Ⅰ. 들어가는 말
사람 라이노바이러스(Human rhinovirus; hRV)는 피코르나비리데(picornaviridae)과의 엔테로바이러스(enterovirus)속에 속하며, 바이러스 직경은 27-30nm 정도로 작고 유전자 길이는 약 7.2kb의 단일 양성가닥 RNA virus이다. 사람 라이노바이러스는 바이러스의 외피를 형성하는 VP(viral protein) 단백질을 암호화하고 있는 VP유전자의 염기서열에 의해 유전형이 분류되는데, 이에 의해 A와 B 그리고 최근에 분류된 C의 세 가지 유전형으로 이루어져 있으며, 혈청형은 약 150 여 종이 넘는 것으로 알려져 있다[1-7]. 사람 라이노바이러스의 라이노(rhino)는 라틴어로 코를 의미하는 접두어로 명칭이 뜻하는 바와 같이 주로 비강에 존재하고 있는 바이러스이다.
사람 라이노바이러스는 감기를 일으키는 주요 원인으로 두통이나 인후통 또는 기침을 동반한 코감기 등의 주요 증상을 동반하며 면역력이 낮은 영유아와 환자 그리고 노년층에서 심각한 하기도 감염증을 일으키기도 한다[1, 8, 9, 10]. 특히, 천식악화(asthma exacerbations)의 50-80%가 사람 라이노바이러스와 연관이 있는 것으로 알려져 있다[11]. 사람 라이노바이러스는 연중 지속적으로 호흡기 감염증을 일으키지만, 뚜렷한 치료제와 백신이 없어 보건학적으로 문제가 되어왔다(Figure 1). 또한, 최근 보고에 따르면 아시아 태평양 지역에서 중증 호흡기의 문제를 유발하는 황사현상이 사람 라이노바이러스의 감염을 증가시키는 원인이 된다고 알려져[12] 황사와 직접적인 관련이 있는 우리나라에서는 영향을 줄 수도 있을 것으로 예측된다.

전술한 바와 같이 사람 라이노바이러스는 호흡기 감염증을 유발하는 중요 바이러스로서 특히 면역력이 낮은 취약 계층에 심각한 하기도 감염증을 일으켜 국민의 보건위생상 문제점을 야기하고 있는 반면 이에 대한 연구는 국내·외적으로 활발히 이루어져 있지 않은 실정이다.
본 글에서는 질병관리본부 국립보건연구원에서 수행하고 있는 ‘급성호흡기 감염증 감시사업’ 1)을 통해 수집된 임상 정보 및 검체를 바탕으로 국내에서 유행하였던 라이노바이러스의 유행양상 및 유전자 분석에 대한 연구 결과를 소개하고자 한다.


Ⅱ. 몸 말
1. 조사방법
2008년 10월부터 2009년 3월까지 국내에서 급성호흡기감염증(acute respiratory infection: ARI) 환자 51명과 하기도호흡기감염증(lower respiratory infection: LRI) 환자 54명에서 분리한 사람 라이노바이러스를 주 연구대상으로 정하였다. 또한, 임상 역학적 특성을 알아보기 위하여 이들 105명에 대한 임상기록서를 분석하였다. 라이노바이러스 유전자 중 라이노바이러스의 복제, 전사, 해독에 관여하는 5' NCR 부분과 A, B, C의 각 유전형을 결정하는 외피 단백질을 암호화하고 있는 VP4/VP2 부분을 각각 계통수(phylogenetic tree) 분석과 동질성(identity) 분석을 하였다.

2. 조사결과
가. 임상적 특징 및 분석
사람 라이노바이러스에 감염된 급성호흡기감염증(ARI) 환자는 전 연령군에서, 하기도호흡기감염증(LRI) 환자는 5세 미만 소아가 주 대상이므로 급성호흡기감염증(ARI)과 하기도호흡기감염증(LRI) 환자군 간의 직접적인 연령별 분포 비교는 제한이 있었지만, 두 군 모두 공통적으로 2세 미만의 연령이 가장 많았다(Table 1).
성별에 따른 사람 라이노바이러스의 감염율을 확인한 결과, 급성호흡기감염증(ARI) 환자 중 사람 라이노바이러스에 감염된 사람은 남자가 23명, 여자가 28명이었고, 하기도호흡기감염증(LRI) 환자에서는 남자 26명, 여자 28명이 감염된 것으로 나타났다. 비록 적은 수의 환자군 이지만, 이를 통해서 사람 라이노바이러스 감염률은 성별에 따라 차이가 없음을 볼 수 있다(Figure 2).
급성호흡기감염증(ARI)과 하기도호흡기감염증(LRI)의 증상이나 진단기준은 동일하지 않아 직접적인 비교가 어려우므로 진단결과만 비교하였다. 급성호흡기감염증(ARI) 환자의 경우 주로 기관지염, 감기, 부비동염이 많았으며, 하기도호흡기감염증(LRI)의 경우는 모세기관지염과 폐렴으로의 진단이 상대적으로 많았다(Table 2).

라이노바이러스에 의한 단독감염인지 다른 호흡기바이러스와의 동시감염인지에 따른 중증도의 상관관계를 조사하기 위하여, 이들 환자에 대하여 사람 라이노바이러스 외에 다른 호흡기바이러스(hMPV; human metapneumovirus, BOC; human bocavirus, COV; human coronavirus, IFV: influenza virus, RSV; respiratory syncytial virus, PIV; parainfluenza virus, ADV; adenovirus)에 대한 감염여부를 확인하였다. 그 결과, 사람 라이노바이러스에 감염된 급성호흡기감염증(ARI) 환자들 중 2명만이 ADV와 동시감염 되었고, 나머지 96%의 환자는 사람 라이노바이러스에 단독감염 되었음을 확인 할 수 있었다. 반면, 하기도호흡기감염증(LRI) 환자들은 29명이 사람 라이노바이러스에 단독감염 되었고, 나머지 25명은 다른 호흡기바이러스에 동시감염된 것을 확인하였다. 특히, 호흡기바이러스 중 RSV 와의 동시감염이 20명으로(20/25명; 80%) 동시감염의 대부분을 차지함을 알 수 있었다. RSV를 제외한 동시감염 된 다른 호흡기바이러스는 ADV와의 동시감염이 2건, ADV-RSV, ADV-PIV, BOC, IFN와의 동시감염이 각각 1건씩 확인되었다. 이 결과로 사람 라이노바이러스가 단독으로 급성호흡기감염증(ARI) 증상을 유발 할 수 있으나, 하기도호흡기감염증(LRI)의 경우 다른 호흡기바이러스와의 동시감염 비율이 높고 그 중 RSV와의 동감염이 대부분임을 확인할 수 있었다(Figure 3). 이는 사람 라이노바이러스가 다른 바이러스와 동시감염이 될 때, 임상적으로 더 심각한 하기도호흡기감염증(LRI)의 형태로 질환을 일으킬 가능성이 있음을 제시하는 결과라고 할 수 있으나 RSV와의 높은 동시감염률에 대한 정확한 의의를 규정하기 위해서는 바이러스-숙주 상호작용 및 숙주 면역반응 등 추가적인 분석이 더 필요하다.


나. 유전자 계통 분석
급성호흡기감염증(ARI)과 하기도호흡기감염증(LRI)의 환자에서 확보된 사람 라이노바이러스의 RNA를 5' NCR 과 VP4/VP2 증폭 시스템을 사용하여 각각의 유전자 서열을 확인하였다. 확인된 사람 라이노바이러스의 5' NCR 과 VP4/VP2 부분의 유전자 서열은 MEGA 4 program을 사용하여 각 바이러스 유전자간의 유연관계를 계통수(phylogenetic tree)로 표현하였다. MEGA 4 program으로 계통수를 결정할 때는 1,000번의 반복 횟수를 지정하여, 반복 과정 중 계통다발(Cluster)이 70% 이상의 일치율을 나타낼 때 유의한 값으로 나타내었다.
먼저, VP4/VP2 부분의 유전자를 분석하여 각 바이러스가 어떤 형(type)에 속하는지 확인해 보았다. 그 결과, 전체 105주의 바이러스 중에서 A형이 52주(49.5%), B형이 5주(4.8%), 그리고 C형이 48주 (45.7%)로 확인되었다(Figure 4). 급성호흡기감염증(ARI)과 하기도호흡기감염증(LRI) 그룹 간에서의 발생현황을 보면 급성호흡기감염증(ARI)은 총 51주가 확인되었는데 이중 A, B 그리고 C형이 각각 31주 (60.8%), 1주(1.9%), 19주(37.3%)로 나타났다. 하기도호흡기감염증(LRI)에서는 A형이 21주 (38.9%), B형이 4주(7.4%) 그리고 C형이 29주(53.7%)인 것을 확인하였다. 하기도호흡기감염증(LRI)에서 급성호흡기감염증(ARI)과 비교하여 상대적으로 C형이 다소 높은 비율을 나타내었으나, 통계적으로 두 환자군에서의 유전형 분포는 차이가 없는 것으로 확인되었다.

5' NCR 부분 계통수의 경우에는 VP4/VP2의 계통수처럼 명확히 각 형(type)간의 계통다발이 구분되지 않는 부분이 있었다. 즉, 5' NCR의 계통수에서 B 형으로 나뉘는 계통다발의 경우는 VP4/VP2와 유사하게 계통다발을 유지 하였으나, A형 과 C형의 경우는 몇 개의 계통다발이 섞여있는 모습을 나타냈다 (Figure 5). 이처럼 5' NCR 부분의 계통수에서 A형과 C형의 계통다발이 혼재해 있는 현상은 본 연구에서 뿐만 아니라 기존 보고와도 일치됨을 확인할 수 있었다[13, 14].

다. 유전자 재조합 바이러스 분석
본 연구에서는 일부 사람 라이노바이러스의 경우 유전자 계통수 분석의 경우 VP4/VP2 부분과의 유전자 동질성 결과와 5' NCR 부분의 유전자 동질성 결과가 상이한 것을 확인하였다.
이 30주의 (28.57%) 바이러스들은 5' NCR과 VP4/VP2 부분의 유전자 동질성(identity) 분석에서도 같은 결과를 나타내었으며, 이것은 이 바이러스들이 5' NCR 부분과 VP4/VP2 부분이 서로 다른 바이러스부터 유전자가 재조합 되었을 가능성을 의미한다(Table 3). 이중 8주의 라이노바이러스가 유전자 재조합 되어 있음을 확인했다. 8주의 유전자 재조합 바이러스 중 아형내 유전자 재조합 바이러스는 5주였으며, 아형간 유전자 재조합 바이러스가 3주인 것을 확인하였다.





Ⅲ. 맺는 말


사람 라이노바이러스는 두통이나 인후통 또는 기침을 동반한 코감기가 주요 증상으로, 이로 인한 감기는 매년 전체 호흡기 질환의 약 10-20%에 달한다. 사람 라이노바이러스는 모든 종류의 상, 하기도 질환과 연관되어 있지만, 특히 영유아나 면역력이 저하된 환자 그리고 노년층에서는 심각한 하기도 감염의 원인으로 그 중요성이 대두되고 있다. 반면, 그간 국내에서 실제 유행하고 있는 사람 라이노바이러스의 임상적, 유전학적 분석은 미흡한 상황이었다. 이에 따라, 질병관리본부 국립보건연구원에서는 사람 라이노바이러스 연구의 필요성을 느껴 2008년 10월부터 2009년 3월까지 ‘급성호흡기 감염증 감시사업’으로 확보된 105명의 사람 라이노바이러스 환자의 임상 정보 및 검체를 활용하여 연구하였다.
조사결과, 임상적으로 사람 라이노바이러스에 감염된 환자에서 남녀간 성별에 따른 감염의 차이는 없었으며, 하기도호흡기감염증(LRI) 환자군에서는 다른 호흡기바이러스와의 동시감염이 높은 비율로 검출된 것을 확인하였다. 또한 유전자 계통수 분석으로 사람 라이노바이러스의 유전형은 A가 49.5%(52주), B가 4.8%(5주), 그리고 C가 45.7%(48주)로, 주로 A와 C형(type)에 의한 감염이 높은 것으로 확인되었다. 이 유전자 계통수 분석과 동질성 분석으로 5' NCR 부분의 유전자와 VP/4VP2 부분의 유전자형이 일치 하지 않는 30주의 라이노바이러스를 발견하였다. 이중 8주의 사람 라이노바이러스에서 유전자 재조합 라이노바이러스를 확인하였다.
본 글의 결과는 사람 라이노바이러스에 대한 국내연구가 부족한 상태에서 전국에서 수집된 환자의 검체로부터 임상적, 유전적 중요한 정보를 얻을 수 있었다는 점에서 큰 의의가 있다고 할 수 있다. 또한, 본 결과를 통해 향후 발생가능한 사람 라이노바이러스의 이상 유행에 대한 예방책 마련을 위한 기초 연구 자료로 활용될 것으로 기대한다.






1) 급성호흡기 감염증 감시사업 : ARI-NET(Acute Respiratory Infections Network) 2005년 12월부터 2009년 4월까지 급성호흡기 감염증의 원인 병원체의 발생동향을 파악하기 위해 질병관리본부에서 운영한 감시사업.









Ⅳ. 참고문헌

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