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C형간염 바이러스 진단 검사에 대한 이해
  • 작성일2015-10-29
  • 최종수정일2015-10-29
  • 담당부서에이즈·종양바이러스과
  • 연락처043-719-8410
C형간염 바이러스 진단 검사에 대한 이해
Understanding of Diagnostic Tests for Hepatitis C Virus Infection


질병관리본부 면역병리센터 에이즈·종양바이러스과
강상민, 최주연, 기미경, 강춘*

* 교신저자(ckang@nih.go.kr/ 043-719-8410)

Abstract

In 2015, the prevalence of chronic Hepatitis C Virus (HCV) worldwide is estimated to be about 160 million, but most infected persons do not know that they carry the disease. Some people who acquired acute HCV infection were cured spontaneously, but most infected people develop chronic infection and struggle with liver problems for the rest of their lives. In this study, alternative diagnostic tests for HCV infection were recommended.


  C형간염바이러스(HCV)는 간질환을 초래하는 주요 원인으로 급·만성감염을 유도하여 간경화 및 간암을 유발하는 간질환의 주요 원인이다[1]. 주요 감염경로는 산모로부터 태아로 전달되는 수직감염, 혈액투석, 감염자와의 성접촉, 문신, 비합법적 의료행위, 멸균되지 않은 주사기 사용 등이 있다[2]. 2014년 기준, 전 세계 감염자 수는 약 1억 6천만 명 정도로 추산되며, 감염자 중 약 50만 명이 매년 간질환으로 사망한다[3]. HCV 감염자의 대부분은 만성감염으로 진행되는 동안 증상이 나타나지 않아 감염여부를 인식 하지 못하는 경우가 많다. 이는 질병을 키우게 되는 가장 큰 원인이다. 그러므로 신속한 진단은 적절한 치료를 가능하게 하고 간질환으로의 진전을 차단할 수 있는 가장 좋은 방법이다. 이 글에서는 C형 간염 바이러스 감염 여부 확인을 위한 다양한 진단 검사 방법에 대해 알아보고자 한다[4, 5, 6, 7].

C형간염바이러스 진단 검사 절차는 Figure 1과 같다. C형간염 바이러스 감염이 의심되는 환자는 채혈 후, 바이러스 특이 면역항체 생성 유무를 확인하기 위해 항HCV 혈청 항체검사를 가장 먼저 실시한다. 항HCV 항체검사는 일반적으로 감염 후 2-3개월 이후에 진단이 가능하며, C형간염 바이러스에 감염이 되지 않은 사람은 항체검사에서 음성을 보이고, 감염이 되었거나 혹은 과거에 감염력이 있었던 사람의 경우 항체검사에서 양성을 보인다. 항체검사에서 양성이 나온 환자들의 경우에는 혈중 HCV RNA 유전자 정량검사(Viral load)를 실시한다. 항체 검사에서 양성이 나왔지만 HCV RNA 유전자 정량검사에서 음성이 나온 경우 과거 감염력은 있으나 현재 감염이 되어 있지 않은 상태로 판단된다. 하지만 감염된 바이러스의 양이 매우 낮거나 재발 가능성이 있으므로 추가적인 진단검사가 요구된다. 두 검사에서 모두 양성이 나온 경우 감염자로 판단하고 정밀진단과 치료를 필요로 한다.

C형간염바이러스 항체검사법(HCV antibody tests)
  현재 사용되고 있는 항HCV 면역항체검사법에는 HCV EIA (Enzyme immunoassay)검사법과 HCV RIBA (Recombinant immunoblot assay)검사법이 있다. HCV EIA 검사법은 환자에게 수행하는 첫 번째 진단 검사법으로, 혈액 내 C형간염 바이러스에 대한 항체 존재유무를 검사함으로써 단순 감염여부를 확인할 수 있다. 하지만 EIA법 결과를 통해 바이러스가 활성화되어 있는지, 급성감염 혹은 만성감염인지를 판단할 수는 없다. HCV RIBA 검사법은 EIA법 검사결과에 따라 추가적으로 수행되는 검사법으로, 약양성(Weakly positive) 혹은 위양성 (False-positive) 결과를 보인 환자의 혈액을 이용하여 항HCV 항체 생성 유무를 이중 확인 (Double-check)하게 된다. 이 두 검사법의 단점은 현재 C형간염 바이러스에 감염되어 있는지에 대한 유무를 판단할 수 없다. 과거 감염력은 있으나 현재 치료가 된 환자들의 경우도 항체를 보유하고 있기 때문이다. HCV RIBA 검사법에서 양성이 나온 환자들은 HCV RNA 유전자 정량검사를 수행하게 된다.

C형간염바이러스 RNA 유전자 검사법(HCV RNA, viral load tests)
  항체검사법에서 양성이 나온 환자들을 대상으로, 혈액 내 C형간염 바이러스 유전자의 양을 검사하는 방법으로서 바이러스의 존재 유무를 판단할 수 있을 뿐 아니라 바이러스의 양을 측정하여 어떠한 치료를 진행할지에 대해 결정할 수 있는 정밀한 검사법이다. Viral load test에는 정성분석(Qualitative)과 정량분석(Quantitative)이 있고 분석을 위한 연구방법 종류에는 크게 TMA(Tranion-mediated amplification), RT-PCR (Reverse-tranion polymerase chain reaction), 그리고 bDNA (branched DNA) 가 있다. TMA 검사법은 정성분석을 위한 연구방법으로 환자의 혈액에서 RNA 분리 후 두 가지 증폭효소(Reverse tranase and T7 RNA polymerase)를 이용하여 RNA 증폭체(Amplicon)를 만들어 낸다. C형간염 바이러스 RNA에 특이적으로 결합하는 probe를 처리한 후 특정 파장을 통해 probe에 결합하지 않은 RNA를 비활성화시키면 probe에 결합된 C형간염 바이러스 RNA를 확인할 수 있는 방법이다. RT-PCR 검사법은 정량분석을 위한 연구방법으로 환자의 혈액에서 C형간염 바이러스 RNA를 분리, 정제하고 특이적인 primer를 이용하여 C형간염 바이러스 유전자를 증폭한다. 증폭된 바이러스 유전자 양에 따라 진단 및 치료의 가이드라인을 따르게 된다. bDNA 검사법 또한 정량분석을 위한 연구방법으로 HIV와 HCV의 viral load 진단법으로 FDA 승인을 받은 임상 진단방법이다. RT-PCR 검사법과 달리 바이러스 RNA 분리, 정제과정이나 효소를 이용한 조작과정이 없어 오류(Error)율이 낮다. 혈액 내 C형간염 바이러스 RNA를 특이적으로 인지할 수 있는 probe set oligonucleotides (Capture Extender, CE; Label Extender, LE; Blocking Extenders, BE)를 이용하여 RNA를 capture한 후 LE probe에 증폭자(Amplifier)가 결합하고 증폭되어 그 값을 기반으로 혈액 내 존재하는 C형간염 바이러스 RNA 정량을 확인할 수 있다.

정성분석은 감염여부를 결정하는 분석법으로 초기감염과 만성감염을 확인할 수 있다. 항체검사법에서 양성이 나온 환자 중 정성분석 결과가 양성으로 나올 경우 C형간염 바이러스 감염환자로 분류하고, 정성분석 결과에서 음성이 나올 경우 과거 감염력은 있었으나, 현재 C형간염 바이러스가 인체 내 존재하지 않는 것으로 분류한다.

정량분석은 혈액 내 C형간염 바이러스 RNA 유전자 양을 측정할 수 있는 검사법으로 항체검사와 정성분석 검사에서 모두 양성으로 나온 환자의 경우 초기 정량분석 결과를 통해 감염된 바이러스 양을 결정하고 그 양에 따라 적절한 치료제 사용량을 결정하게 된다. 또한 치료 전과 후(대략 3개월)에 바이러스 농도를 측정하여 치료제에 대한 치료효과를 평가할 수 있는 주요 방법으로 사용된다. HCV RNA 검사법은 감염여부와 치료여부 결정에 매우 중요하게 사용되는 검사법이긴 하지만 환자의 간질환 발병여부 혹은 진행 상태에 대한 정보를 제공할 수는 없다.


C형간염바이러스 유전자형/ 아형 검사법(HCV genotype/subtype tests)
  C형간염 바이러스는 총 7개의 유전형(genotype 1-7)과 60개 이상의 아형(subtype)으로 유전적 다양성을 가지고 있는 바이러스다[8]. 유전적 특징으로는 약 68%-79% 정도의 유전자 염기서열 유사성을 보인다. 국내 C형간염 바이러스 환자의 경우 유전형 1과 2가 대부분을 차지하고 있다[9]. 일반적으로 환자들은 하나의 C형간염 바이러스 유전형에 감염되지만, 감염된 C형간염 바이러스가 밀접한 관계를 가지고 있는 유사 바이러스와 혼합되어 유사종(quasi-species)을 만들어 낸다. 이러한 유사종은 빠르게 변이를 일으켜 면역반응을 회피하고 치료에 어려움을 준다. C형간염 바이러스 유전자형/아형 검사법은 이러한 다양한 유전자형을 알아내고 각각의 유전형에 따라 적절한 치료제를 선택하고 치료를 권고할 수 있도록 도와준다.

간 기능 검사법(Liver enzyme tests)
  C형간염 바이러스는 최종적으로 간질환을 유발하기 때문에 상기 검사 외에 간 건강정도를 검사해야 하며 검사법은 혈액을 이용하여 간에 존재하는 효소의 양을 측정하는 방법으로, 간세포가 C형간염 바이러스 감염에 의해 손상을 입을 경우 이러한 효소들이 증가되므로 비교적 손쉽게 간의 손상정도를 확인 할 수 있다. 대부분의 C형간염 바이러스 급성감염의 경우 간 효소들이 증가하는 경험을 하게 되며, 그 중 대표적인 효소들은 다음과 같다.

Alanine aminotransferase (ALT: sometimes listed SGPT): C형간염바이러스 만성감염환자의 약 2/3 정도에서는 지속적으로 ALT 수준이 높아지는 것을 볼 수 있으며, 이는 간세포에 손상이 이루어지고 있다는 것을 반영한다. 그러나 약 1/3 정도의 환자에서 C형간염 바이러스 감염여부는 확인되지만, ALT 수준은 정상이다. 이러한 환자들 대부분은 C형간염 바이러스에 감염되었더라도 간 손상과 관련된 문제가 나타나지 않는다. 약 1/4 정도의 환자들은 ALT 수준이 정상이더라도 간질병 진전이 확인된다.

Aspartate aminotransferase (AST: sometimes listed as SGOT): AST level은 종종 C형간염 바이러스 만성감염 환자에서 증가되는 것을 확인할 수 있으나 일반적으로 ALT level보다 낮으며, 만약 간경화가 발생할 경우, AST 수준이 ALT level보다 높게 증가할 수 있다. 이는 간의 건강상태가 나쁘다는 것을 의미한다. AST 수준은 과도한 알콜섭취나 약물독성, 다른 의료 문제가 존재할 경우에도 지표로 사용된다.

Alkaline phosphatase (ALP) and gamma glutamyl transpeptidase (GGT): 이 효소들은 C형간염 바이러스에 감염되었더라도 정상적인 수준을 유지하지만, 간경화로 진행이 될 경우 증가한다. 간혹 간과 다른 질환(non-liver-related)에 문제가 생길 시에도 ALP 수준이 증가하며, 알콜 혹은 다른 요소들에 의해서도 GGT 수준이 증가한다.

Albumin and Bilirubin: 대부분의 C형간염 바이러스 감염환자들에서 정상이나, albumin 수준이 낮아질 경우, 간경화(Liver cirrhosis)로의 진행을 의미한다.

간 조직검사(Liver biopsy)
  위에서 설명한 바이러스 RNA 검사와 효소특정 검사는 모두 환자의 혈액을 이용한 검사법으로 인체 내 간 건강상태를 완벽히 설명할 수는 없다. 간의 손상여부를 직접적으로 확인할 수 있는 간 조직검사법은 C형간염 바이러스에 의한 간염증(Inflammation) 발생정도, 섬유증(Fibrosis) 진행 정도, 간경화 정도 그리고 일반적인 간 건강여부를 판단할 수 있다. 조직검사는 임상 전문가에 의해서만 수행되며, 초음파를 통해 조직을 얻기 위한 가장 좋은 부위를 찾아내고 피부와 조직을 마취시킨 후, 조직검사를 위해 고안된 의료바늘을 통해 간 조직을 확인한다. 간 조직검사법은 혈액을 이용한 검사법에 비해 잠재적인 건강 위험요소가 있지만, 현재까지 간 건강상태를 확인할 수 있는 가장 좋은 진단법으로 알려져 있다.


간 섬유화 스캔법(Liver Fibroscan)
  간 조직검사법은 고비용에 출혈의 위험요소가 있어 이를 대체할 만한 검사법으로 고안된 것이 섬유화 스캔법이다. 순간탄성측정법이라고도 부르며, 간 섬유증에 의해 얼마만큼의 흉터가 생겼는지를 측정할 수 있는 방법으로, 초음파와 저주파 탄성파를 이용하여 간의 탄성정도를 측정함으로써 정상 간 부위와 간 섬유화 차이를 구별할 수 있다. 아직까지 100% 정확도는 아니지만 가벼운 섬유증, 극심한 섬유증, 그리고 간경화 정도를 예견할 수 있는 검사법이며 간 조직검사법에 비해 거부감과 위험요소가 적다는 것이 가장 큰 장점이다. 현재 혈액검사와 간 섬유화 스캔법을 동시에 수행할 경우 약 87%의 정확도를 제공한다[5].

C형간염 바이러스는 감염자 수 대비 높은 만성감염질환을 초래한다. 인간의 장기 중 하나인 간은 “침묵의 장기”라고도 불리는 만큼 자각증상이 쉽게 나타나지 않아 병을 키우는 사례가 많다. 또한 간경화 및 간암으로 진행될 경우 치료율이 낮고 합병증의 발생으로 사망에 이르게 되는 경우가 많다. 한국인의 간암 사망률은 인구 10만 명당 22.5명으로 OECD 국가 중 1위이다. 21세기에 들어오면서, 바이러스 진단 기술이 급속도로 발전하였고, C형간염 바이러스와 같이 만성감염을 유발하는 병원체들의 조기 진단이 가능하게 되었다.
본 원고에서 소개된 진단 검사법들에 대한 체계적인 이해와 활용을 통해 감염이 의심되는 사람들에게 신속한 조기진단의 필요성을 알리고자 한다. 또한 진단결과에 따라 효과적인 치료를 통해 질병진전을 조기에 차단하고, 감염 후에도 건강한 삶을 유지하기 위해서는 적극적인 질병진전 모니터링이 요구된다.

<참고문헌>


1. Saito I, Miyamura T, Ohbayashi A, Harada H, Katayama T, Kikuchi S, Watanabe Y, Koi S, Onji M, Ohta Y, Choo QL, 1990. Houghton M, Kuo G. Hepatitis C virus infection is associated with the development of hepatocellular carcinoma. Proc Natl Acad Sci. U. S. A. 87:6547-6549.
2. Global Alert and Response (GAR)-Hepatitis C, 2002. World Health Organization, (WHO/CDS/CSR/LYO/2003) Available at www.who.int/csr/disease/hepatitis/Hepc
3. European Association for the Study of the Liver. 2014. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 60:392-420.
4. Global policy report on the prevention and control of viral hepatitis. 2013. World Health Organization. Available at www.who.int/hepatitis/publications/global_report
5. Alan Franciscus. An Overview of HCV Diagnostic Tests. 2015 HCV ADVOCATE. Available at hcvadvocate.org
6. Screening and Diagnosis of Hepatitis C Infection. Hepatitis C Online.Available at www.hepatitisc.uw.edu/go/screening-diagnosis
7. Kamili S, Drobeniuc J, Araujo AC, Hayden TM. 2012. Laboratory Diagnostics for Hepatitis C Virus Infection. Clin Infect Dis. 55:S43-S48.
8. Smith DB, Bukh J, Kuiken C, Muerhoff AS, Rice CM, Stapleton JT, Simmonds P. 2014. Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and genotype assignment web resource. Hepatology. 59:318-327.
9. Seong MH, Kil H, Kim YS, Bae SH, Lee YJ, Lee HC, Kang BH, Jeong SH. 2013. Clinical and epidemiological features of hepatitis C virus infection in South Korea: a prospective, multicenter cohort study. J Med Virol. 85:1724-1733
10. Testing for HCV infection. 2013. CDC, U.S. Dept. of Health and Human Service. MMWR 62(18)
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