Ⅰ. 들어가는 말
페스트(plague)는 미국 질병관리본부(Centers for Disease Control and Prevention; CDC)에서 지정한 생물테러가능 병원체 중 가장 상위 단계인 카테고리 A에 속하는 고위험 병원체이다[1]. 페스트균이 생물학무기로 사용될 경우 막대한 인명 피해와 사회적 혼란을 야기할 수 있기 때문에 많은 국가들이 국가적 차원에서 연구, 관리 및 대비를 하고 있으며, 우리나라의 경우에도 「감염병 예방 및 관리에 관한 법률」(2010.12.30.시행)에서 생물테러 감염병으로 지정되어 지속적인 관리와 대비가 이루어지고 있다.
역사적으로 기록된 페스트의 최초 유행은 기원전 224년에 중국에서 발생하였으며, 세 차례의 대유행(pandemic)이 보고되었다. 최초의 대유행은 유스티니안 페스트(Justinian Plague)로 아프리카에서 기원되어 지중해 연안까지 확산되었으며, 6세기에서 8세기동안 4천만에서 1억 명 정도의 희생자를 발생시켰다. 두 번째 대유행은 유럽전역에서 발생되었으며, 14세기 중반에 시작되어 수세기 동안 지속되었고, 유럽인구의 1/3인 약 2500만 명을 죽음으로 몰고 갔다. 세 번째 대유행은 19세기 중반 중국에 시작되어 아프리카, 호주, 유럽, 아메리카 대륙 등 전 세계적으로 확산되었으며, 인도에서만 1,300만 명 이상의 사상자를 발생시켰다[2,3].
페스트는 적군을 무력화시키기 위한 생물학 무기로 실제 사용된 예가 기록되어 있다. 14세기 몽고의 타타르족이 카파의 성곽도시를 페스트가 감염된 시신을 투석기를 이용하여 공격하였으며, 18세기에는 러시아군이 스웨덴의 도시들을 공격하기 위하여 마찬가지로 페스트가 감염된 시신을 투석기에 실어 공격하였다. 또한 2차 세계대전에서도 일본의 731부대는 페스트균을 감염시킨 벼룩을 중국의 인구 밀집지역에 투하 하여 많은 사상자를 유발하였다[3], (Table 1). 1970년에 발표된 세계보건기구(World Health Organization, WHO) 보고서에 의하면 500만 명이상이 거주하는 도시에 50kg의 페스트균을 에어로졸 형태로 노출시켰을 경우 15만 명이 폐 페스트에 감염이 되어 3만 6,000여명이 사망할 것으로 예측하였다. 또한, 페스트균은 노출지역 10km안에 1시간 정도 생존할 수 있으며, 도시에서 빠져나가는 시민들로 인하여 페스트가 다른 지역으로 확산될 수 있음을 보고 하였다[4].

페스트는 그람음성 간균인 여시니아 페스티스(Yersinia pestis)에 의하여 유발되는 전신성 질환으로 피부의 혈소 침전으로 인하여 검게 변하는 증상 때문에 흑사병(Black Death)으로 잘 알려져 있다. 페스트균(Yersinia pestis)은 많은 종류의 야생 설치류(rodents)에 병을 유발하며 일차 숙주인 쥐벼룩(주로 Xenopsylla cheopsis)에 의해 전염이 이루어지게 된다. 쥐(rats), 다람쥐(squirrels), 마우스(mice), 프래리독(prairie dogs), 그리고 저빌(gerbils)과 같은 포유동물들이 페스트균의 감염 숙주로 보고되고 있다. 사람의 경우 감염된 동물의 조직이나 혈액에 직접적으로 노출 된 이후 피부를 통하여 병원체가 침입하거나 직접적으로 감염된 쥐벼룩에 물렸을 경우, 또한 감염된 사람과의 호흡기 비말(respiratory droplets) 접촉을 통해서도 감염이 이루어질 수 있다[5].
지금도 페스트는 아프리카와 아시아, 그리고 남미 등을 중심으로 한 해 약 2000 여건의 발생이 보고되고 있으며, 아프리카와 인도 미국 남서부의 경우는 풍토병으로 자리 잡고 있다[6], (Figure 1A). 또한 특정지역을 중심으로 집단발생이 보고되기도 하여 1997년의 경우 5,000건이 넘는 페스트가 전 세계적으로 보고되었다[6], (Figure 1B). 우리나라의 경우는 현재 페스트의 발생이 보고되어 있지 않지만, 해외 유입 가능성에 대비해 항만에서 포획된 설치류와 산림 설치류를 대상으로 페스트균에 대한 감시업무를 2002년 이후 지속적으로 수행하고 있다.
본 원고는 페스트의 특징 및 생물테러용 무기로서의 페스트균의 위험성 및 백신 연구 동향에 대하여 기술하고자 한다.







Ⅱ. 몸 말
페스트균은 병독력을 나타나게 해주는 3개의 플라스미드를 가지고 있으며, 이들은 숙주의 선천성면역반응(innnate immune response)을 억제하고, 번식 및 확산을 가능하게 해주는 다양한 병독력인자들을 발현하고 있다. 첫째로 70kb의 pCD1 플라스미드는 Type III secretion system의 구성 단백질들을 만드는 유전자들을 발현하고 있다. 페스트균은 Type III secretion system을 이용하여 페스트 외막단백질(Yersinia outer membrane proteins; Yops)을 숙주 세포에 주입하고, 세포내로 들어간 페스트 외막단백질들은 침입한 미생물을 제거하는 데 중요한 역할을 하는 TNF-α 와 IFN-γ와 같은 싸이토카인의 발현을 억제함으로써 숙주의 방어능력을 무력화시키고 숙주 세포의 사멸을 촉진시킨다. 100kb의 pMT1 플라스미드는 페스트균의 캡슐 단백질인 F1을 발현하고 있으며, F1 캡슐은 면역세포에 의한 포식작용(phagocytosis)을 억제하는 작용을 한다. pPCP1 플라스미드는 혈액응고를 억제하는 plasminogen activator protease인 pla유전자를 발현함으로써 페스트균이 숙주에서의 확산을 용이하게 한다[5].
페스트의 감염 경로나 임상 증상에 의하여 림프절 페스트(Bubonic plague), 패혈증 페스트(septicemic plague), 그리고 폐 페스트(pneumonic plague)로 나뉘게 된다. 페스트 환자의 대부분을 차지하는 림프절 페스트는 감염된 쥐벼룩에 물림으로써 전파가 이루어지며, 벼룩에 물린 곳에서 가까운 림프절이 부어오르고, 출혈과 괴사가 종종 동반되며 고열, 오한, 두통, 전신무력감 등의 증상을 보이게 된다. 증상은 벼룩에 물린 뒤 약 2-8후에 나타나게 된다. 또한 적절한 치료를 받지 않을 경우 약 40-60%정도가 패혈증 페스트로 진행되거나 사망하게 된다. 패혈증 페스트는 페스트 감염으로 인하여 페스트균이 혈액내로 확산되어 나타나며, 벼룩에 의해 된 패혈증의 약 30% 정도가 림프절 페스트의 증상이 없이 패혈증으로 진행되기도 한다. 항생제 치료를 받더라도 30-50%의 치사율을 보이며, 혈관 내 혈액응고 장애, 뇌막염, 그리고 다장기 기능부전(multi-organ failure) 등이 유발된다. 가장 치명적인 폐 페스트는 감염된 사람이나 동물의 호흡기 비말 (respiratory droplets)을 흡입하거나 또는 림프절 페스트나 패혈증 페스트가 폐로 진행되어 발생되게 된다. 증상은 감염 후 1-3일 후 나타나며, 기침, 발열, 호흡곤란 등의 증상을 보이게 된다. 이 경우 48시간이내에 항생제를 이용한 치료가 없을 경우 치사율이 100%에 달하게 된다[3,5].
페스트의 치료는 스트렙토마이신, 테트라사이클린, 독시사이클린과 클로람페니콜이 일반적으로 사용되며, 시프로플록사신과 젠타마이신 또한 사용될 수 있으며, 10일정도의 지속적인 치료가 필요하다[5].
최초의 미국 식품의약품안전청(Food and Drug Administration, FDA) 승인 페스트 백신은 포르말린 사멸 백신인 USP(Cutter Biological사 제조)로 Yersinia pestis 195/P를 포르말린 사멸하여 사용하였다. 이 백신은 림프절 페스트를 방어하는데 효과적이었으나,고열과 두통, 임파선염 등의 부작용을 유발하였으며, 추가로 백신을 접종해야하는 불편함이 있어 1999년에 생산이 중단되었다. 약독화 페스트 생백신(live-attenuated plague vaccine)의 경우 주로 High-Pathogenic island (HPI)와 색소(pigmentation) 관련 유전자가 결여된 EV76 균주가 구 소련 위성 국가들을 중심으로 림프절 페스트와 폐 페스트의 예방을 위하여 사용되었으나 부작용으로 인하여 현재는 일부 국가만이 사용하고 있다. 최근에는 페스트균의 다양한 병독력인자를 결손시킨 균주를 이용한 다양한 약독화 페스트 생백신 연구가 진행 중이다. 또 다른 백신으로 페스트균의 캡슐 단백질인 F1과 Type III secretion system의 주요 단백질인 V항원을 이용한 subunit vaccine에 대한 연구가 집중적으로 이루어졌다[7].

영국의 PharmAthene사에서 재조합 F1과 V항원을 이용한 백신이 RypVaxTM이라는 이름으로 현재 영국에서 시판되고 있으며, 미국 FDA의 승인을 위하여 더 향상된 백신 개발에 대한 연구를 계속하고 있다. 또한 미육군 감염병 의학연구소(United States Army Medical Research Institute for Infectious Disease; USAMRIID)는 재조합 F1/V 결합단백질을 이용한 백신을 개발하였으며, 마우스와 영장류 폐 페스트 모델에서 효과를 보임을 증명하였다. 하지만, African green monkey를 이용한 폐 페스트 모델에서는 완전한 효과를 보이지는 못하는 것으로 보고되었다. 현재 재조합 F1/V 결합단백질 백신은 FDA승인을 위하여 현재 임상2상 연구를 진행 중 이다. 미국 시카고대학 연구팀은 V항원에서 면역세포에서 면역억제 싸이토카인인 IL-10의 분비를 유도하는 아미노산 271-300을 결손 시킨 V10항원을 이용한 백신을 연구 중이며 현재 FDA허가를 위하여 임상 1상을 준비 중이다[7], (Table 2).
국내에서는 국립보건연구원에서 페스트 연구를 통하여 F1 백신이 마우스 림프절 페스트모델에서 효과를 보임을 보고 하였다. 이와 더불어 포항공대 연구팀은 미국의 연구팀과 함께 수지상세포 특이적 항원인 DEC205와 DCIR2에 대한 항체에 페스트 V항원을 결합시킨 백신을 이용하여 연구를 수행한 결과 마우스 폐 페스트 모델에서 효과적으로 방어효과를 보임을 보고 하였으며, 이는 F1/V 결합항원에 의한 효과와 거의 유사할 정도로 우수한 효과를 보여줄 수 있음을 보고하였다.





Ⅲ. 맺는 말


페스트는 역사적으로 공포의 대상이었으며, 전 세계적으로 1억 명이 넘는 사망자를 발생시킨 무서운 질병이다. 현재도 2,000-5,000명의 환자가 매년 보고 되고 있다. 생활수준 및 공중보건 그리고 항생제치료기술의 향상으로 역사적인 대유행의 위협이 많이 줄어 든 것은 사실이지만, 페스트균은 강력한 치사율 때문에 역사적으로 생물학무기로 사용되어 왔으며, 구 소련의 과학자들은 생물학무기로서 다재내성(multidrug-resistant) 페스트균과 함께 플루오로퀴놀린(fluoroquinolin)-저항성 페스트균을 개발한 것으로 알려져 있다[3]. 이와 같은 페스트균이 생물학무기로 사용된다면 인류에게 엄청난 인명피해와 사회적 혼란을 야기할 것이다. 이와 더불어, 최근에 마다가스카르에서의 다재내성페스트균의 발견과 함께 항생제 내성을 갖고 있지 않은 페스트균으로 이동이 가능한 다재내성 플라스미드를 가지고 있는 페스트균의 발견은[8,9] 기존 항생제 치료법 이외의 다른 치료제나 예방법의 필요를 시사하고 있다. 따라서 페스트를 이용한 생물테러 및 자연발생에 효과적으로 대비하기 위해서는 새로운 백신개발을 위한 연구가 필요할 것으로 사료된다.









Ⅳ. 참고문헌

1. http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp#catdef
2. Riedel S. Biological warefare and Bioterrorism: a historical review B.U.M.C. PROC. 2004;17(4): 400-406
3. Ligon B.L. Plague: A Riview of its history and Potential as a Biological Weapon. Semin. Pediatr. Infect. Dis. 2006;17(3):161-170
4. WHO Group of Consultants: Health Aspects of Chemical and Biological Weapons. (ed 2). Geneva, World Health Organization, 1970:98-109
5. Rollins S. E., et al. Yersinia pestis and the Plague. Am. J. Clin. Pathol. 119(Suppl 1) 2003:S78-S85
6. Stenseth N.C., et al. Plague; Past, Present, and Future. PLOS Med. 2008;5(1):e3
7. Quenee L. E. and Schneewind O. Plague vaccines and the molecular basis of immunity against Yersinia pestis. Hum. Vaccin. 2009;5(12):817-823
8. Galimand M., et al. Multidrug resistance in Yersinia pestis mediated by a transferble plasmid. N. Engl. J. Med. 1997;337:677-680
9. Welch T. J., et al. Multiple Antimicrobial Resistance in Plague: An Emerging Public Health Risk. PLOS ONE 2007;2(3):e309