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백혈구제거혈액제제 유용성 연구에 대한 고찰
  • 작성일2013-09-17
  • 최종수정일2013-09-23
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7168
백혈구제거혈액제제 유용성 연구에 대한 고찰
The study of usefulness of leukoreduced blood components: A literature review


질병관리본부 장기이식관리센터 혈액안전감시과
오진아, 나경인, 김이경, 최영실


 I. 들어가는 말

  혈액은 크게 적혈구, 백혈구, 혈소판 및 혈장으로 구성되어 있으며, 이 중 백혈구는 인체의 방어체계에서 매우 중요한 면역세포로 세균 및 진균 등의 감염 예방에 핵심적인 역할을 담당한다. 그래서 호중구감소증과 같이 백혈구가 비정상적으로 감소하는 질환에 이환되면 심각한 감염이 발생할 수 있으며, 이러한 감염증 치료를 위해 적절한 항생제를 투여함에도 불구하고 호전되지 않은 일부 환자들에게는 타인의 백혈구를 채혈하여 수혈하기도 한다[1]. 이처럼 성분채집백혈구가 환자 치료에 일부 사용되고는 있으나 일반적으로 혈액제제 내에 존재하는 백혈구는 생존기간이 매우 짧아 감염증 치료의 역할을 할 수 없으며, 비용혈성발열성수혈부작용 (Non-hemolytic Febrile Transfusion Reactions), 혈소판불응증(Platelet Refractoriness) 및 거대세포 바이러스 감염(Cytomegalovirus Infection)과 같은 수혈부작용을 발생시키는 주원인이 되므로 제거해야 한다. 이에 따라 백혈구를 제거한 혈액제제 이용에 대한 많은 연구가 진행되었고, 그 유용성이 입증됨에 따라 현재 영국 및 프랑스 등 많은 국가들은 모든 헌혈혈액에 대해 저장 전 백혈구를 제거하는 정책(Universal Leukocyte Reduction ; ULR)을 시행하고 있다. 우리나라의 경우 모든 혈액제제에서 백혈구를 제거하고 않고 일부 적응증 환자에게만 백혈구제거혈액제제를 사용하고 있으며, 백혈구제거혈액제제의 공급량 및 사용량은 매년 증가하고 있다[2].
  이 글에서는 국내·외 백혈구제거혈액제제의 유용성에 관한 다양한 연구들을 살펴보고 향후 국내 백혈구제거혈액제제 전면도입 검토 시 기초자료로 활용하고자 한다.


 II. 몸말

1. 비용혈성발열성수혈부작용 감소 효과

  백혈구제거혈액제제의 대표적인 적응증 중 하나인 비용혈성발열성수혈부작용은 가장 흔한 수혈부작용으로서 체온이 상승될 다른 이유 없이 수혈과 관계되어 체온이 1℃ 이상 증가하는 것으로 정의된다. 백혈구응집소가 비용혈성발열성수혈부작용을 일으키는 원인인 것으로 생각되며, 수혈자의 혈장에 있는 백혈구 항체와 수혈된 혈액제제에 있는 백혈구의 항원 반응에 의해 백혈구에서 내인성 발열 물질이 분비되면 이 물질이 시상하부에 작용하여 발열을 일으키는 것으로 알려져 있다. 대체적으로 5×108개 이상의 백혈구가 수혈될 때 일어나며, 일반 농축 적혈구제제에 3×109개 정도의 백혈구가 포함되어 있으므로 80-90% 이상의 백혈구를 제거하면 비용혈성발열성수혈부작용을 예방할 수 있다고 한다[3].
일부 연구자(Uhlmann 등)들은 백혈구제거혈액제제의 전면도입 전·후 발열성비용혈성수혈부작용 발생률의 차이가 없었다고 보고하였으나[4], Yazer 등은 백혈구제거혈액제제 전면 도입 전·후의 비용혈성발열성수혈부작용 발생 현황을 비교한 결과, 적혈구제제의 경우 도입 전 0.33%에서 도입 후 0.19%, 혈소판제제의 경우 도입 전 0.45%에서 도입 후 0.11%로 크게 감소했다고 보고하였다[5]. 또한 King 등의 연구에서도 비용혈성발열성수혈부작용 발생률이 백혈구제거혈액제제의 전면도입 전 0.37%에서 도입 후 0.19%로 감소하였고[6], Paglino 등이 일부 환자에게만 백혈구제거혈액제제를 수혈했을 때와 전면 도입한 이후를 비교한 결과, 비용혈성발열성수혈부작용이 0.34%에서 0.18%로 거의 절반으로 감소했다고 보고한 바와 같이[7], 대부분의 연구에서는 백혈구제거혈액제제가 비용혈성발열성수혈부작용 감소 효과가 있다고 하였다.

2. 사람백혈구항원(Human Leukocyte Antigen; HLA) 동종면역에 의한 혈소판불응증 감소 효과

  장기간 타인의 혈액을 수혈 받으면 아무리 수혈을 받아도 더 이상 혈소판 수치가 올라가지 않는 혈소판불응증이 발생 할 수 있다. 혈소판불응증이란 다른 사람의 혈소판이 몸 안에 들어 왔을 때 우리 몸에서 이를 항원으로 인식하고 HLA항체를 만들어서 혈소판을 공격하는 것을 말하며, HLA 동종면역이라고도 한다. 혈소판불응증이 생기면 재원기간의 연장 및 더 많은 혈소판 수혈을 필요로 하기 때문에 장기간 혈소판 수혈이 필요한 환자들에게 혈소판불응증의 예방은 무엇보다 중요하다. 통상적으로 혈소판 특이항체가 혈소판불응증의 원인이 되기도 하지만, 실제로는 타인의 백혈구 HLA항원에 노출된 후에 환자 체내에 발생하는 HLA항체가 주원인 것으로 보고되고 있다. 만약, HLA 항체가 생성되어 혈소판불응증에 빠지면 HLA 적합 혈소판을 수혈해야 하는 어려운 상황에 직면하게 된다[3].
Seftel 등에 따르면 백혈구제거혈액제제의 전면 도입 전·후의 동종면역에 의한 혈소판불응증 발생률을 비교한 결과, 혈소판불응증이 백혈구제거혈액제제 도입 전 14%에서 도입 후 4%로 감소했다고 보고하였다[8]. 그리고 농축혈소판제제와 백혈구제거혈소판제제, 백혈구제거성분채집 혈소판제제를 수혈 받은 집단 간 혈소판불응증 발생률을 비교한 연구에서는, 각각 13%, 3%, 4%로 백혈구를 제거한 혈소판제제를 수혈 받을 경우 혈소판불응증이 크게 감소하는 것으로 보고하였다[9]. 따라서 혈소판불응증을 예방하기 위해서는 HLA 항체 생성을 막아야하며, 이를 위해서는 수혈 시 타인의 백혈구에 노출되지 않도록 백혈구를 제거한 혈액제제를 수혈 받아야 한다.

3. 거대세포바이러스감염 예방 효과

  면역저하환자에서 이환율과 사망률을 높이는 거대세포바이러스(Cytomegalovirus)가 백혈구 내에 존재하는 것으로 알려져, 거대세포바이러스 감염 예방을 위해 백혈구제거혈액제제를 이용하는 연구가 활발히 진행되고 있다.
  Narvios 등은 거대세포바이러스 혈청반응음성인 환자 72명을 대상으로 거대세포바이러스 항체검사를 시행하지 않은 백혈구제거혈액제제를 수혈 받은 이후 거대세포바이러스 감염 여부를 확인한 결과, 아무도 거대세포바이러스에 감염되지 않았다고 보고하였다[10]. 그리고 Thiele 등이 조혈줄기세포이식 환자를 대상으로 거대세포바이러스 항체검사를 시행하지 않은 백혈구제거혈액제제를 수혈 받은 이후 거대세포바이러스 감염 여부를 확인한 연구에서도, 총 1,847 단위의 혈액을 수혈 받은 23명의 환자 모두 거대세포바이러스 핵산증폭검사(NAT) 결과 음성이었다고 보고하였다[11].
  한편 Bowden 등은 백혈구제거혈액제제와 거대세포바이러스 혈청반응음성 혈액제제의 거대세포바이러스 감염 예방 효과를 비교하였다. 연구 결과, 백혈구제거혈액제제 수혈군의 거대세포바이러스 감염률은 2.4%, 거대세포바이러스 혈청반응음성 혈액제제 수혈군은 1.4%로 두 집단 간에 차이가 없었다고 보고하였다(p=0.5)[12]. 반면, Nichols 등의 연구에서는 거대세포바이러스 혈청반응양성 헌혈자의 백혈구제거혈액제제를 수혈 받은 집단의 거대세포바이러스 감염률은 5.6%, 거대세포바이러스 혈청반응음성 혈액제제를 수혈 받은 집단의 감염률은 2.0%로 거대세포바이러스 혈청반응음성 혈액제제가 거대세포바이러스 감염 예방에 더 효과적이라고 보고하였다[13]. 그러나 아직까지는 많은 전문가들이 백혈구제거혈액제제가 거대세포바이러스 혈청반응음성 혈액제제만큼 거대세포바이러스 감염 예방에 효과적이라는 데에 동의하고 있다. 다만 기존의 연구들은 세포독성 화학요법을 받은 환자를 대상으로 하였기에 모든 면역억제환자에게 일반화하기에는 어려움이 있으며, 환자의 거대세포바이러스 감염 상태 및 면역 상태, 동반질환 등을 고려하여 두 가지 혈액제제 중 더 적합한 것을 처방하도록 권고하고 있다[14].

4. 수술 후 감염 및 사망 감소 효과

  적혈구제제를 수혈한 이후 면역조절 현상이 발생할 수 있는데 이를 수혈관련면역조절(Transfusion-related Immunomodulation; TRIM)이라고 한다. 아직 정확한 기전은 밝혀지지 않았으나 수혈 혈액 속 백혈구가 중요한 역할을 하는 것으로 추정되며, 이런 면역억제 현상은 신장 이식 수술 등에 도움을 줄 수도 있으나 수술 후 감염, 암 재발, 수술 후 사망률 증가 등의 한 요인으로도 작용할 수 있는 것으로 알려져 있다[15]. 이에 백혈구제거혈액제제 수혈과 수술 후 감염 및 사망과의 연관성에 대한 연구들이 다양하게 진행되고 있다.
  백혈구제거혈액제제 수혈과 수술 후 감염 및 사망과 관련한 연구들 대부분이 심장수술 환자를 대상으로 이뤄졌다. van de Watering 등이 심장수술환자를 대상으로 적혈구제제(buffy-coat제거) 수혈군과 백혈구제거적혈구제제 수혈군 간 사망률을 비교한 결과, 적혈구제제(buffy-coat제거) 수혈군의 수술 후 60일 이내 사망률은 7.8%인데 반해, 백혈구제거혈액제제 수혈군의 사망률은 3.6%로 절반 정도 감소했다고 보고하였다[16]. 또한 Bilgin 등이 심장판막 수술환자를 대상으로 적혈구제제(buffy-coat제거) 수혈군과 백혈구제거적혈구제제 수혈군 간 수술 후 감염률 및 사망률 등을 비교한 결과에서도 원내사망률(적혈구제제, buffy-coat제거: 10.1%, 백혈구제거적혈구제제: 5.5%) 및 수술 후 감염률(적혈구제제, buffy-coat제거): 31.6%, 백혈구제거적혈구제제: 22.6%) 모두 백혈구제거혈액제제를 수혈했을 때 감소했다고 보고하였다[17]. 2007년 Bilgin 등은 위 두 연구를 바탕으로 수술 후 감염과 사망에 대해 추가 분석을 실시하였고, 감염이 있었던 사망자 비율이 적혈구제제(buffy-coat제거) 수혈군은 5.5%, 백혈구제거적혈구제제 수혈군은 2.2%였고, 감염이 없었던 사망자의 비율은 각각 3.9%, 3.1%로 나타났다. 저자는 심장 수술 시 백혈구를 포함한 적혈구제제의 수혈이 수술 후 감염률을 증가시키고, 이러한 감염이 사망률을 증가시키는 것으로 추정하였다[18]. 그러나 Llewelyn 등이 정형외과 및 심장 수술 환자를 대상으로 백혈구제거혈액제제 전면 도입 전 후의 수술 후 감염률을 비교한 연구에서는 도입 전(21.0%)과 도입 후(20.0%)의 차이가 없었던 것으로 보고하였다[19].
  심장 수술 이외에 다른 수술 환자를 대상으로 백혈구제거혈액제제와 수술 후 감염 및 사망에 관한 연구들도 있었다. Tartter 등이 위장관수술 환자에서 적혈구제제와 백혈구제거적혈구제제를 수혈한 경우의 수술 후 감염률을 비교한 결과, 적혈구제제 수혈군의 감염률은 44%, 백혈구제거적혈구제제 수혈군의 감염률은 16%로 크게 감소했다고 보고하였다[20]. Nielsen 등은 화상환자에게 비백혈구제거혈액제제를 수혈 할 경우 백혈구제거혈액제제를 수혈할 때보다 생리활성물질(ECP, MPO 등) 수치가 증가하였다고 보고하였고[21], Blumberg 등은 기존의 백혈구제거혈액제제와 수술 후 감염 및 사망과 관련한 연구들을 토대로 메타분석을 실시한 결과, 백혈구제거혈액제제를 수혈 받을 경우 수술 후 감염률이 약 30%(비백혈구제거혈액제제 수혈군 33%, 백혈구제거혈액제제 수혈군 23%) 감소했다고 보고하였다[22].
  그러나 심장 수술이 아닌 다른 대부분의 수술에서는 백혈구제거혈액제제가 수술 후 감염 및 사망에 효과가 거의 없는 것으로 확인되었다. Nathens 등은 손상 후 24시간 이내 수혈을 받은 외상환자를 대상으로 비백혈구제거혈액제제와 백혈구제거혈액제제를 수혈 받은 집단 간에 감염성 합병증 발생률 및 원내 사망률을 비교한 결과, 감염성 합병증 발생률(상대위험도 0.84[0.55-1.3])과 원내 사망률(상대위험도 1.16[0.72-1.9]) 모두 두 집단 간 차이가 없었다고 보고하였고[23], Baron 등도 복부 대동맥류 환자를 대상으로 백혈구제거혈액제제 수혈군과 적혈구제제 수혈군(혹은 buffy-coat 제거 적혈구제제) 간 수술 후 사망률을 비교한 결과, 두 집단 간에 차이가 없는 것으로 보고하였다[24]. 그러므로 앞으로 백혈구제거혈액제제 수혈과 수술 후 감염 및 사망률 감소 효과에 대한 다양하고 심도 있는 연구들이 더 필요할 것이다.

5. 인체 T림프 영양성 바이러스 및 크로이츠펠트 야콥병과의 관련성

  성인 T세포 백혈병과 HTLV 관련 척수병증 등을 유발할 수 있는 인체 T림프 영양성 바이러스(Human T-cell lymphotrophic virus; 이하 HTLV)가 백혈구 중 T림프구를 감염시키는 것으로 알려지면서 백혈구제거혈액제제가 HTLV 감염 예방에 효과적일 것이라는 생각하게 되었다. 최근 영국에서 HTLV 양성 헌혈자의 과거 혈액을 수혈 받은 수혈자를 역추적조사한 결과, 백혈구제거혈액제제를 수혈 받은 81명 중 HTLV에 감염된 사람은 1명이었던데 반해, 비백혈구제거혈액제제를 수혈 받은 32명 중 HTLV에 감염된 사람은 5명이었다. 즉, 백혈구제거혈액제제를 수혈 받을 경우 비백혈구제거혈액제제를 수혈 받을 때 보다 HTLV 감염률이 93% 감소하였다. 이에 Hewitt 등은 백혈구제거혈액제제가 HTLV 감염 예방에 효과적이라고 보고하였다[25].
  동물 실험을 통해 백혈구가 크로이츠펠트야콥병(Variant Creutzfeldt-Jakob Disease; vCJD) 전파에 관여한다는 사실이 알려지면서 영국 및 포르투갈, 아일랜드 등 광우병 유행국가에서는 크로이츠펠트야콥병 예방을 위해 백혈구제거혈액제제를 전면도입 하였다. 그러나 아직까지 백혈구제거혈액제제와 크로이츠펠트야콥병간의 명확한 인과 관계가 밝혀지지 않아 논란이 계속 이어지고 있다[26].


 III. 맺음말

  다양한 문헌 고찰을 통해 백혈구를 제거한 혈액제제를 수혈할 경우 백혈구를 제거하지 않은 일반 혈액제제를 수혈할 때보다 여러 수혈부작용(비용혈성발열성수혈부작용, 혈소판불응증, 거대세포바이러스감염, 수술 후 감염 및 사망, 인체 T림프 영양성 바이러스 감염 등)을 효과적으로 예방할 수 있다는 사실을 확인하였다. 이러한 유용성이 인정되어 우리나라에서도 일부 환자들 '수혈 시 계속하여 발열반응(비용혈성 수혈부작용)을 보이는 경우, 동종면역발생 및 혈소판불응증을 최대한 억제해야 하는 경우, 이식편대숙주반응(Graft-versus -Host Disease; GVHD)의 방지를 위한 경우, 거대세포바이러스 등 백혈구내에서 존재하는 바이러스가 환자에게 발병을 일으킬 수 있을 것으로 생각되는 경우, 신생아(4주)에게 적혈구농축액 및 혈소판 농축액이 필요한 경우'에 한하여 보험 적용을 인정하고 있다. 그러나 대부분의 환자들은 일반 혈액제제를 수혈 받고 있으므로 앞서 고찰한 여러 수혈부작용이 발생할 가능성이 높은 실정이다. 이에 우리나라에서도 백혈구제거혈액제제 전면 도입의 필요성이 제기되고 있지만, 백혈구제거에 따른 비용 증가가 큰 걸림돌이 되고 있다. 만약 우리나라에서 백혈구제거혈액제제를 전면 도입 할 경우 2012년도 혈액제제 단가를 기준으로 혈소판제제는 연간 약 38억 원, 적혈구제제는 연간 약 350억 원의 추가 비용이 발생할 것으로 예상된다. 이는 단순히 백혈구를 제거하는 필터의 가격만을 고려한 것으로, 공간 및 인력 등 간접비용까지 계산하면 더 많은 예산을 필요할 것으로 예상된다[2]. 따라서 일시에 전면도입을 시행하는 것보다 백혈구제거혈액제제의 보험적용항목 추가를 통한 점진적인 백혈구제거혈액제제 사용량 확대가 효율적인 대안으로 제시되고 있다[2]. 이에 따라 위의 문헌 고찰 결과를 토대로, 향후 보험 적용 기준 확대를 위한 검토가 이뤄져야 할 것이다.


 IV. 참고문헌

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