II. 몸 말


  HPV 코호트는 2009년부터 서울소재 2개 병원(가톨릭대학교 성모병원, 관동대학교 제일병원)에서 정기적으로 자궁경부암 선별검사를 받기 위해 방문한 여성들을 대상으로 구축하기 시작하였으며, 2011년부터는 지역적 대표성을 고려하여 부산, 대구, 광주에 소재하는 병원 3개(인제대학교 백병원, 계명대학교 동산의료원, 전남대학교병원)를 추가하여 전국적으로 확대, 운영하고 있다. 코호트 연구의 전문성 및 윤리성 등을 확보하기 위해 참여연구자 및 외부전문가들로 학술위원회를 설치하였으며, 세부적으로 병리학팀, 생체시료팀, 유전학팀, 바이러스연구팀, 역학팀, 생물학팀으로 구성된 연구팀과 의학윤리와 예방의학, 사회학에 대한 자문을 구할 자문위원을 두었다. 등록대상은 HPV DNA 검사에서 양성을 보이면서 세포병리학적으로 ASCUS 혹은 LSIL을 보이는 20세 이상 60세 이하 여성이며 임신 중이거나 전에 다른 악성 종양을 앓았거나, 정신질환이 있거나, 등록 6개월 이전에 자궁경부 상피내종양(CIN, cervical intraepithelial neoplasia)진단을 받아 치료를 받은 경험이 있는 여성은 제외하였다.

  코호트 대상자 및 조사내용은 처음 코호트 대상자로 등록이 되면 신체계측, 혈액채취, 설문조사(기반조사)가 이루어지며, 6개월 간격으로 자궁경부 세포 검사(Pap smear)와 HPV 검사를 하고 이때 해당 반복조사 차수에 따른 설문조사(반복조사)와 혈액채취를 수행한다. 만일 12개월 이상 병원방문이 없거나, 자궁적출술을 받는 경우에는 탈락으로 간주되어 코호트 대상자에서 제외된다. Table 1은 코호트 조사 진행시 수행되는 설문조사, 검체채취, 검사종류에 대한 일정이다.

  자궁경부 세포 검사를 통해 HSIL로 진단된 경우는 질확대경검사(colposcopy)를 이용하여 질환의 정도를 판별하게 되며 그 결과에 따라 CIN II 이상인 경우는 코호트 대상군에서 제외하고 적절한 치료를 하게 된다(Figure 1). 등록당시의 세포진 검사 결과와 비교하여 질환 진행률을 측정하고 HPV유전형 분석결과에 따라 유전형에 따른 지속감염률, 소실률, 질환 진행률 등을 분석한다.

Figure 1. Schematic flow chart for the screening and follow-up
* Abbreviation: ASCUS=atypical squamous cells of undetermined significance, LSIL= low-grade squamous intraepithelial lesion, HPV= Human Papillomavirus, HSIL= high-grade squamous intraepithelial lesion

  대상자의 혈액에서 분리된 혈청(serum), 혈장(plasma), 백혈구 연층(buffy coat)과 HPV DNA검사를 통해 얻어진 자궁경부(cervix) DNA는 향후 HPV 지속감염과 질병진전과의 연관성 연구를 위해 질병관리본부 생물자원은행과 바이오뱅크에 저장하고 있다. 이렇게 수집된 자원은 향후 HPV 지속감염과 자궁경부질환 연구를 위해 연구자들에게 제공될 예정이다.

  코호트 참여자에 대한 개인정보 보호와 수집된 자료 관리를 위하여 각 참여자들에게 개인별 고유 번호(ID)를 부여하며, 검체는 질병관리본부 인체자원은행 바코드 시스템에 의해 출력된 바코드로 관리된다. 결과해석 오류 및 검체의 부적절한 취급을 최소화하기 위해 세포진 검사 및 HPV DNA 검사는 병리학자와 진단시설이 잘 갖추어진 실험실 한 곳에서 수행한다. 코호트 참여 당시의 세포진 검사와 HPV DNA 검사는 코호트 참여자가 처음 등록한 병원에서 수행(등록 후 4주 이내 시행)한 검사결과를 인용한다. 세포진 검사는 등록 당시 보고된 고식적 또는 액상세포진 검사결과를 모두 인정하고, 반복 조사 시에는 액상세포진 검사법으로만 임상진단이 수행된다. HPV 검사는 DNA microarray 기술(DNA chip)을 이용하여 15종의 고위험군 유전형과 21종의 저위험군 유전형을 구별한다. 6개월 후 반복 세포진 검사와 HPV DNA 검사를 통해 HSIL 이상 관찰된 대상자에 대해서는 질확대경하 조직 검사를 수행한다.

  조사 내용으로는 HPV 지속감염에 따른 자궁경부질환 발생과 역학적 인자들 간의 연관성을 규명하기 위해 다음과 같은 카테고리와 조사방식으로 구성된 조사서를 사용한다. 1) 참여자에 대한 기본적인 정보, 2) 건강과 관련한 생활습관, 3) 여성 특이적인 상태와 성행동에 관한 설문내용은 개인이 직접 작성하고, 1) 질환 여부, 2) 치료력, 3) 가족력은 연구 간호사와의 일대일 인터뷰를 통해 연구자에 의해 기록된다. 각각 카테고리에 대한 구체적인 항목은 Table 2와 같다.


III. 맺는 말


  한국 HPV 코호트 연구를 통하여 HPV 양성이며 자궁경부 세포 결과가 ASCUS 혹은 LSIL인 한국인 여성들을 대상으로 HSIL (≥CIN II) 로 진행되는 비율과 이에 영향을 주는 여러 가지 인자들을 규명하고자 코호트를 구축하여 운영 중이다. ASCUS 또는 LSIL에서 HSIL로의 진행과 관련하여 다른 나라의 연구결과들에 의하면 연구대상군에 따라 상당한 차이를 보여준다. 예를 들어, Pretorius 등[4]은 CIN I 이하로 진단된 환자 2,490명 중 CIN III 혹은 암으로의 진행률이 1.9%라고 보고 하였고, Cox 등[5] 은 2,090명의 LSIL 또는 HPV DNA 양성인 ASCUS 환자중 질확대경하 조직 검사법을 이용하여 CIN I 환자들을 2년 추적한 결과 13% 정도가 CIN II 이상으로 진행된다고 보고 하였다. 질병 진행에 영향을 미치는 가장 중요한 요인은 HPV의 지속감염으로서 CIN II 이상으로의 진행 정도는 HPV 유전형에 따라 달라진다고(HPV 16= 27.4%, 그 외 고위험군 HPV= 7.5%) 보고하였다[6]. 또한 질병진행에 있어서 역학적 요인, 관련 생체지표 등에 대한 대표적인 코호트 연구로 알려진 코스타리카 코호트 결과[7] 에 의하면 HPV 양성 그룹에서 다출산, 흡연량이 많을수록 그리고 차단 피임법을 쓰지 않는 경우 HSIL 이상으로 진행되는 경우가 많은 것으로 나타났다. 생체지표로는 p16과 ki67의 발현 증가가 관련이 있음을 발표하였다[8]. 이러한 연구결과들을 종합적으로 살펴볼 때 연구대상군별, HPV 유전형, 역학적 요인 등에 따른 질병진행률과 소실률이 달라짐을 알 수 있다. 그러나 현재까지 한국 여성들을 대상으로 한 전향적 연구결과는 보고되지 않음으로 본 한국 HPV 코호트 연구를 통해 국내 여성들을 대상으로 HPV 지속감염에 따른 질병진행률, 소실률과 이와 관련된 여러 가지 인자들을 밝히고자 한다. 이는 자궁경부암 일차 및 이차 예방을 위한 대국민 지침 마련과 HPV에 의해 발생하는 다른 질환을 예방하는데 중요한 정보를 제공할 것으로 기대된다.


IV. 참고문헌

1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, and Parkin DM. 2008. Cancer incidence and mortality worldwide: IARC cancer base No. 10 Vol. 2. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN. Available from: http://globocan.iarc.fr.
2. Kim JY, Nam BH, and Lee JA. 2011. Is human papillomavirus genotype an influencing facotr on radiotherapy outcome? Ambiguity caused by an association of HPV 18 genotype and ademocarcinoma histology. J. Gynecol. Oncol. 22:32-38.
3. Castellsagué X. 2008. Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical cancer. Gynecol. Oncol. 110:S4-7.
4. Pretorius RG, Peterson P, Azizi F, and Burchette RJ. 2006. Subsequent risk and presentation of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 3 or cancer after a colposcopic diagnosis of CIN 1 or less. AM. J. Obstet. Gynecol. 195:1260-1265.
5. Cox JT, Schiffman M, and Solomon D. 2003. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Prospective follow-up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy. Am. J. Obstet. Gynecol. 188:1406-1412.
6. Wheeler CM, Hunt WC, Schiffman M, and Castle PE. 2006. Atypical squamous cells of undetermined significance/low-grade squamous intraepithelial lesions triage study group. Human papillomavirus genotypes and the cumulative 2-year risk of cervical precancer. J. Infect. Dis. 194:1291-1299.
7. Hildesheim A, Herrero R, Castle PE, Wacholder S, Bratti MC, and Sherman ME, et al. 2001. HPV co-factors related to the development of cervical cancer: results from a population-based study in Costa Rica. Br. J. Cancer 84:1219-1226.
8. Keating JT, Cviko A, Riethdorf S, Riethdorf L, Quade BJand Sun D et al. 2001. Ki-67, cyclin E, and p16INK4 are complimentary surrogate biomarkers for human papilloma virus-related vervical neoplasia. Am. J. Sug. Pathol. 25:884-891.

이 글은 2012년 질병관리본부 학술연구용역과제 “한국 HPV 코호트 구축”에서 산출된 “Establishment of a Korea HPV cohort study, 2013"의 논문내용 일부를 요약 정리한 것입니다.

* 세계보건기구(World Health Organization)에서 전 세계 184개국을 대상으로 주요 암 28종(간암, 대장암, 위암, 유방암 등)에 대한 발생률(incidence), 유병률(prevalence), 사망률(mortality) 그리고 장애보정손실년(DALY, Diablility-Adjusted Life Years)을 측정 보고함.