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호흡기바이러스 감염과 천식의 연관성
  • 작성일2013-09-27
  • 최종수정일2021-04-15
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7168
호흡기바이러스 감염과 천식의 연관성
Respiratory viral infections and asthma


질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 호흡기바이러스과
김유진

 I. 들어가는 말

  최근 세계보건기구(WHO)에 따르면 전 세계적으로 3억 명의 사람들이 천식을 경험하고 있으며, 수백만 명의 사람들이 알레르기성 비염(allergic rhinitis)과 같은 알레르기 질환에 걸려있다고 보고하였다[1]. 우리나라에서도 국민건강영양조사 결과에 따르면 천식(asthma)유병률이 1998년 1.2%에서 2009년 3.3%로 빠르게 증가하는 추세이다. 천식은 기도의 염증반응으로 인해, 기도 점막에 부종이 발생하며 기도가 수축되고 폐쇄되어 비특이적으로 기도가 과민해져(airway hyper-responsiveness; AHR), 천명(wheezing, 숨소리가 쌕쌕거림), 호흡곤란, 기침 등이 주요 증상으로 나타나는 만성 알레르기질환이다[2]. 천식의 악화요인으로는 담배연기, 오존 농도, 배기가스와 같은 환경요인이나 꽃가루, 동물털, 집먼지 진드기와 같은 알레르겐, 호흡기바이러스의 감염, 숙주의 면역상태, 유전적 특성 등이 있다고 보고되고 있는데, 특히 호흡기바이러스 및 세균의 감염이 천식악화 또는 유발과 연관성이 더 높은 것으로 보고되고 있다[2,3]. 천식 소인이 있는 사람에서는 상기도 감염으로 인한 급성 기도 폐색을 겪을 수도 있으며, 심할 경우 이로 인해 사망 할 수도 있다. 최근에는 바이러스의 진단기술이 향상되면서, 천식과 바이러스의 연관성 및 호흡기바이러스의 천식 유발 또는 악화 기전에 대한 연구가 활발해지고 있어, 본 글에서는 이러한 연구 동향 및 연구 결과에 대해 살펴보고자 한다.



 II. 몸 말

  천식을 유발 또는 악화시키는 원인 병원체는 나이에 따라 약간 차이는 있지만, Chlamydia pneumonia, Mycoplasma pneumonia와 같은 세균과 Human rhinovirus(HRV, 사람라이노바이러스), Respiratory syncytial virus(RSV, 호흡기세포융합바이러스), Influenza virus(IFV, 인플루엔자바이러스) 등과 같은 바이러스가 주요 원인 병원체로 보고되고 있다(Figure 1) [4]. 호흡기바이러스의 경우, 과거에는 임상연구를 통한 연관성 정도만 추정되었으나, 현재는 분자유전학 기법의 발달과 면역 연구의 활성화를 통해 호흡기바이러스 감염이 천식의 발병 또는 악화 과정에 어떻게 관여하는지에 대한 연구가 활발해지고 있다.
  PCR(polymerase chain reaction, 중합효소 연쇄 반응)이 발달하면서 1995년 Johnston의 연구팀에서 천식이 있는 108명의 아이들을 대상으로 천식을 악화시키는 호흡기감염을 조사한 결과 85%의 경우가 바이러스에 의한 감염으로 밝혀졌고[5], 그 중 특히 HRV가 2/3을 차지하는 것으로 보고되었다. 여러 다른 연구에서도 HRV가 천식과의 연관성이 가장 높은 것으로 보고되고 있으며, 전 연령에 걸쳐 천식 악화에 영향을 준다고 알려져 있다(Figure 1). RSV의 경우는 주로 2세 이하 영아에서 천식 악화요인으로 작용한다고 알려져 있으며 어른의 경우에는 인플루엔자 바이러스의 비중이 상당히 높다고 보고되어 있다[4].
  미국의 Lemanske 그룹에서 수행한 Childhood Origins of Asthma (COAST)라는 코호트 연구는 1998년에 시작되어 2000년까지 등록된 289명을 대상으로 6년 동안 생후 1년부터 5년 기간 동안 호흡기감염과 3세 때의 천명 증상, 6세 때의 천식 발병 사이의 관련성을 조사하였다[5]. 그 결과 3세 때 RSV나 HRV에 의한 천명을 경험한 아이들이 6세가 되었을 때 천식을 일으킬 가능성이 높아지고, 특히 HRV는 단독 감염으로도 60% 가까이 천식을 유발하였으며, 오즈비(odds ratio, OR)도 9.8로 매우 높았다(Figure 2). RSV 단독 감염에 의한 천명증상 역시 25% 정도 천식을 유발하였으며, OR은 2.6이었다. 그리고 두 바이러스에 의한 천명을 경험한 경우 60%가량(OR 10.0)이 천식을 경험하는 것으로 조사되었다.

  또한 Jackson 그룹의 알레르겐 감작과 HRV에 의한 천명, 천식 발생의 연관성을 조사한 결과에 따르면, 1세와 3세에 HRV에 의한 천명 증상을 단독으로 경험하는 경우와 공기알레르겐에 의해 감작이 된 경우, HRV에 의한 천명과 흡입 알레르겐에 감작이 동시에 일어난 경우 6세 때 천식의 발생 비율이 높아지는 것을 확인하였다(Table 1)[5].

  RSV의 감염에 의한 모세기관지염과 천명 증상이 천식 악화에 기여하는지에 대해서는 논란이 지속되고 있다. 스웨덴의 연구그룹에서 1995년부터 수행한 코호트 연구에서는 RSV에 의한 모세기관지염으로 입원했던 47명의 영유아에 대한 조사 결과, 13세 때에 천식으로 진단될 경우가 28%, 18세가 되면 RSV로 입원을 했던 그룹은 33%로서, 대조그룹에 비교하여 천식 진단이 의미 있게 높았다. 이처럼 영유아를 대상으로 연구한 결과에서 RSV 감염은 긴 시간에 걸쳐 천식 발생에 영향을 주는 것으로 조사되는 반면, 최근 일란성 쌍둥이를 대상으로 RSV 감염에 의한 천식 발생 사이의 상관관계를 조사한 연구에서는 유의한 차이가 나타나지 않았다. 하지만, 천식이 RSV 감염에 의한 입원율을 높이는 것은 잘 알려져 있다[6].
  Medicaid 데이터베이스를 이용한 연구에서, 천식이 있는 1세에서 3세 영유아의 경우 IFV가 유행하는 시즌에는 유의한 정도로 심폐질환(cardiopulmonary)으로 입원하는 비율, 외래 진료, 항생제 치료(antibiotic course) 등이 증가하며, 천식이 있는 3세부터 15세의 어린이의 경우에는 IFV 유행시기에도 입원율에는 특별한 차이를 보이지 않았으나, 외래진료와 항생제 치료는 증가하였다[6]. 또 다른 연구에서 천식이 있는 6-23개월 영유아 경우 같은 나이의 건강한 영유아 그룹보다 IFV 감염으로 인한 입원율이 유의하게 높으며(각 2.8, 0.6회/1,000당, p<0.05). 24-59개월 어린이 경우는 입원율에 차이를 나타내지는 않았으나, 외래환자를 조사한 결과 6-23개월 그룹이나 24-59개월 천식 어린이 그룹 모두 건강한 또래 집단보다 2배 정도 자주 병원치료를 받는 것으로 조사되었다[6].
  호흡기바이러스의 특성을 보면, HRV는 Picornaviridae에 속하며 유전자가 7.2kb의 단일가닥 RNA로 되어 있는데, RNA genome상의 유전적 변이가 매우 심하여 대략 100여개 이상의 혈청형이 보고되어 있으며, 그 혈청형들은 A와 B 두 그룹이 존재하는 것으로 알려져 있다가 최근에 50여개 이상의 수용체(receptor)가 밝혀지지 않은 strain들이 C 그룹에 추가되어 세 그룹으로 나누고 있다[7]. 최근에는 C 그룹과 천식과의 관련성 연구뿐만 아니라 어떠한 유전적 특성 또는 유전형이 중요한 역할을 하는지에 대한 연구가 진행 중이다. 하지만, HRV에 대한 진단법이 발달하면서 상기도감염 외에 하기도감염과 중증의 호흡기질환을 유발한다는 사실이 밝혀지면서 그 중요성이 재조명되고 있으며, 연중 내내 높은 비율로 발생하고(Figure 3)[8], 유전자재조합을 통해 지속적으로 다양하게 변이하는 만큼 특히 더 많은 관심을 기울여야 할 필요가 있다.
  RSV는 Paramyxoviridae에 속하는 바이러스로 A, B 두 개의 혈청형으로 나눠지고, 각 혈청형은 G 유전자의 염기서열 특성에 따라 11개와 13개의 유전형으로 분류된다[9]. 이 바이러스는 영유아 및 노인에서 중증 하기도감염을 유발하는 주요 원인바이러스로 알려져 있으며, 가을과 겨울철에 주로 발생한다. 많은 사람들이 백신을 개발하기 위하여 노력하여 왔으나 아직 허가받은 백신은 없는 상황이며, 또한 감염 후 항체가 형성되었음에도 불구하고 빈번한 재감염이 보고되어 있어, 그 기전을 이해하고 백신을 개발하기 위한 연구가 지속되고 있다. 유전자의 변이 측면에서는 1999년에는 B type의 G 단백질에 60 nt duplication이 보고되었고, 2010-2011시즌부터는 A type G 단백질에 72 nt duplication이 보고되는 등 바이러스의 주요 항원 단백질에 크고 작은 변이가 지속적으로 보고되고 있는 실정이며[10], 이를 통해 RSV의 항원성 또는 상피세포(epithelial cell)에 손상을 주는 면역반응 기전이 변화될 가능성이 존재한다.
  IFV는 Orthomyxoviridae에 속하는 분절된 RNA genome을 갖는 바이러스로, 항원단백질인 HA (Hamagglutinin)와 NA (Neuraminidase)의 항원성 차이에 의해 크게 A, B, C형으로 구분되며, 16개의 HA와 9개의 NA 종류에 따라 strain이 나뉘고, 항원 대변이(antigenic shift)와 항원 소변이(antigenic drift)라는 다양한 방식의 유전자변화를 일으키는 특성을 가진다[11]. 이러한 변이를 통해 전 세계적으로 크고 작은 유행을 일으키며, 우리나라에서는 주로 동절기에 유행한다. 하지만, 호흡기감염을 일으키는 바이러스 중에는 유일하게 IFV 특이적인 백신과 치료제가 개발되어 사용되고 있다.

  호흡기바이러스의 천식 유발 또는 악화기전은, 천식환자가 더 자주 감기에 걸린다는 증거는 없지만, 천식환자는 더 오랫동안, 더 심하게 감기를 앓는다는 연구 결과가 있고, 특히 천식과 관계된 사망의 예에서는 주요원인이 호흡기바이러스 감염인 것으로 보고되었다[2,5]. 또한 바이러스에 의한 호흡기감염이 반복되면, 천식이 악화되거나 유발될 수 있으며, 아직까지 호흡기바이러스 감염의 어떠한 요소가 천식의 악화에 관여하는지에 대해서는 명확히 밝혀지지 않은 상태로서, 이에 대한 연구가 활발히 진행 중이다.
영아의 경우 바이러스성 호흡기감염에 의해 모세기관지염과 같은 질병에 걸리면 천명, 잦은 호흡, 숨을 내쉴 때에 어려움을 겪는 등 급성 천식과 유사한 증상을 겪게 된다[12]. 급성 천명을 겪은 영아의 1/3은 천명이 자주 재발되면서, 천식으로 발전하게 된다.
호흡기바이러스의 감염에 의해서 호흡기로 동원된 면역세포들은 항바이러스 효과가 있는 여러 종류의 싸이토카인을 분비하는데, 이러한 싸이토카인이 동시에 기도 염증과 호흡기 증상의 원인으로 작용한다. 활성화된 대식세포는 IFN-α, IFN-γ, TNF-α, MIP-1α, IL-1, IL-8을 분비하고, 호중구(neutrophil)의 숫자가 빠른 속도로 증가되는데, 이때 호중구는 elastase, cathespin G, neutrophil proteinase 3 등을 분비한다. 호산구(eosinophil)는 감염의 회복기에 증가하는 것으로 알려져 있으며, 특히 호산구성 염증(eosinophilic inflammation)은 바이러스에 의한 천식 악화의 위험 요인으로 평가되고 있다[13]. HRV에 의한 감염에서는 TNF-α, IL-6, IL-8, RANTES, MIP-1α, IP-10과 같은 싸이토카인, 케모카인과 G-CSF, GM-CSF와 같은 성장인자(growth factor)들도 물론 분비되지만, 바이러스의 리보핵산(RNA)을 인지하는 수용체의 작용으로 최종적으로는 인터페론(interferon)의 형성이 증가된다. 이러한 인터페론 반응은 HRV 감염 제어에 중요한 단계인데, 천식 환자의 경우는 이러한 인터페론 생산이 저하되어 있어 보다 심각한 감염과 장기화된 염증반응이 일어나게 된다. 또한 하기도에서 호중구가 증가되어 염증반응이 심해지고, 기도 부종이나 호흡기 근육의 수축이 어려워 천식 악화로 이어진다[13].

  추가적으로 바이러스 감염에 의한 호흡기세포의 손상과 염증반응세포들의 집중 등 면역반응이 알레르겐에 대한 노출과 감작을 더 쉽게 유발하고, 알레르겐 노출과 호흡기감염 둘 사이의 상승효과에 의해서 지속적인 염증반응, 천명, 혈관생성(angiogenesis), 기도폐색(airway obstruction) 등이 발생하면서 천식이 악화되거나 발생한다고 추정된다[3,12]. 특히 영유아의 경우에는, 2-3세까지 폐포 분화나 성장과 같은 발달이 지속적으로 이루어지는데, 이때 조절자의 역할을 하는 성장인자들이 바이러스성 감염으로 인한 염증성 물질들에 의해 방해를 받아 폐 구조의 변화, 기능 소실이 유발되면서 천식 발생 가능성이 높아지는 것으로 알려져 있다[14].



 III. 맺는 말

  기후변화를 통해 외부 환경내 알레르겐이 증가하고, 신변종 호흡기바이러스가 끊임없이 발생하고 있는 상황에서 급성 호흡기바이러스 감염이 급성으로 끝나지 않고, 천식을 비롯한 만성폐쇄성폐질환(COPD, chronic obstructive pulmonary disease), 낭포성섬유증(CF, cystic fibrosis) 등의 만성 질환을 유발 또는 악화시키는 요인으로 작용할 수 있다는 점을 인지하고 감기에 걸렸을 때 염증이 심해져 기도에 손상이 오지 않도록 적극적으로 관리해야 한다. 천식을 관리하고 악화를 방지하기 위해서 여러 가지 방법들이 사용되고 있는데, 악화요인으로 추정되는 여러 호흡기바이러스의 감염을 예방하기 위해서는 백신이나 면역 글로불린 등이 사용되고 있으며, 지속적인 증상의 관리를 위해서는 ICS 등 항염증제들이 사용되고 있다(Figure 5)[2]. 하지만, 주요 악화요인으로 알려진 HRV는 백신이나 특이적인 치료제가 존재하지 않는 만큼 주의가 필요하다. HRV의 유전학적 연구와 동물 모델이 개발되면서, 향후 숙주와 바이러스의 상호작용와 분자적인 수준의 천식 악화와 유발 단계의 병인론 연구가 빠른 속도로 진행될 것으로 기대된다.



 IV. 참고문헌

1. European Respiratory Society, Climate change and respiratory disease, 2010, 2010 The year of the Lung Brochure.
2. Nicole G. Hansbro, Jay C. Horvat, Peter A. Wark, Philip M. Hansbro. Understanding the mechanism of viral induced asthma: New therapeutics directions. Pharmacology Therapeutics. 2008; 117:313-353.
3. RH Dougherty, John V Fahy. Acute Exacerbations of asthma: Epidemiology, biology and the exacerbation-prone phenotype. Clin Exp Allergy. 2009;39(2):193-202.
4. Michael R. Edwards, Nathan W. Bartlett, Tracy Hussel, Peter Openshaw, Sebastian L. Johnston. The microbiology of asthma. Nature. 2012;10:459-471.
5. William W Busse, Robert F Lemanske Jr, James E Gern, Role of viral respiratory infections in asthma and asthma exacerbations. Lancet. 2010;376:826-34.
6. Daniel E. Dulek, R. Stokes Peebles Jr. Viruses and asthma. Biochimica et Biophysica Acta. 2011; 1810:1080-1090.
7. Hak Kim, Kisoon Kim, Dae-Won Kim, Hee-Dong Jung, Hyang Min Cheong, Ki Hwan Kim, et al., Identification of recombinant human rhinovirus A and C in circulating strains from upper and lower respiratory infections. PLoS One. 2013;8(6):e68081.
8. 질병관리본부 대표 홈페이지:
www.kdca.go.kr
9. Wan-Ji Lee, You-Jin Kim, Dae-Won Kim, Han Saem Lee, Ho Yeon Lee, Kisoon Kim, Complete genome sequence of human respiratory syncytial virus genotype A with a 72-nucleotide duplication in the attachment protein G gene. J Virol. 2012;86(24):13810.
10. Eshaghi A, Duvvuri VR, Lai R, Nadarajah JT, Li A, Patel SN, et al., Genetic variability of human respiratory syncytial virus a stains circulating in Ontario: a novel genotype with a 72 nucleotide G gene duplication. PLoS One. 2012. 7:e32807.
11. Lamb RA and Krug RM. Orthomyxoviridae: The viruses and their replication. In: Fields BN, Knipe DM, Howley PM, eds. Fields Virology. 4th ed. Philadelphia, Pensylvania: Lippincott-Raven, 2001:1487-1532.
12. James E Gern, The ABCs of Rhinoviruses, Wheezing, and Asthma. J. Virol. 2010; 84(15):7418-7426.
13. Woo Kyung Kim, James E. Gern. Updates in the relationship between human rhinovirus and asthma. Allergy Asthma Immunol Res. 2012;4(3):116-121.
14. James E. Gern, Louis A. Rosenthal, Ronald L. Sorkness, Robert F. Lemanske Jr. Effects of viral respiratory infections on lung development and childhood asthma. J Allergy Clin Immunol. 2005.
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