국내 임상연구정보 등록현황 및 제도화 필요성
Characteristics of Clinical Researches Registered into Clinical Research Information Service and
Need for Legal Institutionalization in Korea

질병관리본부 국립보건연구원 생명의과학센터

심혈관‧희귀질환과 최은경

Ⅰ. 들어가는 말

  임상연구정보의 등록은 임상연구에 참여하는 피험자에 대한 보호를 강화하고 연구수행의 투명성을 보장하며, 연구결과의 객관성을 확보하기 위한 방안으로 전 세계적으로 제시 및 권고되어 왔다[1]. 국제의학학술지편집인협의회(International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE)에서는 2004년 9월부터 회원 학술지에 임상연구결과를 게재하기 위해서는 첫 피험자가 연구에 참여하기 전에 해당 연구정보를 임상연구등록사이트에 등록하도록 요구하고 있다[2].

  임상연구의 윤리적 근간이 되는 헬싱키선언에서도 첫 피험자가 임상연구에 등록(enroll)되기 전에 임상연구정보를 등록(register)하도록 하는 규정을 2008년에 추가하였다[3]. 또한 임상연구정보의 등록을 자국의 법규정을 통하여 의무화하는 국가뿐만 아니라 연구비지원지침 또는 윤리지침에서 임상연구등록을 요구하는 연구기관도 전 세계적으로 증가하고 있는 추세이다. 즉 미국에서는 신약 또는 신의료기기 개발을 위하여 임상시험승인을 득해야 하는 경우 해당 연구정보 뿐만 아니라 그 연구결과도 등록하도록 법률에서 규정하고 있으며[4] 인도와 브라질 등에서도 자국에서 수행되는 임상시험의 등록을 법 규정으로 의무화하고 있다[5, 6]. 또한 유럽연합에서도 각 회원국에게 유럽연합 준칙(EU Directive)을 통하여 임상연구의 내용, 착수 및 종료에 대한 정보가 공개되어야 한다고 명시하고 있으며[7], 캐나다와 호주의 정부 산하 보건연구기관인 Canadian Institutes of Health Research(CIHR)와 National Health and Medical Research Council(NHMRC)에서도 임상연구정보의 등록을 연구비 지원조건에 명시하고 있다[8, 9].

  이러한 움직임에 맞추어 주요 국가들에서 임상연구정보등록시스템을 구축하였고, 세계보건기구(WHO)에서는 각 국의 대표 등록시스템에 등록된 연구정보를 취합하여 공개하는 글로벌 수준의 단일 창구인 Registry Platform을 2005년에 구축하였다[10]. 한국에서는 국립보건연구원에서 국내 대표 등록시스템으로 임상연구정보서비스(Clinical Research Information Service, CRIS, http://cirs.nih.go.kr)를 2010년 5월부터 운영하고 있으며 약 3년 동안 총 697건(‘13.3.20 기준)의 임상연구가 등록되었다.

  현재 국내에서는 임상연구정보의 등록을 의무화하는 별도의 법률이 제정되어 있지는 않으나, 2012년 2월에 시행된 보건복지부 예규인「보건의료기술연구개발사업 관리규정」(이하 ‘관리규정’, ‘the Regulation')제26조의2에서 보건복지부로부터 연구비지원을 받은 국가연구개발사업의 과제 중에서 보건복지부장관이 지정하는 임상연구과제의 경우에는 그 연구정보를 등록하여야 한다고 명시하고 있다[11]. 보건복지부 소속기관인 질병관리본부에서도 연구비지원을 받은 임상연구과제인 경우에 CRIS에 등록하는 것을 의무화하였다[12]. 또한 2012년 12월부터 CRIS에 등록된 연구에 대한 간략한 통계자료를 CRIS 홈페이지에서 제공하고 있으며, 홈페이지를 방문하는 모든 사용자는 유사연구검색 및 관심 있는 임상연구의 입력내용을 내려 받을 수 있도록 기능을 개선하였다. 이러한 제도화 및 기능개선을 통하여 국내에서 수행되고 있는 임상연구의 등록 활성화를 도모하고 있다.

  이 글에서는 CRIS 운영이 시작된 후 약 3년 동안 CRIS에 등록된 임상연구정보 등록현황 및 그 특징을 살펴보고자 한다. 또한 지난 3년 동안 식품의약품안전청(이하 식약청(KFDA), 現 식품의약품안전처)로부터 승인 받은 임상연구 및 전 세계 최고(最古)‧최대 규모의 임상연구등록사이트인 미국 국립의학도서관(National Library of Medicine)의 ClinicalTrials.gov(이하 ClinicalTrials, http://clinicaltrials.gov)에 등록된 임상연구의 특징과 비교하여 그에 따른 임상연구정보의 등록 활성화 방안을 제안하고자 한다.

Ⅱ. 몸 말


  CRIS 운영을 시작한 2010년 5월부터 2012년 12월 31일까지 CRIS에 등록된 임상연구정보의 내용을 연구종류별(study type), 연구책임기관 종류별(sponsor type), 중재종류별(intervention type), 첫 피험자 모집 전 등록여부(registered before/after first patient enrollment), 질환분류별(target diseases), 다국가 임상연구 여부(multinational research) 및 개정된 관리규정의 시행 전후(Registered before/after ‘the Regulation' in effect)에 따라 분석하였다. 또한 2010년 1월 1일부터 2012년 12월 31일까지 식약청으로부터 승인을 받았거나 ClinicalTrials에 연구정보를 등록한 임상연구에 관한 내용도 위 분류별로 구분하여 CRIS결과와 비교하였다. 단 해당 자료를 인터넷을 통하여 얻는 등 자료를 획득함에 있어서 제한점이 있었기에 모든 항목별 비교가 이루어지지는 않았다(Table 1).

  2010년 5월부터 2012년 12월 31일까지 CRIS에 등록된 총 임상연구 등록건수를 2010년 1월 1일부터 2012년 12월 31일까지 식약청에서 승인한 임상연구건수 및 ClinicalTrials에 등록된 한국 임상연구건수와 비교해 보았다[13, 14].
  해당기간동안 CRIS에는 총 615건의 임상연구가 등록되었으며 전체 임상연구 등록건수의 누계는 Figure 1과 같다. 초기에는 완만한 증가를 보이다가 2011년 하반기부터 증가율이 약간 상승한 상태로 꾸준히 임상연구 등록이 이루어지고 있음을 알 수 있다.

  그러나 Figure 2에서 보는 바와 같이 2010년부터 2012년 동안 식약청으로부터 승인받은 임상연구 건수가 각각 439건, 503건 및 670건인 반면에 CRIS에 등록된 임상연구건수는 각각 78건, 214건, 313건이었다. 

  또한 이 중에서 식약청의 규제를 받는 것으로 등록한 연구는 각각 7건, 40건, 98건이었다(Table 2). 즉, 식약청에서 승인받은 연구가 해당 연도에 CRIS에 등록되었다고 가정하였을 때, 오직 1.6%(2010), 7.0%(2011) 및 14.0%(2012)의 연구만이 CRIS에 등록되었다고 할 수 있다. 비록 큰 폭의 증가율을 보이고 있지는 않지만 식약청에서 승인받은 연구의 등록이 점차 증가추세에 있다는 것은 주목할 만한 점이다. 그럼에도 불구하고 CRIS에는 식약청의 규제를 받는 임상연구 뿐만 아니라 식약청의 승인을 요하지 않는 임상연구의 등록도 가능하다는 점을 고려하였을 때, CRIS로의 연구등록이 아직은 많이 미흡한 것으로 보인다.

  또한 ClinicalTrials와 비교해 보았을 때도 아직은 국내 임상연구등록시스템인 CRIS보다도 외국 시스템인 ClinicalTrials로의 임상연구등록건수가 더 많았다. 하지만 3년 동안 CRIS 등록률이 2010년 대비 약 300% 증가한 반면에 ClinicalTrials로의 등록률은 약 15% 증가한 점은 국내 등록시스템인 CRIS가 한국대표 등록시스템으로의 자리를 잡아가고 있음을 보여주고 있는 것으로 생각된다.

  CRIS에 등록된 임상연구 건수를 연구종류별(중재연구 및 관찰연구)로 보면 지난 3년 동안 등록된 임상연구의 약 72% (445건/615건)가 중재연구였던 반면에 ClinicalTrials에서는 등록된 연구의 약 82%(1,949건/2,363건)가 중재연구였다(Table 3). 이는 연구자주도 임상연구의 등록비율이 ClinicalTrials 보다 CRIS에서 높은 것과 관련이 있는 것으로 생각된다. Table 3에서 보는 바와 같이 CRIS에서 연구자주도 임상연구의 비율은 3년 평균 약 80%로서 ClinicalTrials에서의 비율(약 50%)보다 높다. 일반적으로 연구자주도 임상연구에서 중재연구보다는 관찰연구가 많이 수행되는 점을 고려해볼 때, CRIS에서의 높은 연구자주도 임상연구 등록률이 ClinicalTrials에서보다 CRIS에서 관찰연구 비율이 높은 이유를 설명할 수 있을 것으로 여겨진다.

  CRIS에 등록된 임상연구 중에서 연구자주도 임상연구(Investigator-Initiated Trial(Research))는 2010년 73건(93.6%), 2011년 199건(88.8%), 2012년 240건(76.7%)이였으며, 식약청에서 승인받은 임상시험 중 연구자주도 임상시험은 2010년 99건(22.6%), 105건(20.9%), 172건(26.7%)이였다(Table 3). 식약청에서 2011년 상반기부터 CRIS로의 연구등록을 임상시험계획 승인시 권고사항으로 명시한 이후 의뢰자주도 임상연구의 등록이 증가하였지만 여전히 CRIS에 등록되는 대다수의 연구는 연구자주도 임상연구이다. 대다수의 의뢰자주도 임상연구가 식약청의 규제를 받는 임상연구라는 점을 고려해보았을 때 아직도 식약청에서 승인을 받은 의뢰자주도 임상연구의 CRIS 등록은 미흡하다는 것을 알 수 있다.

  CRIS와 ClinicalTrials에 등록된 중재연구의 중재종류별 임상연구 등록건수는 하나의 임상연구에 복수의 중재가 이루어진 경우도 있었기 때문에 중복되어 산출되었으나, 두 등록시스템 모두에서 의약품을 대상으로 한 임상연구가 가장 많았으며 그 이후 시술/수술, 의료기구 순이었다(Table 3).

  임상연구의 진행 또는 결과에 따라 등록되는 연구정보의 내용이 변경될 수 있으므로 임상연구등록의 취지와 목적에 부합하기 위해서는 ICMJE에서 요구하는 바와 같이 원칙적으로 임상연구등록은 첫 피험자가 해당 임상연구에 참여하기 전에 이루어져야 한다. CRIS에 등록된 임상연구 중에서 첫 피험자 모집 전후에 따른 임상연구 등록건수를 ClinicalTrials에 등록된 임상연구건수와 비교해 보니, Table 3에서 보는 바와 같이 CRIS와 ClinicalTrials에서 모두 첫 피험자 모집 전에 등록되는 연구건수가 모집 후에 등록되는 연구건수보다 현저히 적었다(3년 평균 CRIS 약 15%, ClinicalTrials 약 5%). 즉, 많은 연구자들이 첫 피험자 모집 전에 임상연구를 등록하여야 한다는 사실을 모르고 있거나 또는 알고 있어도 이미 진행 중이거나 종결된 연구에 대하여 등록하였다. 비록 이미 진행 중이거나 종결된 연구라 하더라도 임상연구정보의 공유 및 자료 수집을 위하여 계속적으로 등록을 하도록 하게 할 예정이지만 가능한 임상연구등록 본연의 취지를 살리기 위하여 첫 피험자를 모집하기 전에 등록될 수 있도록 제도적으로 강화될 필요가 있다.

  CRIS와 ClinicalTrials에 등록된 임상연구와 식약청으로부터 승인받은 임상연구를 연구대상 질환분류별로 비교해 본 결과(Table 3), 식약청에서 승인받은 임상연구의 주요 대상질환과 ClinicalTrials에 등록된 임상연구의 주요 대상질환에서 신생물(종양포함)에 대한 연구건수가 2010년에는 112건과 528건, 2011년에는 112건과 736건, 2012년에는 184건과 373건으로 신생물에 대한 임상연구가 비교적 많이 승인 또는 등록되었음을 알 수 있었다. 반면에 CRIS에는 상대적으로 적은 건의 신생물에 대한 임상연구가 등록되었다(2010년 8건, 2011년 15건, 2012년 24건). 따라서 신생물에 대한 임상연구를 수행하는 기관 또는 연구자들에 대한 CRIS 홍보가 특히 필요할 것으로 보인다. 또한 순환기계질환과 신경계질환에 대한 임상연구 등록이 비교적 많은 것은 국내뿐만 아니라 전 세계적으로 증가추세에 있는 심뇌혈관질환을 비롯한 만성질환에 대한 연구가 국내에서도 활발히 진행되고 있음을 보여주고 있다.

  CRIS에 등록된 임상연구 중에서 다국가 임상연구는 2010년 0건, 2011년 3건, 2012년 17건이었다(Table 3). 단, CRIS에 다국가 임상연구인지 여부를 입력하는 항목이 2010년 하반기에 추가되었기 때문에 그 이전에는 다국가 임상연구임에도 불구하고 ‘다국가’로 표시하지 않은 연구가 있을 수 있다. 하지만 이를 감안하더라도 대다수의 다국가 임상연구가 의뢰자주도 임상연구이고 의뢰자주도 임상연구의 CRIS 등록건수가 2011년 식약청의 임상시험계획승인서에 CRIS등록을 권고한 이후로 증가하고 있다는 점(앞서 산정한 연구자주도 임상연구를 제외한 연구는 의뢰자주도 임상연구로 간주함)을 고려해보았을 때, 다국가 임상연구 등록건수가 증가하고 있는 것으로 여겨진다. 그럼에도 불구하고 식약청에서 승인받은 다국가 임상시험 건수(2010년 210건, 2011년 194건, 2012년 303건)와 비교해 보았을 때 CRIS로의 등록이 여전히 저조함을 알 수 있었다. 따라서 다국가 임상연구의 대부분을 차지하는 의뢰자주도 임상연구의 CRIS 등록을 유도할 수 있는 방안마련이 필요한 것으로 보인다.

  마지막으로 개정된 관리규정의 시행 전후(2012년 2월)에 따른 CRIS 등록현황을 보면, Figure 3에서 보는 바와 같이 시행 1년이 지난 현재까지는 큰 영향이 없는 것으로 보인다. 즉 관리규정 시행 전인 2011년 3월부터 2012년 2월동안 52건의 보건복지부 연구비지원 임상연구가 등록되었으며, 시행 후 2012년 3월부터 2013년 2월까지 46건의 임상연구가 등록되었다(Table 3). 따라서 2012년 2월에 시행된 관리규정은 2012년부터 보건복지부 연구비 지원을 받은 임상연구과제를 적용대상으로 한 점과 임상연구과제에 첫 피험자가 모집되기 전에 해당 임상연구를 등록해야 한다는 원칙을 고려해보면 시행에 따른 효과는 아직 뚜렷하게 보이지 않는다.


Ⅲ. 맺는 말


  이상으로 CRIS 운영이 공식적으로 시작된 후 약 3년 동안의 임상연구등록률 및 등록된 연구의 특징 등을 살펴보았다. 비록 CRIS 자료는 2010년 1월부터가 아닌 5월부터 수집되었고 식약청에서 승인받은 임상연구가 당해 연도에 CRIS에 등록되지 않을 수도 있으며, CRIS에는 이미 종결된 과제도 등록되었으므로 식약청에서 승인받은 임상연구건수와 비교함에 있어서 여러 제한점이 있지만, 초기에 비해서는 등록률이 증가한 것으로 보인다. 그럼에도 불구하고 식약청 및 ClinicalTrials의 임상연구 승인율 또는 등록률과 비교하였을 때 CRIS로의 임상연구등록은 여전히 저조함을 알 수 있었다. 특히 임상연구종류별(중재연구/관찰연구), 연구자주도 임상연구 비율 및 다국가 임상연구 비율 등을 비교해 볼 때 의뢰자주도 임상연구의 등록이 미비하였음을 알 수 있다. 질환분류별 등록현황에서는 신생물(종양포함)에 대한 임상연구등록이 다른 질환계통에 비하여 CRIS로의 등록률이 저조하였다. 또한 첫 피험자 모집 전에 등록이 이루어져야 함에도 불구하고 이 또한 아직 준수되는 비율이 낮았다.

  따라서 연구자 및 의뢰자들을 대상으로 한 홍보 및 교육활동을 통하여 임상연구의 사전등록 및 등록 의무화 등에 대한 인식을 확산할 필요성이 있다. 또한 이러한 홍보 및 교육과 더불어 무엇보다도 관련 법 규정의 제‧개정이 필요하다. 현재 보건의료기술연구개발사업 관리규정에 임상연구등록을 명문화하였지만 이는 보건복지부의 국가연구개발사업과제에만 적용되기 때문에 국내에서 수행되는 모든 임상연구의 등록을 유도하기에는 한계가 있다. 특히 주요한 식약청 승인대상 임상연구인 의뢰자주도 임상연구의 등록을 유도하는데 어려움이 있다. 따라서 보건복지부 지원을 받는 임상연구 뿐만 아니라 보다 포괄적으로 임상연구에 적용될 수 있는 강력한 제도적 장치가 필요하다. 미국의 경우에는 Figure 4에서 보는 바와 같이 미국 FDA에서 임상연구등록을 2007년 9월 법률로 의무화하면서 임상연구등록이 급격히 증가하였음을 알 수 있다[15]. 따라서 우리나라에서도 現 식품의약품안전처 차원에서의 관련 법 규정의 제‧개정이 필요하며, 더불어 미국과 같이 임상연구결과의 등록을 포함시킬지 여부도 고려되어야 한다.

  임상연구등록은 일반인 및 전문인에게 임상연구에 대한 정보를 제공함으로써 임상연구 참여를 유도하고 임상연구가 객관적이고 투명하게 수행되어 궁극적으로 피험자를 보호하며, 연구자에게는 임상연구의 최신 동향을 제공하고 중복연구를 방지하여 연구비 투자를 효율적으로 할 수 있도록 하게 한다. 따라서 국립보건연구원에서는 임상연구등록의 활성화를 위하여 관련 법 규정의 제‧개정 및 연구자의 인식 제고를 위한 홍보 등의 활동을 꾸준히 지속할 계획이다.

Ⅳ. 참고문헌

1. Dickersin K & Rennie D, Registering Clinical Trials, JAMA, 2003;290(4):516-523.
2. ICMJE Uniform Requirements for Manus Submitted to Biomedical Journals: Writing and Editing for Biomedical Publication, http://www.icmje.org/urm-full.pdf, Accessed on March 29, 2013.
3. World Medical Association(WMA). WMA Declaration of Helsinki-Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html.pdf?print-media-type &footer-right={page]/[toPage],Accessed on April 24, 2013.
4. Food and Drug Administration Amendments Act(FDAAA) of 2007, http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/PLAW -110publ85/html/PLAW-110publ85.htm, Accessed on March 29, 2013.
5. Clinical Trial Registry-India, http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/faq.php#5a, Accessed on March 29, 2013.
6. Brazilian Registry of Clinical Trials, http://www.ensalosclinicos.gov.nr/about/, Accessed on March 29, 2013.
7. EU Directive 2001/20/EC, http://www.eortc.be/services/doc/clinical-eu-directive-04-april-01.pdf, Accessed on April 1, 2013.
8. Canadian Institutes of Health Research Grants & Awards Guide(December 15, 2011), http://www.cihr-irsc.gc.ca/e/documents/ Grants-and-Awards-Guide-e.pdf, Accessed on March 29, 2013
9. National Statement on Ethical Conuduct in Human Research developed jointly by National Health and Medical Research Council, Australian Research Council & Australian Vice-Chancellor's Committee, http://www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/publications/attachements/e72_national_statement_130207.pdf, Accessed on April 1, 2013.
10. Bulletin of the World Health Organization, 2008;86(8):577-656, http://www.who.int/bulletin/volumes/86/8/08-010808/en/, Accessed on April 24, 2013.
11. 보건의료기술연구개발사업 관리규정, http://www.law.go.kr/admRulLsInfoP.do?admRulSeq=2000000086294, Accessed on April 1, 2013.
12. 질병관리본부 학술연구용역과제 관련 규정 및 지침, 2012년 12월 발행.
13. 식품의약품안전청 임상제도과 보도자료 2011년 2월 24일, 2012년 2월 15일과 2013년 2월 6일.
14. http://clinicaltrials.gov
15. Dickersin K & Rennie D, The Evolution of Trial Registries and Their Use to Access the Clinical Trials Enterprise, JAMA, 2012;307(17):1861-1864.

* 일반적으로 식약청에서는 임상시험(Clinical Trial)을 승인하지만 본 글에서는 혼동을 줄이기 위하여 임상시험보다 포괄적인 개념인 임상연구(Clinical Research)로 통일하여 사용하였음.
* ClinicalTrials에 등록된 연구정보에서 연구가 수행되는 국가를 ’Korea‘로 검색하여 얻어진 결과를 사용하였음.