Abstract


Research resources for investigations of early diagnosis of Alzheimer’s disease

Park Jee-Yun, Yun Sang-Moon, Koh Young Ho
Division of Brain Diseases, Center for Biomedical Sciences, KNIH, KCDC
Seo Sang Won
Neuroscience Center, Samsung Medical Center

Dementia causes decreased cognitive function and disrupts daily life. Early detection of dementia and subsequent drug treatment may delay the onset of dementia. However, research resources for the development of early diagnosis technology and standardization of diagnosis are lacking. To overcome these, “Analysis of cohort-based amyloid pathology-related biomarkers” project planned by the Division of Brain diseases in the Korea National Institute of Health was conducted by the Samsung Medical Center. Blood specimens and clinical information, including positron emission technology (PET) images of amyloid were collected from 60 normal controls, 40 subjects with mild cognitive impairment, and 20 subjects with Alzheimer’s disease. The collected resources were donated to the National Biobank of Korea to be used for dementia research.
This research project resulted in two achievements. First, we developed a model for predicting dementia conversion among the patients with mild cognitive impairment using neuropsychological tests. Second, reliable reference regions for amyloid imaging of subcortical vascular dementia (SVaD) were identified using Centiloid scores. The results will contribute to the early diagnosis of dementia and diagnosis standardization.

Keywords: Alzheimer's disease, Mild cognitive impairment, Neuropsychological tests, Predicted model, Amyloid PET


들어가는 말

의학의 발전과 생활환경 개선에 따른 수명연장으로 노인 인구가 증가하고 있으며, 우리나라는 다른 국가에 비해 증가 속도가 매우 빠르다. 노인 인구가 급증함에 따라 노인성 질환인 치매 발병 또한 급격하게 증가하고 있다. 65세 이상 노인의 치매 유병률은 2017년에 10.18%(72만 명)이었고, 2020년 10.39%(84만 명), 2050년 15.06%(217만 명)로 증가할 것으로 예상된다[1].
치매는 상당한 장기요양비와 의료비가 발생하는 질환으로 치매환자의 증가에 따라 치매관리 비용 또한 빠르게 증가하고 있다. 국회예산정책처의 ‘치매관리사업의 현황과 개선 과제’ 보고서에 따르면, 2013년 국가치매관리 비용은 약 11조 7,000억 원으로 실질 GDP의 약 1.0%에 이르렀고, 2050년에는 43조 2,000억 원으로 약 4배 정도 증가되어 실질 GDP의 약 1.5%에 이를 것으로 추정되었다[2].
현재 치매를 완치할 수 있는 치료제는 없지만 조기에 발견하여 약물치료(증상완화제)를 시행하면 치매 발병을 지연시킬 수 있으므로 조기 발견이 중요하다. 치매 조기검진과 약물치료를 시행할 경우 연간 1.3조∼2.8조 원의 사회적 비용 절감효과를 기대할 수 있으며[2], 치매 초기단계부터 약물치료 시 5년 후 요양시설 입소율이 55% 감소한다고 보고되었다[3].
치매는 발병 10∼20년 전에 서서히 인지기능 저하가 진행되기 때문에 보다 개선된 조기진단법 개발이 요구된다. 이에 뇌질환과에서는 “코호트기반 아밀로이드 병리 관련 생체지표 분석연구”를 기획하여 아밀로이드 병리 치매의 주요 원인인 알츠하이머병의 특징적 병리로, 뇌 내에 아밀로이드 단백질이 침착되어 있는 것이다.
에 근거한 대상군을 모집하고 인체자원, 임상정보 및 뇌 영상정보를 수집하였다. 이 연구를 통해 모집된 자원 및 정보로 치매 조기진단 및 예측을 위한 생체지표를 분석하고 아밀로이드 positron emission tomography(PET) 영상분석 표준화 연구를 진행하였다.


몸 말

1. 연구과제 개요

이 연구과제는 2016년 12월 15일부터 2017년 9월 14일까지 총 9개월간 삼성서울병원에서 수행되었다. 연구대상자는 인지기능이 정상인 대조군 60명, 인지기능이 저하되기 시작한 치매 전 단계 환자인 경도인지장애 환자 40명, 알츠하이머 치매 20명으로 총 120명을 모집하였다. 모집된 연구대상자는 문진, 혈액검사, 아밀로이드 PET 영상 촬영을 완료하였고 해당 임상정보는 임상연구관리시스템(iCReaT)에 등록 및 관리되고 있다. 대상자들의 혈액 자원은 녹십자랩셀에 위탁하여 처리 및 검사를 수행하였고, 혈액, DNA 등 인체자원은 국립인체자원은행에 기탁 완료되었다.
이 과제에서는 전체 연구대상자의 임상정보와 인체자원뿐만 아니라 아밀로이드 PET 영상정보까지 수집하여 다른 코호트와 달리 질적으로 우수한 연구자원을 마련하였다. 아밀로이드 PET 영상은 뇌 안에 치매 유발 물질로 알려진 아밀로이드 침착을 정량하는 뇌 영상 검사법으로 뇌 부검 외 뇌 안의 아밀로이드를 확인하는 유일한 방법이다. 아밀로이드 PET는 치매 진단을 위해 사용되고 있으며, 알츠하이머 치매와 다른 치매를 구분하여 진단하기에 유용한 검사이다. 과제에서 모집된 대상자의 아밀로이드 PET 음성, 양성 비율을 확인한 결과(Figure 1), 정상군에서 아밀로이드 PET 음성은 50명(83.3%)이었고, 아밀로이드 PET 양성은 10명(16.7%)이었다. 경도인지장애군에서 아밀로이드 PET 음성은 21명(52.5%)이었고, 아밀로이드 PET 양성은 19명(47.5%)이었다. 알츠하이머 치매군에서 아밀로이드 PET 음성은 7명(35.0%)이었고 아밀로이드 PET 양성은 13명(65.0%)이었다. 기존 보고에 따르면, 아밀로이드 PET 양성률은 정상군에서 0∼47%, 경도인지장애환자에서 37∼72%, 알츠하이머 치매에서 68∼100%를 보였다[4]. 이 과제에 모집된 대상자는 기존 보고와 비슷한 양성률을 보이며, 일반 대상자를 잘 반영하고 있는 것으로 보였다.
모집된 혈액자원으로 타우 등 몇 가지 치매 생체지표를 분석하여 치매 조기진단지표로 활용될 가능성을 조사 중에 있다. 또한 인지기능 평가도구인 신경심리검사로 치매 진행 예측모델을 개발하였고, 아밀로이드 PET를 활용하여 뇌 영상 진단 표준화 연구를 진행하였다. 이 글에서 성과를 중심으로 설명하고자 한다.

2. 연구과제 성과


1) 치매전환 예측모델 개발
경도인지장애 환자의 치매 발병 지연 및 예방을 위해서 앞으로 언제 치매가 발병하는지 예측하는 것은 중요하다. 일반적으로 경도인지장애 환자의 60% 정도는 3년 뒤 치매로 전환되나 개인마다 차이가 있어 실제 치매로 전환하는지 예측하기는 어렵다. 이에 개개인에게 적용 가능한 치매 예측모델 개발 연구를 진행하였다.
이 과제에 모집된 경도인지장애 환자를 포함하여 총 338명을 대상으로 신경심리검사를 시행하였고, 전체 환자데이터를 모델 개발용과 모델 검증용 데이터로 나누어 연구를 진행하였다. 치매전환 예측모델 개발을 위해 나이, 기억장애의 양상(언어기억, 시각기억), 기억장애의 정도(초기, 후기), 인지장애 영역의 다중도(단일영역, 다중영역)에서 각각 치매 발병 위험지수를 구하였다. 예측모델은 각 위험지수의 관계 및 수치를 계산하기 편리하도록 만든 도표인 노모그램으로 개발되었고, 75% 이상의 정확도를 보였다.
개발된 예측 모델 활용의 예를 들면, 70세 경도인지장애 환자가 언어와 시각 기억장애의 정도가 후기단계이고 다발성 인지장애를 가지고 있다면 ‘55(나이 70세) + 37(치매양상) + 15(기억장애의 정도) + 33(인지장애영역의 다중도)’으로 계산되어 전체점수가 140점이다. 전체점수를 확률로 환산하면 환자의 3년 이내 치매진행 확률은 80%임을 알 수 있다(Figure 2).
아밀로이드 PET 영상으로 경도인지장애 환자의 2년 후 치매전환을 예측하는 모델의 경우, 91%의 높은 정확도를 보였으나[5] 아밀로이드 PET는 고가의 뇌 영상 검사이기에 치매가 발병되지 않은 환자에게 권하기 어렵다. 그와 달리 이 연구에서 개발한 예측모델은 고 비용의 영상 검사 및 영상 전처리 과정, 분석 과정이 없이도 신경심리검사만을 활용하여 치매전환 예측이 가능하여 실제 진료실에서 쉽고 간단하게 활용할 수 있을 것으로 기대된다. 개발된 모델은 임상 적용을 위해서 다른 집단군에서 검증 연구가 진행되어야 하고, 검증 이후 치매 위험이 높은 사람을 선별하고 운동요법 및 인지증진 프로그램 등 예방적 개입을 도입하는 근거로 활용될 수 있다.

2) 아밀로이드 PET 영상 분석 표준화
아밀로이드 PET는 측정기관 간의 장비와 추적자(Tracer), 분석법 등의 차이에 따른 정량수치의 변동성(Variation) 때문에 정량분석 결과 값의 표준화가 필요하다. 국제적으로 센틸로이드(Centiloid) 센틸로이드란 어떠한 아밀로이드 PET에서 얻어진 결과에 상관없이 확실한 아밀로이드 음성 대상자의 평균값을 0으로 전형적인 알츠하이머 치매 환자의 평균값을 100으로 점수화한 단위.
프로젝트를 통해 아밀로이드 PET 영상의 정량 표준화 연구를 진행하고 있다. 이 연구에서도 영상검사의 표준화를 위해 센틸로이드를 이용하여 영상을 분석하였다.
아밀로이드 PET 영상에서 침착된 아밀로이드 양은 아밀로이드가 없는 영역을 기준으로 분석할 영역의 아밀로이드 양을 상대적으로 정량하여 얻는다. 이때 아밀로이드가 없는 뇌의 영역을 참조영역이라고 하며, 적절한 참조영역을 설정해야 정량이 정확히 이루어진다. 일반적으로 치매환자의 아밀로이드 PET 영상은 소뇌영역을 참조영역으로 하여 분석할 영역을 보정한다. 그러나 유전적 알츠하이머치매, 프리온 질환 등의 환자는 소뇌에서도 아밀로이드 침착이 관찰되기 때문에 노인성 알츠하이머치매 이외의 질환에서는 참조영역으로 적합하지 않다. 국내에서 두 번째로 흔한 치매인 혈관성 치매는 30～40%에서 상당량의 아밀로이드 축적이 발견되며 알츠하이머병과는 다른 아밀로이드 축적 양상을 보인다. 이에 두 질환의 참조영역의 차이가 있을 것이라 가정하였고, 혈관성 치매의 한 종류인 피질하혈관성 치매의 아밀로이드 흡수를 분석하기 위한 참조영역을 조사하기 위해 연구를 진행하였다.
C-11 피츠버그 화합물 B(PiB) 2004년에 개발된 베타 아밀로이드 추적자(tracer)로, 아밀로이드 PET용 방사성의약품이다. 뇌에 침착된 아밀로이드에 PiB가 결합하여 방사성의약품 섭취 증가를 보인다.
양성 알츠하이머 치매 환자 57명, PiB 양성 피질하혈관성 치매 환자 23명, PiB 음성 노인대조군 14명, PiB 음성 젊은 대조군 34명을 대상으로 연구를 진행하였다. 선행 연구에서 아밀로이드 PET 영상 참조영역으로 제안되는 백색질(White matter, WM), 소뇌 전체와 뇌간(Whole cerebellum+brainstem, WC+B), 소뇌 전체(Whole cerebellum, WC), 소뇌 회색 피질(Cerebellar gray, CG), 뇌교(Pons)를 후보로 두고, 각 영역에서 아밀로이드 양을 확인하기 위해 표준화된 PiB 흡수율(Standard uptake value ratio, SUVr)과 센틸로이드 점수를 분석하였다.
젊은 대조군과 질환군 간의 표준화된 PiB 흡수의 차이(Effect size)와 각 영역에서 측정 수치(센틸로이드)의 표준편차를 확인하였다. 피질하혈관성 치매에서 백색질과 뇌교는 각각 4.721, 3.615로 다른 영역보다 큰 차이를 보였으며, 분산 또한 10.732, 8.428로 다른 영역보다 차이가 컸다(Table 1). 이는 정상인에 비해 피질하혈관성 치매환자의 백색질과 뇌교에 아밀로이드가 더 축적된 상태이며, 해당영역은 대상자마다 측정값 차이가 크다는 것을 의미한다. 알츠하이머 치매에서도 백색질과 뇌교는 다른 영역에 비해 표준화된 PiB 흡수 차이가 5.543, 4.363으로 컸고 분산의 차이 역시 10.616, 7.393으로 컸다. 즉 피질하혈관성 치매와 알츠하이머 치매에서 아밀로이드 영상 분석을 위한 신뢰성 있는 참조영역은 소뇌 회색 피질, 소뇌 전체, 소뇌 전체와 뇌간이었고, 백색질과 뇌교는 신뢰성 있는 참조영역이 아니었다.
이 연구에서는 피질하혈관성 치매의 아밀로이드 PET 영상 분석을 위한 신뢰성 있는 참조영역으로 소뇌 회색 피질, 소뇌 전체, 소뇌 전체와 뇌간을 제시하여 아밀로이드 PET 분석 표준화의 근거를 마련하였다. 이를 활용하여 피질하혈관성 치매 환자의 뇌에 축적된 아밀로이드를 더욱 정확하게 분석할 수 있을 것으로 보인다.


맺는 말


이 연구과제는 치매 조기진단기술개발연구를 위한 연구자원(인프라)을 수집하여 국내 치매연구 활성화에 기여하는 것이 목적이었다. 수행된 과제에서 모집된 대상자들은 임상정보, 신경심리검사 결과, 아밀로이드 PET 영상까지 포함하여 일반 다른 코호트의 자료보다 질적으로 우수하다. 수집된 임상정보 및 혈액 샘플은 국립인체자원은행에서 분양받을 수 있으며, 연구진들에게 잘 구축된 인프라를 제공함으로써 조기진단 기술개발에 기여할 것으로 생각된다. 추가적으로 아밀로이드 PET 영상정보까지 포함하는 치매 임상연구 인프라가 구축된다면 국내 치매연구의 수준을 향상시킬 수 있는 중요한 자료로 활용될 것이라 기대된다.
그리고 치매전환 예측모델개발과 아밀로이드 PET 영상 분석 표준화 연구를 통해 치매 조기진단에 한걸음 더 다가가는 성과가 있었다. 개발된 치매전환 예측모델 및 제시된 아밀로이드 PET 참조영역은 추가 검증 후 임상에 적용된다면 정확한 치매 진단, 치매 발병지연, 예방 등을 통해 환자 및 가족은 물론 사회적 비용이 절감될 것으로 기대된다.


참고문헌


1. 보건복지부. 2012년 치매 유병률 조사. 2012.
2. 국회예산정책처. 치매관리사업의 현황과 개선과제. 2014.
3. Lopez OL, Becker JT, Wisniewski S, et al. Cholinesterase inhibitor treatment alters the natural history of Alzheimer's disease. Journal of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry. 2002;72:310-314.
4. Gaël Chételat, Renaud La Joie, Nicolas Villain, Audrey Perrotin, Vincent de La Sayette, Francis Eustache, Rik Vandenberghe. Amyloid imaging in cognitively normal individuals, at-risk populations and preclinical Alzheimer's disease. NeuroImage: Clinical. 2013;2:356-365.
5. Sulantha Mathotaarachchi, Tharick A. Pascoal, Monica Shin, Andrea L. Benedet, Min Su Kang, Thomas Beaudry, Vladimir S. Fonov, Serge Gauthier, Pedro Rosa-Neto, for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Identifying incipient dementia individuals using machine learning and amyloid imaging. Neurobiology of Aging. 2017;59:80-90.