2012년 국내 카바페넴분해효소 생산 장내세균 발생과 특징
Emergence and characteristics of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae(CPE) in Korea, 2012

질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 약제내성과
유정식

Ⅰ. 들어가는 말

  카바페넴(carbapenem) 항생제는 세팔로스포린, 베타락탐계 항생제/ 베타락탐 분해효소 저해제 (β-lactam/β-lactamase inhibitor) 보다 광범위한 치료 효과를 나타내며, 특히 광범위 베타락탐분해효소 (extended-spectrum β-lactamase, ESBL) 등의 β-lactamase를 생산하는 그람음성균 감염증에 치료효과가 우수한 것으로 알려져 있다. 그러나 최근 사용이 점차 증가함에 따라 그람음성균중 녹농균(Pseudomonas aeruginosa,) 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)에서는 내성률이 급격히 증가하였다. 우리나라에서 2010년 분리된 두 균종의 이미페넴(imipenem) 내성률이 각각 29.2%, 71.7% 로 치료제로의 사용이 어렵게 되었다. 반면 장내세균에는 최근까지도 내성률이 낮게 유지되어 Klebsiella pneumoniae 0.5%, Escherichia coli 0.3% 로 보고되었다[1].

  그러나 최근 들어 전 세계적으로 의료기관을 중심으로 카바페넴 분해효소를 생산하는 장내세균(carbapenemase producing Enterobacteriaceae, CPE)의 발생이 점차 확산되는 경향을 나타내고 있다. 특히 플라스미드(plasmid) 에 위치하는 Klebsiella pneumoniae carbapenemase(KPC), New Delhi metallo-β-lactamase(NDM), Verona integron-encoded metallo-β-lactamase(VIM), imipenemase(IMP), OXA-48 등의 발생이 늘어나고 있다[2]. 이 경우 다른 내성유전자를 함께 획득하게 됨으로써 비 베타락탐계 항생제에도 내성을 갖게 되어 다제내성을 나타내는 경우가 흔하게 나타나고 있다. 카바페넴 분해효소를 생산하는 균종에 감염되거나 집락화 되었을 때 높은 병원내 사망률, 경제적 손실을 유발한다는 보고가 있고[3], 환자의 이동에 따라 다른 의료기관 또는 지역사회에도 전파될 수 있어 공중보건에 큰 위협이 되고 있기 때문에 각 국에서는 감시체계를 운영하여 발생규모와 양상을 모니터링하고 있다.

  우리나라에서는 2010년 12월 전염병예방법(현, 감염병의 예방 및 관리에 관한 법률) 개정에 따라 카바페넴 내성 장내세균을 포함한 6종의 다제내성균에 의한 감염증을 지정감염병으로 하여 표본감시를 수행하고 있고, 국립보건연구원 약제내성과에서는 실험실 감시사업을 통해 2010년 11월부터 NDM-1 등의 카바페넴분해효소 생산 장내세균에 대한 확인검사를 수행하고 있다. 2011년 우리나라에서는 총 26건의 CPE가 확인되었고 NDM-1(8), KPC-2(5), IMP(7) 등이 검출되었다[4]. 병원에 오랜 기간 입원중인 환자에서 발생한 경우가 많고, 몇몇의 경우는 병원내에서 전파된 사례였다.

  이 글은 2012년 1월부터 12월까지 1년간 실험실 감시사업 결과를 정리한 것으로서 CPE의 발생규모, 주요 CPE의 분리현황, 항균제감수성 및 유전형 변화양상 등을 분석하였다.


Ⅱ. 몸 말


  2012년 1월부터 12월까지 표본감시기관, 전국의 중･소형병원 및 임상검사센터로부터 의뢰된 카바페넴 내성 장내세균을 대상으로 하였다. 의뢰된 균주는 16S rRNA 유전자를 염기서열 분석하여 재동정하였고, Etest 또는 액체배지미량희석법(broth microdilution method)을 이용해 카바페넴 항생제에 대한 감수성시험을 수행하여 최소억제농도(minimal inhibititory concentration, MIC) 값을 확인하고 Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI) 기준에 따라 내성여부를 정의하였다[5]. CPE로 확인된 균주는 액체배지미량희석법을 이용하여 기타 항생제의 MIC를 확인하였고 티거사이클린(tigecycline)은 Etest를 사용하였다. Modified Hodge test, EDTA-synergy test를 통해 카바페넴분해효소 생산여부를 스크리닝하고 IMP, VIM, KPC, NDM-1, GES, OXA-48 등의 카바페넴분해효소 유전자에 대한 중합효소연쇄반응검사(PCR) 및 염기서열분석을 수행하였다. CPE로 확인된 균주는 분자역학적 특성 확인을 위해 pulsed field gel electrophoresis(PFGE), multi-locus sequence typing(MLST)을 수행하였다.

  2012년 1월부터 12월까지 전국적으로 표본감시기관을 포함한 57개 기관에서 총 449주의 CPE 의심 균주에 대해 확인검사를 의뢰하였다. 이 중 한천배지 희석법을 통해 카바페넴 내성(imipenem 또는 meropenem 또는 ertapenem 내성)으로 확인된 균은 232주(51.6%)였으며 균종별로 보면 K. pneumoniae가 157주(67.7%)로 가장 많았고 E. coli 26주, Enterobacter aerogenes 14주 등이 확인되었다. CRE(Carabpenem Resistant Enterobacteriaceae)가 가장 많이 분리된 검체는 가래(Sputum), 소변(Urine), 담즙(Bile)의 순이었다.

  본 실험실감시를 통해 카바페넴분해효소 유전자가 확인된 경우는 19례였으나 표본감시 시스템에 신고만 된 경우를 포함하여 2012년 한 해 동안 총 44주의 CPE가 확인되었다(Figure 1). 

  2010년 10월 실험실 감시사업 수행 이후 다양한 CPE 가 확인되고 있으며, 그 숫자도 증가하는 추세로 2011년 26주에서 2012년 44주로 크게 증가하였다.

  NDM-1이 19주로 가장 많았고 KPC-type 10주, VIM type 10주, IMP type 3주, GES-5 1주 등이 확인되었다. KPC type 중에는 KPC-2가 8주, KPC-4가 2주 확인되었는데, KPC-4는 국내에서는 처음 확인된 사례이며 세계적으로도 발생이 많이 보고되지 않은 타입이다. 균종별로는 K. pneumoniae 가 23주로 가장 많았고 Enterobacter spp., Citrobacter freundii, E. coli 등에서도 확인되었다(Table 1).

  CPE가 확인된 지역을 보면, 대형병원이 밀집되어 있는 서울에서의 발생이 가장 많았고(28건), 부산/경상지역에서도 다수 확인되었다(Figure 2). 대도시의 종합병원 위주의 발생을 보이고 있지만 중소도시의 요양병원 등에서도 작년에 이어 발생이 확인되고 있다. 총 17개 병원에서 발생이 확인되었고 5개의 병원에서는 하나 이상의 CPE가 확인되었다.

  국내에서 분리된 CPE 분리주의 항생제감수성, 유전학적 특징을 조사하기 위해 실험실 감시사업을 통해 확인된 19주의 CPE 특성을 분석하였다. CPE가 분리된 검체는 소변 9건(47.4%), 가래 4건(21.1%), 상처(wound) 3건(15.8%) 등 이었다. CPE 중에서 이미페넴에 대한 MIC range는 1∼ >32 μg/ml, MIC50값은 8 μg/ml이었고 메로페넴에 대한 MIC range는 0.5∼ >32 μg/ml, MIC50값은 8 μg/ml이었다. 얼타페넴 MIC range는 0.12∼ >32 μg/ml, MIC50값은 >32 μg/ml로 나타났다. 카바페넴 감수성에 해당하는 균주가 1주 있었고, 나머지는 카바페넴 내성에 해당하였다. 시험한 항생제에 모두 내성인 균주는 없었으나 콜리스틴, 티거사이클린등 몇몇의 항생제를 제외한 대부분의 항생제에 내성을 나타내는 다제내성균으로 확인되었다. 티거사이클린 내성주는 없었으나 콜리스틴 내성은 IMP-1 분리주에서 확인되었다. 기타 항생제의 내성률은 amikacin 63.2%, gentamicin 52.6%, ciprofloxacin 94.7%, aztreonam 89.5%, ceftazidime 100% 이었다.

  2012년에도 국내에서 발생한 CPE는 병원에 입원중인 환자에서 발생하였고, CPE 발생이 많은 외국에서의 여행력이나 치료력은 보고 된 바 없었다.

  2012년 분리된 NDM-1을 생산하는 K. pneumoniae 는 충청지역에서 분리되었으며, 2010년 서울의 한 종합병원에서 분리된 균주와 동일한 sequence type(ST340)이었고, PFGE 상에서 동일한 균주로 확인되었다. 그러나 환자의 역학적인 연관성은 확인되지 않았다.

  KPC-2는 K. pneumoniae, C. freundii 에서 확인되었고, 요양병원과 종합병원에서 총 8주 분리되었다. K. pneumoniae 유전형은 2011년도에 분리되었던 ST258형이 8월까지 확인되었으나, 이후로는 ST11형만 확인되어 발생균주의 유전형 변화가 있는 것으로 추정되었다.

  ST11형은 동일병원 분리주를 제외하고는 PFGE 상에서 연관성이 낮은 것으로 확인되었다. KPC-4는 K. pneumoniae, Enterobacter spp.에서 각 1주씩 확인되었다. 균종이 다르며 분리병원간 거리가 멀고 환자간의 교류가 없었음에도 불구하고 KPC-4 유전자가 위치한 플라스미드가 동일한 것으로 확인되었다[6]. IMP-1을 생산하는 K. pneumoniae 2주는 2011년 발생했던 종합병원에서 추가로 분리된 것으로 분리균간에는 90% 이상의 상동성이 있었다.


Ⅲ. 맺는 말


  2012년에도 NDM-1, KPC 등의 다양한 종류의 CPE 가 확인되었다. 전년도보다 발생수가 증가하였으며 이러한 증가추세는 당분간 지속될 것으로 예상된다.

  CPE는 카바페넴분해효소를 갖는 특정 클론의 전파 또는 카바페넴분해효소 유전자가 위치한 플라스미드의 이동에 의해 전파 및 확산이 이뤄지는데 2011년의 경우는 병원 내․외에서 동일 클론에 의한 전파가 주를 이루었다. 2012년의 경우 NDM-1, KPC type 을 생산하는 균종도 다양해지고 동일 플라스미드를 갖는 균주가 확인되는 등 플라스미드의 이동에 의한 전파 추정 사례도 있었지만, 여전히 병원내에서 지속적으로 발생하는 사례들이 다수 존재하였다. 2011년에 이어 2012년에도 같은 타입의 CPE가 발생한 병원이 3개 병원이었으며, 원내감염이 추정되는 병원이 4개 병원이었다. 병원 내․외로의 전파, 확산에 대비하기 위해서는 환자발생 시 적극적인 감시(active surveillance)와 전파를 막기 위한 환자격리 등의 철저한 감염관리가 필요하다. 또한 감염원을 찾아내고 감염경로를 명확히 밝힐 수 있도록 사례조사가 이뤄져야 할 것이다.


Ⅳ. 참고문헌


1. 질병관리본부. 국가항균제내성정보 연보. 2010. p17-20.
2. Bush K. Alarming β-lactamase-mediated resistance in multidrug-resistant Enterobacteriaceae. Curr Opin Microbiol 2010;13:558-564.
3. Gasink LB, Edelstein PH, Lautenbach EM, Synnestvedt M, Fishman NO. Risk factors and clinical impact of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae. Infect Contrl Hosp Epidemiol 2009; 30(12):1180-1185.
4. 질병관리본부. 2011년 국내 카바페넴분해효소 생산 장내세균 발생과 특징. 주간 건강과 질병 2012; 5(18):329-332.
5. Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI). Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Twentieth informational supplement M100-S22. Wayne, Pennsylvania: CLSI, 2012.
6. Yoo JS, Kim, HM, Yang JW, Kim HS, Ryu JY, Lee YS. First identification of KPC-4 producing K. pneumoniae and Enterobacter sp. sharing the same plasmid. 23rd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Disease, Berlin, Germany 2013(P1263).

* CPE 감시사업은 2010년 11월부터 약제내성과에서 수행중이며 CPE 의심균주를 약제내성과로 송부하여 CPE 확진을 받는 방식으로 운영됨. 표본감시의료기관을 포함한 국내 모든 의료기관에서 참여할 수 있음.
* 이미페넴 또는 메로페넴 또는 얼타페넴 내성인 경우
* 이미페넴, 메로페넴, 얼타페넴에 모두 감수성