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비만과 당뇨 관련 FTO 유전변이와 연관된 대사체 변화
  • 작성일2015-10-29
  • 최종수정일2015-10-29
  • 담당부서형질연구과
  • 연락처043-719-8870
비만과 당뇨 관련 FTO 유전변이와 연관된 대사체 변화
Metabolic Disturbance depending on The FTO Genotype linked with Obesity and Type 2 Diabetes

질병관리본부 국립보건연구원 유전체센터 형질연구과
김연정, 이헌식, 김봉조*

* 교신저자(kbj6181@cdc.go.kr/ 043-719-8870)

Abstract


The single nucleotide polymorphism (SNP) of fat mass and obesity-associated protein (FTO) gene, rs9939609, is well-known to have a strong association with obesity and Type 2 Diabetes (T2D) in multiple populations. However, the underlying biological mechanism of the associations is still unclear. The present study aimed to investigate the FTO genotype-dependent metabolic changes in obesity and T2D using the Korean Association REsource (KARE) cohort. To elucidate metabolic dysregulation associated with disease risk genotype, we used rs9939609 genotype data and 186 quantitative serum metabolome data obtained from 2,577 KARE subjects. Through comparison of various statistical analyses, a couple of metabolites significantly associated with obesity and T2D were observed in FTO risk allele carriers. These identified metabolites are relevant to glycerophospholipid metabolic pathway, and previously reported to be metabolic markers of obesity and T2D. In conclusion, using metabolomics with genome wide association study, we identified significantly altered metabolites depending on the FTO genotype in the complex disorders. This study may thus contribute to a better understanding of the biological mechanisms that link obesity and T2D.


Ⅰ. 들어가는 말


  인간의 평균 수명 연장으로 각 나라마다 만성질환이나 복합질환에 대한 의료비 부담이 증가하고 있다. 특히, 전 세계적으로 비만·당뇨병 인구가 급속히 증가하고 있으며, 우리나라 또한 예외가 아니다. 2013년 국제 당뇨병 연맹(International Diabetes Federation) 보고에 따르면, 현재 우리나라 당뇨병 환자 수가 332만 명으로 중국(9,800만 명), 인도(6,500만 명), 미국(2,400만 명)에 이어 세계 20위권에 해당하는 것으로 나타났으며, 2050년에는 우리나라 당뇨병 환자가 600만 명으로 급격히 증가할 것으로 예상하고 있다(Figure 1). 이러한 현상은 주로 고 연령층에서만 나타나던 당뇨병이 서구화된 식생활과 연결되어 비만에 의한 당뇨병 발병 증가와 연관이 있다고 판단된다. 또한 당뇨병의 경우 심혈관질환, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신증과 같은 다양한 합병증을 유발하기 때문에 다른 질환에 비해 많은 사회적 비용을 수반한다. 따라서 이러한 당뇨병에 대한 조절인자규명 연구가 활발히 이루어지고 있다.

2001년 인간게놈프로젝트(Human Genome Project) 종료 후, 지난 10년간 코호트기반 인구집단을 대상으로 전장유전체 연관분석(Genome-Wide Association Study, GWAS)을 통해 다양한 비만·당뇨 관련 유전변이(Genetic Variant)가 보고 되었으나, 이들 유전변이가 질병 원인에 대한 위험성을 경고할 뿐 실제 질병에 대한 설명력이 부족하다는 한계점을 나타내고 있다[1]. 이러한 한계점을 극복하기 위해 유전체 연구를 통해 발굴된 유전변이에 대한 구조적-기능적 이해와 질병 설명력을 향상시키고자 다양한 연구가 시도 중이다. 대표적 방법으로, 발굴된 유전변이들에 대해 생물학적 신호체계와 유기적 네트워크(Pathway and network)를 분석하는 기법과 전사체학(Tranomics), 단백질체학(Proteomics), 대사체학(Metabolomics) 등과 같은 다양한 오믹스(Omics) 데이터 간의 통합분석법이 있다.

2007년 유럽인구 집단에서 비만·당뇨병을 유발하는 유전변이로 FTO 유전자의 rs9939609 SNP을 최초로 보고 하였으며[2], 이후 추가적 연구를 통해 유럽인종 이외에도 베트남, 일본, 중국 등 다양한 아시아인종에서도 동일한 유전 변이가 비만·당뇨의 원인유전자로 보고되었다[3]. 또한 2009년 Cho et al.와 Lee et al.는 한국인 지역사회 기반 코호트를 이용하여 다양한 양적형질(Quantitative traits)에 대해 GWAS 분석을 수행한 결과 한국인 인구집단에서도 rs9939609 유전변이가 비만·당뇨와 관련성 있음을 보고하였다[4, 5]. 하지만 이들 유전변이가 질병과의 연관성을 보이긴 하지만 생물학적 기능과 유전적 영향력을 밝히기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.

이 글은 질병관리본부의 형질연구과에서 최근 연구중인 비만·당뇨관련 유전변이 유전자형에 따른 대사체 데이터 연관 분석 연구에 대해 소개하고자 한다.

Ⅱ. 몸 말


  본 연구에 사용된 시료는 유전체역학과에서 한국인유전체 역학조사사업(Korean genome and epidemiology study, KoGES)의 일환으로 2001년부터 수행 중인 지역사회 기반코호트(안산, 안성) 사업(Korean Association REsource project, KARE)의 3차 시료를 이용하여 수행하였으며, 총 2,577개의 혈청 시료가 사용되었다. 시료에 관한 임상정보는 Table 1과 같다.

본 연구는 2,577개의 KARE 3차 혈청 시료를 Biocrates 플랫폼을 이용하여 총 186개의 대사체들을 액체크로마토 그래피법(Liquid Chromatography, LC)과 흐름주입분석법 (Flow Injection Analysis, FIA)으로 분리하여 질량분석기기 (Tandem Mass Spectrometer, MS/MS)로 마이크로 몰 농도(uM) 범위 내에서 정량 분석하였다. 186개 대사체는 아실카르니틴(Acylcarnitines) 40개, 바이오제닉아민(Biogenic amines) 19개, 아미노산(Amino acids) 21개, 스핑고지질 (Spingolipids) 15개, 글리세로인산지방질(Glycerophospholipids, GPLs) 90개, 당(Monosaccharides) 1개로 구성된다. 생산된 대사체 데이터는 품질관리시료(Quality control samples)와 표준시료(Reference samples)를 활용하여, 품질관리기준에 적합하게 도출된 134개의 대사체를 분석에 사용하였다.

FTO 유전자형에 따른 대사체 변화를 확인하기위해 2,577명의 시료를 FTO rs9939609 고빈도 대립형질(Major allele)을 갖는 1,967명의 대조군과 저빈도 대립형질(Minor allele)을 갖는 610명의 실험군으로 구분 후 선형회귀분석 (Linear regression)과 로지스틱회귀분석(Logistic regression)을 통한 통계적 분석을 이용하여 대사체를 선별하였다.

그 결과, 유전형 기반으로 비만과 관련성 있는 10개의 대사체를 확인하였으며, 동일한 방법으로 당뇨와 관련성이 있는 14개 대사체를 확인하였다. 최종적으로 rs9939609 유전자형에 따라 비만·당뇨에 공통적으로 변화를 나타내는 7개의 대사체를 선별하였다(Table 2). 총 선별된 7개의 대사체 중 5개는 생체막의 인지질(Phospholipid) 구성 성분인 글리세롤인산 지방질(GPLs) 계열의 변화로 확인되었으며, 이 외에도 1개의 분지사슬아미노산(Branched Chain Amino Acid, BCAA) 계열과 당(Monosaccharides)의 변화도 확인하였다. 또한 선별된 대사체 중 BCAA계열과 일부 GPLs의 경우 이미 다른 연구그룹을 통해 비만과 당뇨와의 연관성이 보고됨을 확인할 수 있었다. 이러한 결과를 바탕으로 각 유전자형에 따른 대사체 농도변화를 박스 플랏(Box plot)을 이용하여 확인한 결과 FTO 유전변이의 저빈도 유전자형(Minor allele)을 보유한 실험군에서 GPLs와 BCAA 대사체의 농도가 대조군에 비해 증가되는 것을 확인 할 수 있었다(Figure 2).

실험군에서의 GPLs 계열의 증가는 혈액 내 저밀도 지질단백질(Low-density lipoprotein, LDL)의 농도 증가와 연관이 있다고 알려졌으며, 채내 산화스트레스에 의해 산화된 저밀도 지질단백질(Oxidized LDL, oxLDL)의 증가를 촉진시킨다고 보고되었다[6]. oxLDL은 자체가 세포독성 및 면역 염증반응 유발, 죽상경화반(Atheroma)의 파열 등의 합병증을 일으키는 직접적인 유발물질이다. 이러한 oxLDL의 증가는 IL-6, MCP-1 등 대식세포와 T 림프구의 반응을 활성화 시키는 다양한 염증성 사이토카인(Cytokine) 분비를 촉진시킴으로써 만성적인 염증반응을 유발하고 그 결과 비만·당뇨병을 유발하는 원인인자로 작용할 것으로 예측된다(Figure 3A)[7, 8].

또한 FTO 유전변이의 저빈도 유전자형(Minor allele)을 보유한 실험군에서의 BCAA의 증가는 골격근, 지방조직, 간세포 내 인슐린수용체기질(Insulin receptor substrate, IRS-1)의 인산화를 억제하는 것으로 알려졌으며, 이후 연쇄 반응에 의해 phosphoatidylinositol 3-kinase(PI3K), Akt 등 인슐린 신호전달 경로가 억제되어 세포 밖 글루코스(Glucose) 수송체인 GLU4의 세포막 이동을 제지한다고 보고되었다[9]. 이는 세포 내 글루코스 공급을 제한하는 인슐린 저항성(Insulin resistance)을 유도하게 됨으로써 최종적으로는 이러한 메커니즘에 의해 당뇨병이 유발되는 것으로 예측된다(Figure 3B)[10].

Ⅲ. 맺는말


  본 글은 기존 GWAS연구를 통해 비만·당뇨병관련 유전 변이로 보고된 rs9939609 유전자형에 따른 대사체 변화를 확인함으로써 만성복합질환에 대한 유전적 영향력을 대사체를 통해 설명하였다. 즉, 유전체-대사체 연관분석을 통해 FTO 유전변이가 비만 및 당뇨 유발 기작과 관련성이 있을 것으로 예측되는 인지질과 아미노산 물질대사 변화에 유의한 연관성이 있음을 규명하였다.
이와 같은 유전체-대사체간의 연관분석을 통한 유전체-대사체-질병 간 상호 조절관계의 확인은 질병 유발에 중요한 생체 표지자를 선별하고, 복합 만성질환뿐만 아니라 암과 같은 다양한 질환에서 그 메커니즘을 이해하는데 중요한 역할을 할 것이며, 질병의 조기진단 및 환자치료를 위한 정밀의학에 중요한 정보를 제공할 것으로 기대한다.

Ⅳ. 참고문헌


1. 이헌식, 김연정. 2014. 유전체학 대사체학을 만나다: 대사체를 동반한 전장유전체연계분석. 주간건강과 질병. 7:910-916.
2. Frayling TM, Timpson NJ, et al. 2007. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science. 316:889-894.
3. Liu Y, Liu Z, et al. 2010. Meta-analysis added power to identify variants in FTO associated with type 2 diabetes and obesity in the Asian population. Obesity (Silver Spring). 18:1619-1624.
4. Cho YS, Go MJ, et al. 2009. A large-scale genome-wide association study of Asian populations uncovers genetic factors influencing eight quantitative traits. Nat Genet. 41:527-534.
5. Lee HJ, Kim IK, et al. 2010. Effects of common FTO gene variants associated with BMI on dietary intake and physical activity in Koreans. Clin Chim Acta. 411:1716-1722.
6. Cipolletta C, Ryan KE, Hanna EV, Trimble ER. 2005. Activation of peripheral blood CD14+ monocytes occurs in diabetes. Diabetes. 54:2779-2786.
7. Njajou OT, Kanaya AM, et al. 2009. Association between oxidized LDL, obesity and type 2 diabetes in a population-based cohort, the Health, Aging and Body Composition Study. Diabetes Metab Res Rev. 25:733-739.
8. Falcao-Pires I, Castro-Chaves P, Miranda-Silva D, Lourenco AP, Leite-Moreira AF. 2012. Physiological, pathological and potential therapeutic roles of adipokines. Drug Discov Today. 17:880-889.
9. Tremblay F, Krebs M, et al. 2005. Overactivation of S6 kinase 1 as a cause of human insulin resistance during increased amino acid availability. Diabetes. 54:2674-2684.
10. Newgard CB, An J, et al. 2009. A branched-chain amino acid-related metabolic signature that differentiates obese and lean humans and contributes to insulin resistance. Cell Metab. 9:311-326.
11. Li C, Zhang BB. 2007. Insulin signaling and action: glucose, lipids, protein. Endotext.
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