단위의 대규모 사업이며, 연구주제 또한 자연사에서 치료 중심으로 변화하였다. 코호트를 통한 HCV 연구 인프라를 확대하기 위해서 연구자 친화적으로 운영되어야 하는데, 특히 스위스 HCV 코호트에서는 많은 연구자들이 이용할 수 있도록 홈페이지를 통해 자료 분양 기준과 현재 진행되고 있는 연구주제를 공개하고 있다[1].

  또한 미국의 만성 HCV 감염 코호트 연구에 의한 결과들은 새로운 정책 제시에 즉각적으로 이용되는 등 보건정책에 적절히 반영되고 있다. 이와 같은 HCV 코호트 연구의 해외동향에 대한 고찰이 우리나라 HCV 코호트 연구의 발전을 도모하고, 향후 코호트연구에서 생산되는 HCV 연구결과와 우리나라 HCV 예방 및 치료에 활용될 것으로 기대한다.


IV. 참고문헌


1. The Swiss Hepatitis C Cohort Study. Available at http://www.swisshcv.ch.
2. Viral Hepatitis Action Coalition. Available at http://www.viralhepatitisaction.org.
3. Moorman AC, et al. Baseline characteristics and mortality among people in care for chronic viral hepatitis : the chronic hepatitis cohort study. Clin Infect Dis 2013;56(1):40-50.
4. Lee MH, et al. Long-term health outcomes of chronic hepatitis C patients: a review of findings from REVEAL-HCV cohort study. Biomedicine 2012;99-107.
5. HE Harris, et al. Survival of a national cohort of hepatitis C virus infected patients, 16 years after exposure. Epidemiol infect 2006;472-477.
6. Hepatitis C Virus Cohort - NIHR Oxford Biomedical Research Centre. Available athttp://oxfordbrc.nihr.ac.uk/disease-specific-cohorts/hepatitis-c-cohort/.
7. P Pradat, et al. Long-term follow-up of the hepatitis C HENCORE cohort: response to therapy and occurrence of liver-related complications. J of Viral hepatitis 2007; 14:556-563.
8. Jason G, et al. Cohort profile: the international collaboration of incident HIV an hepatitis C in injecting cohorts(InC3) study. Int J Epidemiol 2012;1-11.
9. Canadian Co-infection Cohort. Available at
http://www.cocostudy.ca.
10. AH Mohsen, The epidemiology of hepatitis C in a UK health regional population of 5.12 million. Gut 2001;48:707-713.
11. Kuboki M, et al. A cohort study of hepatitis C virus(HCV) infection in an HCV epidemic area of Japan: age and sex-related seroprevalence of anti-HCV antibody, frequency of viremia, biochemical abnormality and histological changes. Liver 1999;19:88-96.
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