Ⅰ. 들어가는 말

  지난 8월 미국 국립보건원 산하 국립 알레르기 및 감염질환 연구소(National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID)에서는 사람의 면역체계를 약화시켜서 비결핵성항산균(Nontuberculous mycobacteria, NTM)과 같은 기회감염성 미생물 감염에 대한 감수성을 높이는 항체가 발견되었으며, 이 항체가 체내의 대표적인 사이토카인(cytokine) 중 하나인 인터페론 감마(IFN-γ)에 대한 자가항체로 확인되었음을 발표하였다[1]. 비결핵성항산균은 대표적인 기회감염성 미생물로 건강한 정상인에서는 감염이 거의 일어나지 않고 주로 에이즈(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)와 같이 면역결핍이 심한 환자에서 발견되나, 본 연구에서는 면역체계에 별다른 이상이 없는 사람에서 심각한 비결핵성항산균 감염이 일어났으며 이러한 환자에서 항 인터페론 감마(anti-IFN-γ) 자가항체가 높은 농도로 확인되었다고 해당 기사에서는 보고하고 있다. 이러한 항 인터페론 감마 자가항체는 감염에 대한 면역반응 과정에서 매우 중요한 사이토카인인 인터페론 감마를 중화시켜 심각한 기회감염 질환을 야기할 수 있고 더 나아가 정상인의 면역결핍까지 유발시킬 수 있으므로 보다 면밀한 조사와 연구가 필요하다. 아울러 해당 자가항체로 인한 기회감염 발생환자가 주로 동남 아시아인이며 50대 이상의 여성이라는 점은 아시아의 환경적, 유전적 요인이 관여할 수 있는 가능성을 시사하여 우리나라에서도 간과해서는 안되는 질환이라고 생각된다. 따라서 본 글에서는 사이토카인에 대한 자가항체의 최신 연구동향을 알아보고, 특히 주목해야 하는 항 인터페론 감마 자가항체 및 그에 따른 기회감염에 대해 고찰해보고자 한다.


Ⅱ. 몸 말

  사이토카인은 체내면역체계를 이루는 면역인자 중 하나로 세포 간 신호전달 및 면역반응 진행에 필수적인 역할을 하고 있다. 현재까지 상당히 많은 종류의 사이토카인이 발견되었으며 각각의 사이토카인은 그 기능이나 분자특성에 따라 분류되어 특유의 면역반응기전 및 질환 관련성을 나타내게 된다. 따라서 체내면역체계에서 중요한 역할을 담당하는 이러한 사이토카인에 대한 자가항체의 생성은 질환의 발생이나 증상 발현과 깊은 관련이 있다고 볼 수 있으며, 특히 GM-CSF, IFN-γ, erythropoietin 등의 사이토카인에 대한 자가항체의 경우 최근 들어 주요 질환과의 관련성이 꾸준히 보고되고 있다. 2010년 NIAID의 Sarah 박사 연구진에서는 학술지에 게재한 보고서를 통해 지금까지 연구된 다양한 사이토카인에 대한 자가항체 발생 및 관련 증상을 정리하였으며(Table 1), 이러한 자가항체의 발생이 무작위적인 것이 아니라 일반적인 면역체계의 기능장애가 원인일 것이라고 주장하였다. 또한 향후 특발성 질환(Idiopathic diseases)의 대부분을 자가항체의 중화 및 항진 작용에 의한 것으로 설명할 수 있을 것이라는 의견을 제안하였다[2]. 하지만 대부분의 자가항체에 대한 발생원인이나 주요 병원성에 대해 명확하게 규명한 연구 보고는 아직까지 발표된 바 없다.
인터페론 감마는 대표적인 사이토카인 중 하나로 바이러스 감염을 비롯하여 항산균, 곰팡이, 살모넬라 등 다양한 감염성 병원체에 대한 면역반응의 생성 및 조절에 중요한 역할을 한다. 서론에서 언급한 바와 같이 최근 들어 주로 동남 아시아인에서 특정 비결핵성항산균 감염환자 혹은 기타 기회감염 환자에서 인터페론 감마에 대한 자가항체가 높은 농도로 관찰된 사례가 보고되었으며, 이러한 자가항체는 인터페론 감마의 기능을 중화시킴으로서 인체면역결핍바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV)감염과 관계없이 면역결핍을 초래한다는 것이 확인되었다. 이러한 현상에 대해 NIAID의 Sarah 박사 연구진에서는 태국과 대만의 기회감염 환자 및 정상군을 대상으로 세포성, 체액성 면역반응을 분석한 연구 결과를 유명 의학 학술지인 New England Journal of Medicine 최신호에 게재하였다[3].
  해당 연구 수행 내용을 구체적으로 살펴보면, 총 5개 그룹, 203명을 대상으로 연구가 진행되었으며, 그룹 1의 경우 비결핵성항산균 감염환자, 그룹 2는 비결핵성항산균 혹은 다른 기회감염균을 함께 가지고 있는 감염환자, 그룹 3은 전염성 결핵환자, 그룹 4는 폐결핵 환자, 마지막으로 그룹 5는 정상인으로 구성되어 있었다(Table 2). 이러한 연구대상자들을 기반으로 하여 NIAID 연구진은 면역세포 및 항체 현황, 면역 반응 상태 등을 분석하고 높은 항 인터페론 감마 자가항체 농도와 감염 환자 간의 상관관계를 규명하고자 하였다. 먼저 면역세포에 대한 분석 결과 그룹 1, 2에서 다른 그룹에 비해 미분화 T세포(naive T cell)가 줄어있었고 자연살해세포(Natural Killer cell; NK cell)는 증가되어 있었지만, 감염 병원체에 대해 가장 중요하게 반응하는 CD4 T세포(CD4+ T cell)는 다른 그룹과 큰 차이를 보이지 않았다. 또한 면역세포에서 인터페론 감마를 인식하여 면역신호를 전달하는 역할을 하는 분자인 인터페론 감마 수용체 1의 발현정도는 모든 그룹에서 정상임이 확인되었다. 다음으로 모든 그룹에서 총 41종의 사이토카인에 대한 자가항체를 측정한 결과, 항 인터페론 감마 자가항체가 그룹 1, 2에서는 각각 81, 96%의 환자에서 높은 농도로 관찰되었으나 나머지 그룹에서는 단 한 명씩만 그러한 성향이 관찰되었다(Table 2, Figure 1).
다른 여러 종류의 사이토카인에 대한 자가항체도 확인되었으나, 오직 항 인터페론 감마 자가항체만이 그룹 1, 2와 나머지 그룹 간에 유의적인 차이를 보였다. 또한 대부분의 항 인터페론 감마 자가항체는 IgG4 아형으로 확인되었으며 다른 면역글로불린 아형도 일부 존재하였으나 이들은 면역결핍에는 영향을 주지 않는 것으로 확인되었다. 또한 감염병원체에 대한 반응으로 나타나는 말초혈액단핵세포(Peripheral Blood Mononuclear Cell, PBMC)의 인터페론 감마 생성을 확인한 결과 모든 그룹에서 정상적으로 나타났으므로 항 인터페론 감마 자가항체의 생산이나 면역결핍 증상이 세포의 기본적인 기능 장애로 인해 발생된 것은 아님을 알 수 있었다. 또한 각 대상자로부터 얻어진 말초혈액단핵세포가 가지는 인터페론 감마에 대한 반응은 항 인터페론 감마 자가항체가 들어있는 혈장을 처리한 결과 저해됨이 확인되었으므로 항 인터페론 감마 자가항체가 인터페론 감마를 중화시켜 감염에 대한 면역 반응의 결핍을 일으킨다는 사실을 확인하였다. 이러한 항 인터페론 감마 자가항체의 저해능은 그룹 1, 2의 거의 모든 환자들의 혈장에서 확인되었으며, 반면에 3-5군에서 일부 확인된 항 인터페론 감마 자가항체는 인터페론 감마의 기능을 저해시키지 못하였다. 또한 항 인터페론 감마 자가항체가 인터페론 알파(IFN-α)의 신호전달물질인 STAT1의 인산화는 막지 못하는 것이 확인되었기 때문에, 인터페론 감마 특이적으로 나타나는 성향임을 알 수 있었다.
  이와 같은 다양한 연구결과를 통해, NIAID 연구진은 비결핵성항산균 감염 혹은 기타 기회감염 환자들의 경우 기본적인 면역환경은 정상적이나, 항 인터페론 감마 자가항체만이 특이적으로 높은 농도로 관찰되면서 이로 인해 인터페론 감마의 기능에 이상이 생겨 감염을 발생시켰다는 것을 규명하였다. 또한, 연구대상지역인 태국이 결핵감염이 상당히 높은 지역임에도 불구하고 비결핵성항산균 감염자의 대부분이 결핵감염이 없었다는 연구결과는 항산균의 종류에 따라 인터페론 감마가 다르게 작용할 수 있다는 가능성을 추론할 수 있었다. 그리고 대표적인 항산균 감염질환인 결핵환자에서 항 인터페론 감마 자가항체가 거의 관찰되지 않았기 때문에 항산균 감염 자체가 항 인터페론 감마 자가항체 생성의 원인이 되지는 않을 것으로 추정된다. 그리고 그룹 2에 속해 있었던 기회감염 환자의 경우, CD4 T세포가 정상적임에도 불구하고 HIV감염자에서 주로 보이는 대부분의 감염체가 감염되어 있었고, 유전적으로 인터페론 감마 수용체에 이상이 있는 사람들에게 주로 관찰되는 신속발육 항산균에 대해 높은 감수성을 보이는 특징이 발견되었다.


Ⅲ. 맺는 말

  여러 연구들을 통해 항 인터페론 감마 자가항체가 특이적으로 기회감염과 관련이 있음이 분명하게 확인되었으나, 아직까지 이러한 항 인터페론 감마 자가항체 생성을 유도하는 기전이나 이러한 현상이 나타나는 근본원인은 아직 밝혀지지 않았다. 하지만 유사한 증상의 환자들이 거의 대부분 동남 아시아에서 태어나거나 거주하는 사람들이라는 결과를 근거로 이러한 질환의 발생에 어떠한 공통된 원인이 있을 것이라고 추정할 수 있다. 또한 최근에는 항체를 생산하는 B세포를 표적으로 하는 치료제인 Rituximab을 처리하여 치료효과를 확인한 결과가 발표되기도 하였다[11]. 그 밖에도 다른 여러 사례 보고를 통해 비결핵성항산균이나 기타 기회감염환자들에 있어서 항 인터페론 감마 자가항체가 점차 중요한 요소로 대두되고 있으며, 특히 이러한 항 인터페론 감마 자가항체는 획득성 면역결핍을 유발시키기 때문에 감염질환의 관리를 위하여 보다 주의깊게 연구되어야 할 것으로 보인다. 아직까지 국내에서는 해당 감염질환과 관련하여 보고된 바가 없으나, 국내 기회감염 환자들을 대상으로 유사한 사례의 보고가 없는지 지속적으로 관찰할 필요가 있다. 또한 급증하고 있는 외국인근로자의 대부분이 동남 아시아인들이고 동남아국가와 활발한 교류가 이루어지고 있는 시점이므로 항 인터페론 감마 자가항체 관련 기회감염 및 면역결핍질환에 대해 국내 연구진의 관심과 연구가 필요하다고 생각된다. 향후 특발성 질환이나 후천적인 면역결핍의 발병 원인 및 기전을 규명하기 위해 항 인터페론 감마 자가항체뿐만 아니라 다른 여러 사이토카인에 대한 자가항체 관련 심화연구도 병행되어야 할 것이다.



IV. 참고문헌

1. National Institutes of Health(NIH). NIH researchers find possible cause of immune deficiency cases in Asia, NIH news 2012.
2. Sarah K et al. Anticytokine autoantibodies in infectious diseases: pathogenesis and mechanisms, 10: 875-85, Lancet Infect Dis 2010.
3. Sarah K et al. Adult-Onset Immunodeficiency in Thailand and Taiwan, 367:725-34, N Engl J Med 2012.
4. Rainer Dofinger et al. Autoantibodies to Interferon-γ in a Patient with Selective Susceptibility to Mycobacterial Infection and Organ-Specific Autoimmunity, 38:e10-4, Clin Infect Diseases 2004.
5. Conny Hoflich et al. Naturally occurring anti-IFN-γ autoantibody and severe infections with Mycobacterium cheloneae and Burkholderia cocovenenans, 103:673-675, Blood 2004.
6. Smita Y. Patel et al. Anti-IFN-γ Autoantibodies in Disseminated Nontuberculous Mycobacterial Infections, 175: 4769-4776, J Immunol 2005.
7. Beate Kampmann et al. Acquired predisposition to mycobacterial disease due to autoantibodies to IFN-γ, 115:2480-2488, J Clin Invest 2005.
8. Yasuhiro Tanaka et al. Disseminated Mycobacterium avium Complex Infection in a Patient with Autoantibody to Interferon-γ, 46(13):1005-9, Intern Med 2007.
9. N. Baerlecken et al. Recurrent, Multifocal Mycobacterium avium-intercellulare Infection in a Patient with Interferon-γ Autoantibody, 49:e76-8, Clin Infect Diseases 2009.
10. T. Kampitak et al. Anti-interferon-γ autoantibody and opportunistic infections: case series and review of the literature, 39:65-71, Infection 2011.
11. Sarah K et al. Anti-CD20(rituximab) therapy for anti-IFN-γ autoantibody-associated nontuberculous mycobacterial infection, 119:3933-39, Blood 2012.