I. 들어가는 말

지난 5년에 걸쳐 다양한 복합질환과 여러 형질에 대하여 전장유전체 연관분석(Genome Wide Association study, GWAS) 및 메타분석에 대한 결과들이 세계 주요저널에 집중적으로 보고되고 있다[1,2]. 대부분의 분석은 서구 유럽인을 대상으로 이루어져 왔으며, 최근 일본인을 대상으로 한 제2형 당뇨병의 전장유전체 연관분석(GWAS) 결과가 일부 보고되고 있으나, 비 유럽인을 대상한 연구는 아주 미미한 실정이다[3,4]. 하지만, 인구집단마다 다르게 나타나는 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)의 대립인자의 빈도(allele frequency), 연관불균형(linkage disequilibrium, LD) 구조 및 환경의 차이 등으로 인해 특정 단일염기다형성(SNP)들이 특정질환이나 형질(trait)에 미치는 영향은 인구집단마다 다르게 나타날 수 있다.
따라서 2009년부터 구축된 아시아 유전체역학네트워크(Asian Genetic Epidemioloy Network, AGEN)를 통해 아시아 6개국(한국, 일본, 중국, 대만, 싱가포르, 필리핀)이 전장유전체메타분석 연구를 공동으로 수행하였다. 그 결과 아시아인에서 제2형 당뇨병에 영향을 미치는 새로운 유전지표를 발굴하였으며, 그 결과가 2012년 1월 세계 최고 학술지인 Nature Genetics에 게재하게 되었다. 본 글에서는 그 연구 결과를 간략히 소개하고자 한다[5].




II. 몸 말

현재까지 당뇨병 전장유전체 연관분석(GWAS)으로 약45개의 관련 유전지표가 발표되었다 (Table 1). 대부분의 후보 유전지표는 유럽인을 대상으로 밝혀졌으며, 후보 유전지표 중 KCNQ1 UBE2E2, CDC123/CAMK1D, SPRY2는 아시아인들 대상으로 발굴되었다. 이에 대해 동아시아인에서 검증연구를 실시한 결과 26개 유전변이(CDKN2A/B, KCNQ1 등)가 당뇨병 발생과 연관성이 있는 것(p<0.05)으로 확인되었다(Table 1). 서양인에서는 유의한 양상을 보였지만, 아시아인에서는 유의하지 않은 결과를 보인 경우에는 대립인자의 빈도차이를 통해 아시아인의 당뇨병 발생에 미치는 영향은 유럽인과는 다르게 나타날 수 있다는 것을 확인하였다.



연구방법은 아시아 6개국이(당뇨병 6,952명, 대조군 11,865명) 참여한 아시아 유전역학 네트워크의 8개 당뇨병 전장유전체연관분석 결과로 메타분석을 수행하여 유의수준(p-value) <5 X 10-4 후보 유전변이 297개와 그들과 연관불균형(LD) 구조가 유사한 대리(proxy) 유전변이를 포함하여 총 3,756개를 선정하여 검정연구를 진행하였다. 또한 다른 아시아 연구 그룹(당뇨병 5,843명 대조군 4,574명)을 통하여 1차 검증결과 유의하게 나온(p<1 X 10-5) 19개의 유전변이에 대하여 2차 검증연구를 실시하였다. 당뇨병 12,284명과 대조군 13,172명으로 구성된 연구그룹을 통해 2차 검증연구를 수행하여 최종적으로 8개의 당뇨병에 영향을 미치는 유전지표를 발굴하였다(Table3, Figure1).



분석결과 당뇨병에 영향을 미치는 유전지표 중 GLIS3는 이미 공복 혈당에 대한 전장 유전체 연관분석을 통해 후보 유전자로 선정되었을 뿐 아니라, 췌장 베타세포 성장 및 인슐린 발현에 연루되어있다는 보고가 있다. 또한 HNF4A는 Maturity onset diabetes of the young(MODY) 유전자로 알려져 있고, KCNK16은 췌장에서 인슐린분비에 의존하는 것으로 알려져 있다. 이와 같이 본 연구를 통해 아시아인에서 특이적으로 나타나는 당뇨병 관련 유전지표들을 확인하였다.



III. 맺는 말

본 국제공동연구를 통하여 아시아인에서 특이적으로 나타나는 당뇨병 관련 유전지표 8개를 확인하였다. 당뇨병은 심혈관계 질환, 말초 혈관질환, 뇌졸중 등의 위험을 증가시킬 뿐 아니라, 미세혈관에 합병증을 일으켜 망막, 신장, 신경계에 심각한 손상을 초래하기 때문에 질병으로 인한 사망률과 이환율을 주요 질환중의 하나이다. 따라서 당뇨병에 대한 효율적인 관리 예방이 국가차원으로 요구되고 있는데, 본 연구를 통해 발견된 당뇨병에 영향을 주는 유전지표들은 개인별 유전정보를 바탕으로 향후 당뇨병 발병 가능성 예측, 당뇨병 발병기전 연구, 당뇨병 치료제 개발 등에 있어서 활용 가치가 매우 높은 결과라고 생각된다. 하지만, 아직도 제2형 당뇨병에 대한 저 빈도의 유전변이나 차세대 시퀀싱 방법을 통한 유전변이 발굴 연구가 필요할 것으로 생각된다.


IV. 참고문헌

1. Prokopenko, I., McCarthy, M.I. & Lindgren, C.M. Type 2 diabetes: new genes, new
understanding. Trends Genet. 24, 613–.621 (2008).
2. Voight, B.F. et al. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large scale association analysis. Nat. Genet. 42, 579–.589 (2010).
3. Yasuda, K. et al. Variants in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes mellitus. Nat. Genet. 40, 1092–.1097 (2008).
4 Yamauchi, T. et al. A genome-wide association study in the Japanese population identifies susceptibility loci for type 2 diabetes at UBE2E2 and C2CD4A-C2CD4B. Nat. Genet. 42, 864–.868 (2010).
5. Cho Y.S.et al. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies eight new loci for type 2 diabetes in east Asians. Nat. Genet. 44, 67–72 (2012).