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심혈관질환 연관 유전적 요인 발굴 연구
  • 작성일2015-10-15
  • 최종수정일2015-10-29
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7166
심혈관질환 연관 유전적 요인 발굴 연구
Identification of Genetic Variants Associated with Cardiovascular Diseases


질병관리본부 유전체센터 형질연구과
김윤경, 문상훈, 김봉조*

* 교신저자(kbj6181@cdc.go,kr/ 043-719-8870)

Abstract


Cardiovascular disease (CVD) is the major cause of death and disability worldwide. CVD represents a typically common complex disease with both genetic and environmental determinants. To date, numerous genetic loci affecting risk of CVD were discovered by large-scaled Genome-Wide Association Study (GWAS). Based on the 1000 Genomes Project, we report a GWAS meta-analysis of ~185,000 CVD cases and controls, using 9.4 million genetic variants. In addition to confirming most known CVD-associated loci, we identified ten new loci that contain candidate casual genes that newly implicate biological processes in vessel walls. Our analysis provides a comprehensive survey of the fine genetic architecture of CVD, showing that genetic susceptibility to this common disease is largely determined by common SNPs of small effect size.


  세계 인구의 주요 사망원인인 심혈관질환은 우리나라 전체 사망의 약 1/5 (21.6 %)을 차지하고 있으며[1], 인구의 고령화와 생활양식 등의 변화로 인해 빠르게 증가하고 있는 추세이다[2]. 심혈관질환은 허혈성 심장질환(심장마비)과 뇌졸중, 고혈압 등 순환기 계통 관련 질환을 포함하고 있으며, 대표적인 복합대사질환 (Complex disease)으로 콜레스테롤과 같은 혈중생화학지표 뿐만 아니라 부모에게서 물려받은 유전적 요인 및 음주, 흡연과 같은 환경적 요인 등 다양한 위험요인들에 의해 영향을 받는다. 또한, 심혈관질환은 당뇨, 비만 등 다른 속성을 갖는 여러 질환들과도 밀접한 상관관계를 가지고 있다[3, 4].

최근 유전체 기반 맞춤의료 실현을 표방하며 질환을 유발하는 유전인자들을 발굴하기 위해 전 세계적으로 전장유전체연관분석 (Genome-wide association study, GWAS)을 수행하고 있다. 이를 통하여 많은 수의 심혈관질환 연관 유전적 요인들이 밝혀지고 있지만[5], 현재까지 GWAS로 밝혀진 유전적 요인들이 질환에 미치는 영향력을 설명하기에는 많은 한계점을 가지고 있어 이를 극복하기 위한 다양한 방법들이 요구되고 있다[6]. 그 중 한 방법으로 샘플 수 확장을 통한 거대규모 유전체정보 분석을 꼽을 수 있으며, 이를 위한 글로벌 컨소시엄 형태의 국제공동연구를 통하여 수 만 명을 대상으로 심혈관질환 연관 유전적 요인 발굴 연구를 수행하고 있다. 그 대표적인 예로 질병관리본부 국립보건연구원 유전체센터 형질연구과가 참여하고 있는 관상동맥질환 유전체연구 국제컨소시엄 (CARDIoGRAMplusC4D)을 들 수 있다(Figure 1).

한국을 포함하여 미국, 영국 등 총 15개국 18만 여명의 심혈관질환(관상동맥질환) 환자와 정상인을 대상으로 이루어진 CARDIoGRAMplusC4D 컨소시엄의 2015년 9월 발표된 연구결과에 따르면[7], 대규모 전장유전체메타분석을 통해 유럽인과 아시아인에서 동시에 나타나는 심혈관질환 연관 10개의 유전적 요인을 최초로 발굴하였고(Table 1), 이미 발굴된 48개의 유전지역 역시 재확인 하였다고 보고하였다. 특히, 이번에 새로 보고된 10개의 심혈관질환 관련 유전적 요인들은 대부분 혈관벽(vessel wall)의 생물학적 기능 조절에 참여하는 유전자 상에 위치함으로써 심혈관질환 유발에 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌으며, 이밖에 앞서 보고된 48개의 유전적 요인들은 네트워크 분석을 통해 심혈관질환과 지질대사, 당대사 및 염증기전 등이 기능적으로 긴밀하게 연결되어 있다는 것을 확인할 수 있게 해주었다.

이번 연구 결과를 통해 밝혀진 유전적 요인들이 심혈관질환 뿐만 아니라 고지혈증, 당뇨 등과도 연관성이 있음을 알 수 있게 하였으며, 공통적인 유전적 배경을 가지는 질환에 대한 추가적 연구의 필요성을 인지할 수 있는 기회가 되었다. 또한, 질환 연관 유전적 요인들을 지속적으로 발굴하여 향후 개인별 유전정보를 활용한 질병 예측, 예방 및 치료에 사용될 수 있을 것으로 기대하고 있으며, 이는 궁극적으로 질병 발생률 및 사망률을 감소시키고 불필요한 치료 및 약물 부작용 등을 최소화 하는 등 국가차원의 사회경제적 부담을 절감할 수 있을 것으로 사료된다.

<참고문헌>

1. Statistics Korea. Cause of Death Statistics in 2011.
2. Health at a Glance 2013: OECD Indicators http://www.oecd.org/els/health-systems/HealthataGlance2013_Korean.pdf.
3. Kessler, T. Erdmann, J. & Schunkert, H. 2013. Genetics of coronary artery disease and myocardial infarction-2013. Curr. Cardiol. Rep. 15, 368.
4. O’Donnell, C.J. & Nabel, E.G. 2011. Genomics of cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 365, 2098-2109.
5. CARDIoGRAMplusC4D Consortium. 2013. Large-scale association analysis identifies new risk loci for coronary artery disease. Nat Genet. 45(1):25-33.
6. Manolio T.A. et al. 2009. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature. 461(7265):747-53.
7. CARDIoGRAMplusC4D 2015. Consortium. A comprehensive 1000 Genomes-based genome-wide association meta-analysis of coronary artery disease. Nat Genet. Sep 7. [Epub ahead of print]
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