BACKGROUND: HIV-1 infection induces a diverse immunological dysfunction. The abnormality of immune control after HIV-1 infection is closely related with dysfunction of immune cells including B cell, CD4+ T, CD8+ T and DC (dendritic cells). Recently, abnormal humoral immunity underlying B cell function in HIV-infected individuals has been highlighted to overcome limitations for development of broadly neutralizing antibodies as a potential HIV vaccine. Therefore, we here discuss on the abnormalities of humoral immunity linked with HIV-induced B cell dysfunction.
CURRENT STATUS: Chronic HIV infection is associated with hypergammaglobulinemia, deficient antibody responses and expansion of several B cell subpopulations including immature transitional, hyperactivated and exhausted B cells. These abnormalities in HIV-infected individuals may be caused by chronic immune-cell activation which involves the increased cell turnover and the induction of inflammatory factors such as IFNα and TNFα. Principally, viral load is positively co-related with abnormality of B cell function in HIV-1 infected individuals. HIV-1 proteins such as gp120 and Nef may play role in some extent to HIV-1 induced B cell abnormalities. Therefore, the defects of B cells in HIV-infected individuals can be reversed by cART that effectively decrease HIV viremia, although the loss of memory B cells and their function is not reversed by ART. Furthermore, defect of follicular helper T (TFH) cells during HIV infection is also related with B cell abnormalities.
PROSPECTIVE FUTURE: Understanding of abnormalities of B cell function in HIV-infected individuals can be used to attempt to guide rational vaccine design.


I. 들어가는 말


  인간면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV) 감염은 인체 내 광범위한 만성적 면역반응을 야기한다. 인체 내에 HIV가 감염되어 바이러스가 증식하는 동안 감염된 CD4+ T 세포의 면역기능은 파괴될 뿐 아니라 전체적인 면역체계가 영향을 받아 면역관련 물질들이 비정상적으로 조절된다. 이런 비정상적인 면역반응은 CD4+ T 세포뿐만 아니라 CD8+ T 세포, 자연살해세포(natural killer cell), 수지상세포(dendritic cell) 그리고 B 세포에서 광범위하게 일어난다. 특히 HIV 감염 환자에서 B 세포의 비정상적 활성화 및 기능적 결핍은 효과적인 질병치료와 성공적인 HIV 백신 개발을 어렵게 만드는 요인으로 작용한다.
본 원고에서는 HIV 감염환자에서 나타나는 특이적인 B 세포집단 및 그 기능적 변화를 살펴보고자한다. 더 나아가, 항레트로바이러스 치료법(Anti-Retroviral Therapy, ART)을 처방 받은 환자에서 바이러스 혈증 억제에 따른 혈액 내 B 세포의 생리학적 기능이 어떻게 변하는지 알아보고, 그에 대한 이해를 돕고자 본 분야의 정보를 담고 있는 "Rafael Cubas and Matthieu Perreau (2014). The dysfunction of T follicular helper cells, Curr Opin HIV AIDS 9: 485-491." 및 "Susan Moir and Anthony S. Fauci (2009). B cells in HIV infection and disease, Nat Rev Immunol. 9(4): 235–245." 논문 및 참고문헌들의 내용 일부를 인용하여 정리하였다.

Ⅱ. 몸 말


  건강한 사람의 말초 혈액 내 B 세포는 대부분 휴지기 미감작(resting naïve) B 세포 또는 기억 B 세포이다. 이들 B 세포는 치환되었거나 비치환된 항체 아형(switched or unswitched antibody isotype, IgG, IgE, IgA 또는 IgM, IgD)을 발현한다. 하지만, HIV 감염인에서는 정상인과는 다른 B 세포의 세부 집단이 관찰된다[1]. 일반적인 B 세포 분화과정을 보면 B 전구세포가 골수에서 미성숙 상태로 나와 말초에서 성숙하고 감염이나 기타 체내 상태에 따라 형질세포(plasma cell)나 기억세포로 분화하는 것으로 알려져 있다. 그러나 HIV 감염인에서는 이러한 말초혈액에서의 B 세포 세부집단이 상당히 다르게 관찰되고 있다. HIV감염에 의해 혈액 내 인터루킨-7(IL-7)이 증가하여 미성숙 전이 B 세포(immature transitional B cell, CD10+CD21low/highCD27-), 활성화된 성숙 B 세포(activated mature B cell, CD10-CD21lowCD27+)와 형질모세포(plasmablast)가 증가하고, 반대로 미활성 기억 B 세포(resting memory B cell, CD10-CD21highCD27+)는 감소하게 된다. 흥미롭게도 HIV 감염환자에서는 새로운 세부 집단인 불활화 B 세포(exhausted memory B cell, CD10-CD21lowCD27-)가 나타나게 된다(Figure 1) [2]. 이러한 B 세포의 세부집단(미성숙 전이 B 세포, 불활화 B 세포, 활성화된 성숙 B 세포, 형질모세포)의 비정상적인 증식 또는 감소 현상은 B 세포에 의해 생성되는 항-HIV 또는 항-병원체에 대한 항체생성을 결여시켜 바이러스에 의한 면역회피기전을 제공하는 것으로 생각된다.

HIV 바이러스 혈증이 B 세포에 미치는 직접적인 영향
ART를 투여 받지 않은 HIV 감염인에서는 지속적인 바이러스 증식이 일어나 환자 혈액 내에서 바이러스가 계속적으로 검출된다. 이러한 환자에서 바이러스 혈증이 B 세포의 기능장애와 연관성이 있음이 밝혀진 후 이에 대한 직접적인 증거를 찾는 연구가 진행되었다. 최초 HIV와 B 세포가 직접적으로 상호작용한다는 사실이 1986년 처음 알려졌다[3]. 이후 다른 연구에서는 보체와 결합한 HIV가 성숙한 B 세포에서 발현되는 CD21 (CR2, complement receptor 2)과 결합하여 바이러스의 전파를 증가시키고 B 세포를 사멸시킬 수 있다고 알려졌다. 그러나 in vivo 에서는 HIV와 상호작용하는 B 세포의 수가 매우 적어, 환자에서 B 세포의 기능장애에 대한 증거는 거의 없는 실정이다. 또한, HIV 단백질인 gp120과 Nef가 B 세포를 활성시킨다고 알려졌다. gp120은 B 세포 표면에 발현되는 C형 렉틴(C type lectin)에 결합하여 면역글로블린 아형 치환을 유도하고, Nef 단백질은 다클론 B 세포의 활성화를 촉진하고 대식세포가 염증유발 사이토카인을 분비하도록 유도하여 CD4+ T 세포의 접근성을 증가시킨다(Figure 2).


HIV 바이러스 혈증이 B 세포에 미치는 간접적인 영향
 1) HIV 감염에 의한 B 세포 과활성화
  HIV 감염에 의한 B 세포의 과활성화로는 고감마글로블린혈증, 다클론 B세포 활성화, B세포 증식율 증가, CD70/CD71/CD80/CD81발현 증가 등이 알려져 있다[4-6]. 또한, 형질모세포로의 분화를 증가시키고, 자가인식항체의 발현 및 B 세포 종양의 빈도를 증가시킨다[7]. 이는 LPS, BAFF, TNF, 인터페론 (Interferon, IFN)α , IL-6, IL-10 등이 면역세포를 활성화시키고 세포의 증식/사멸율을 증가시키기 때문인 것으로 알려져 있다(Figure 2) [8].
만성적 HIV 감염환자에서 수지상세포가 인터페론α를 증가시키며, 이는 B 세포 내에서 인터페론 작용 관련 유전자들을 유도시켜 세포사멸을 일으킨다. 장에서는 T 세포 감소로 인한 장조직 파손으로 LPS가 혈액으로 노출되면서 B 세포의 비정상적 과활성화를 유도한다고 보고된 바 있다[9]. 이처럼 현재까지 만성적인 HIV 감염이 여러 가지 강력한 인자들을 발현시켜, B 세포의 과활성을 유도하는 것으로 밝혀졌다.

  2) HIV 감염에 의한 혈액 내 림프구 감소증
  HIV 감염은 혈청 내 IL-7의 분비를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이는 CD4+ T 세포수의 감소, B 세포의 미성숙성 증가 그리고 항체에 대한 반응 감소를 유발하여 B 세포의 기능장애를 촉진하는 것으로 알려지고 있다[10]. 다른 한편으로, 분비된 IL-7은 미성숙 전이 B 세포를 증가시켜 B 세포의 미성숙성을 유도하고 항원에 대한 반응성을 결여시킨다고 알려졌다. 이런 결과는 HIV-1 감염과 관련 없는 ICL (Idiophathic CD4+ T-cell lymphocytopenia) 환자에서 나타나는 “IL-7에 의해 유도된 CD4+ T 세포수 감소와 B 세포 미성숙을 나타내는 현상”과 유사하다. 이런 현상들을 종합하면 IL-7 증가에 따른 CD4+ T 림프구 감소증이 미성숙 전이 B 세포의 증가와 깊은 관련성이 있음을 시사한다.

  3) HIV 감염에 의한 B 세포의 불활화
현재까지 말초혈액 B 세포에서의 CD21 발현 감소는 만성적 HIV 복제와 질병 진전의 신뢰성 있는 지표로 알려져 있다[1]. 앞서 언급하였듯이 불활화 기억 B 세포가 HIV 환자에서 증가하는데 이러한 불활화 기억 B 세포는 만성적인 바이러스 감염으로 인해 세포 고유의 기능을 잃어버린 세포를 의미한다. 불활화 기억 B 세포는 PD1 (programmed cell death1), CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4)과 같은 B 세포 기능 저해 수용체를 과발현 한다. 특히 불활화 기억 B 세포는 정상인이나 혈장 내 HIV 바이러스 검출이 되지 않는 HIV 감염환자에서는 전체 B 세포의 5 %에 불과하지만 혈장 내 HIV 바이러스가 검출이 되고 있는 HIV 감염환자의 경우 25% 이상으로 증가한다[1]. 불활화 B 세포는 미활성 기억 B 세포에 비해 CD22나 FcR4와 같은 기능저해 수용체가 발현되며 재 노출항원에 대한 반응성과 분열정도가 감소하고 면역글로블린의 다양성이나 복제성이 감소하는 경향을 보인다(Figure 3). 


  4) HIV 감염에 의한 폴리큘린 도움 T 세포 (TFH) 증가에 따른 B 세포 비정상화
최근 한 논문에서 HIV 감염환자에서 보여지는 B 세포와 항체 기능결함이 폴리큘린 도움 T 세포(T follicular helper, TFH)에 의한 것으로 관찰되었다[11]. 만성적인 HIV 감염에 의해 림프절과 같은 림프기관에서 TFH의 축적이 일어나고, 이 세포의 축적에 의해 B 세포와 항체의 기능결함이 유발되는것이 관찰되었다. 미감작 B 세포는 TFH 세포의 도움을 받아 비교적 짧게 생존하고 낮은 친화력을 가진 항체를 생산하는 형질모세포로 분화하거나, B 세포 수용체의 점돌연변이가 일어나 항원결합력이 더 증가되는 과정을 거쳐 기억 B 세포로 분화한다. 그러나 최근, Lindqvist 그룹이 발표한 바에 따르면, HIV가 감염된 환자에서 TFH의 수가 정상인에 비해 10배 이상 높은 것이 관찰되었다[12]. 이는 TFH 자체의 기능적 결함을 유발할 뿐만 아니라 림프절과 같은 이차 림프기관에서 항원에 대해 낮은 친화력을 가진 항체를 생산하고 수명이 짧은 형질모세포의 수를 증가시켜 성숙된 기억 B 세포로의 분화를 저해하는 것으로 보인다(Figure 4).

ART 치료에 따른 B 세포의 기능회복
ART 치료는 HIV 감염 환자의 이환율과 사망률을 줄여줄 뿐만 아니라 HIV 감염에 의한 비정상적인 면역반응을 일부분 정상적으로 회복시키기도 한다[13]. 1998년 보고된 연구결과에 따르면, ART 치료에 의해 면역글로불린을 많이 분비하는 B 세포의 수가 줄어 고감마글로블린혈증과 HIV 특이적 B 세포 반응을 감소시키는 것이 확인되었다. 다른 연구에서는, 효과적인 ART 치료에 의해 말초혈액에서 면역글로불린을 비정상적으로 높게 분비하는 B 세포 불활화/활성화된 성숙 B 세포(CD21low B 세포)의 수가 정상으로 회복되는 것이 확인되었다. 또한, HIV 환자의 B 세포에서는 다양한 면역세포들(CD4+ T, CD8+ T, NK, B 세포)의 증식/사멸율을 증가시키는 CD70/71, CD80/86과 같은 활성인자들이 발현되는데, 이러한 현상들이 ART 치료에 의해 감소되는 것으로 확인되었다[14].
요약하면, 효과적인 ART 치료는 HIV 바이러스 혈증을 감소시킬 뿐만 아니라 B 세포의 증식/사멸율, 과활성화, 세포사멸을 전반적으로 감소시킨다. 이러한 회복 기작은 아마도 ART 치료결과 HIV가 감소되고, CD4+ T 세포 수가 정상 수치로 증가되는 것에 기인하는 것으로 생각된다. 결국 이는 비정상적인 미성숙 전이 B 세포 수를 감소시켜 정상적인 B 세포집단으로 회복시키는 것으로 사료된다. 하지만, 이미 감소된 기억 B 세포의 수와 기능은 회복되지 않아, 백신 혹은 다른 병원균에 대한 낮은 항원 반응성은 회복 되지 않는 것으로 보인다.

Ⅲ. 맺음말


  현재까지 에이즈를 완치시키는 치료법뿐만 아니라 백신도 없는 실정이다. 최근 HIV 치료 백신 및 예방 백신 개발 등 다양한 연구들이 진행되고 있으나, 백신 개발의 가장 큰 장애물은 효과적인 중화항체 생성을 유도하지 못하는 것이다. 그러한 원인을 알아보기 위해 본 원고에서는 HIV 감염에 따른 면역체계 특히 항체생산과 관련 있는 체액성 면역반응의 변화에 대해 살펴보았다. 만성적인 HIV 감염은 B 세포의 비정상적인 군집을 만들어 내고 나아가 체액성 면역반응의 결핍을 유발시킨다. 이런 현상으로 말미암아 실제 HIV 감염 환자에서는 HIV 외피 단백질에 대한 항체생성은 증가되지만 치료 및 예방에 필요한 광범위 중화항체(broadly Nutralizing Anibody, bNAbs)는 약 10-30 %의 환자에서 만 생성되는 것으로 보고되고 있다[15]. HIV 감염 환자에서 나타나는 비정상적 B 세포 세부집단의 변화와 B 세포 반응의 결핍은 아마 HIV가 채택한 주요한 면역 회피 기전일 것이다. 우리가 이러한 HIV의 전략을 정확히 파악할 수 있다면, 이를 역으로 이용하여 HIV 감염을 막고 치료할 수 있는 치료법을 개발할 수 있을 것으로 기대한다.

Ⅳ. 참고문헌


1. Moir S and Fauci AS. 2008. Pathogenic mechanisms of B‑lymphocyte dysfunction in HIV disease. J Allergy Clin Immunol. 122:12-19.
2. Susan M and Anthony SF. 2009. B cells in HIV infection and disease. Nat Rev Immunol. 9:235-245.
3. Schnittman SM, Lane HC, Higgins SE, Folks T, Fauci AS. 1986. Direct polyclonal activation of human B lymphocytes by the acquired immune deficiency syndrome virus. Science. 233:1084-1086.
4. Moir S, et al. 2001. HIV-1 induces phenotypic and functional perturbations of B cells in chronically infected individuals. Proc Natl Acad Sci USA. 98:10362-10367.
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9. Brenchley JM, et al. 2006. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nature Med. 12:1365-1371.
10. Martinez-Maza O, Crabb E, Mitsuyasu RT, Fahey JL, Giorgi JV. 1987. Infection with the human immunodeficiency virus (HIV) is associated with an in vivo increase in B lymphocyte activation and immaturity. J Immunol. 138:3720-3724.
11. Cubas RA, Perreau M. 2014. The dysfunction of T follicular helper cells. Curr Opin HIV AIDS. 9:485-491.
12. Lindqvist M, et al. 2012. Expansion of HIV-specific T follicular helper cells in chronic HIV infection. J Clin Invest. 122:3281-3294.
13. Morris L, et al. 1998. HIV-1 antigen-specific and -nonspecific B cell responses are sensitive to combination antiretroviral therapy. J Exp Med. 188:233-245.
14. De Boer RJ, Mohri H, Ho DD, Perelson AS. 2003. Turnover rates of B cells, T cells, and NK cells in simian immunodeficiency virus-infected and uninfected rhesus macaques. J Immunol. 170:2479-2487.
15. Kwong PD, Mascola JR. 2012. Human antibodies that neutralize HIV-1: identification, structures, and B cell ontogenies. Immunity. 37:412-425.