Ⅰ. 들어가는 말

  콜레라는 수인성 식품매개질환의 대표적인 질병으로서 소장에 감염된 Vibrio cholerae가 분비한 독소에 의해여 수양성 설사와 구토를 일으키는 질병이다.

  콜레라균은 불현성 환자를 포함한 감염환자의 분변을 통해 배출되며, 이 분변에 오염된 물이나 음식물을 통해 다른 사람에게 전파된다. 심한 설사와 구토로 인해 탈수 증상과 전해질 불균형으로 사망에까지 이르는 질병으로 전 세계적으로 매년 3-5백 만 명이 감염이 되고, 2010년 한해에만 10만-13만 명의 사망자가 발생하기도 하였다[3]. 개인위생의 향상과 함께 선진국에서의 발생 빈도는 높지 않지만 병원체 자체가 가지고 있는 잠재적 위험성으로 인해 병원체인 콜레라균은 「감염병 예방 및 관리에 관한 법률」에 따라 고위험병원체로 구분되어 분리, 이동 및 보관까지 정부 차원에서 관리하고 있으며, 우리나라에서도 제1군 법정감염병으로 관리하고 있다. 또한 최근 기후변화와 관련하여 해양환경의 변화에 따라 콜레라 발병 경향 역시 변화하고 있어 지속적인 모니터링과 관리가 필요한 질병으로 여겨지고 있다.

이에 본 글에서는 콜레라균에 대한 역사적 배경과 발생 경향 그리고 해외로부터 국내 유입되었던 원인 병원체에 대해 살펴보고자 한다.


Ⅱ. 몸말


  콜레라는 인도 내륙의 갠지스 지역에서 고대부터 풍토병으로 다발하였던 질병이었다[1]. 그러나 1817년 교역로를 통해 러시아로 질병이 전파된 것이 계기가 되어 유럽, 북아메리카를 거치면서 200년간 7차에 걸친 대유행(pandemic)이 있었다. 7차례의 pandemic이 유행한 시기는 명확히 구분 할 수는 없지만 1차(1816-1826), 2차(1829-1851), 3차(1852-1860), 4차(1863-1875), 5차(1881-1896), 6차(1899-923), 그리고 마지막 7차(1961-1975)로 구분하고 있으며, 그 이후에도 지속적으로 콜레라는 발생하고 있다. 인도네시아에서 처음 시작되었던 제7차 pandemic에서는 기존의 6차례 대유행을 일으켰던 균주와는 특성이 다른 균주가 출현하여 현재까지 개발도상국을 중심으로 여전히 발병을 일으키고 있다[5].

  19세기 한 지역의 풍토병이었던 콜레라는 전 세계적인 질병으로 발전하여 천만 명의 사망자를 냈다. 콜레라가 오염된 물로 인해 전파된다는 사실은 영국의 John Snow에 의해 1854년에 처음 밝혀졌는데, 이 콜레라의 감염 경로는 찾는 과정은 역학적 접근에 의한 질병 연구에 시초가 되기도 하였다. 또한 페스트, 황열과 함께 검역과정에 중요한 질병으로 국제적인 교류 상에 필요한 검역 질병으로 지정되기도 하였으며, 검역을 상징하는 색이 노란색과 흑색의 유래가 되기도 하였다[2]. 미국에서는 최초로 콜레라가 법정감염병(reportable disease)으로 지정되기도 하였다.


  콜레라는 개발도상국을 중심으로 매년 300-500만 명의 감염 환자가 발생하며, 2010년 한 해에만 10만-13만 명의 사망자가 발생하였다[3]. 1980년대 초반에는 매년 300만 명 이상의 환자가 발생했고 사망률도 더 높았을 것으로 판단되나 많은 국가들이 자국의 관광산업에 좋지 않은 영향을 미칠 것으로 우려하여 환자 발생을 보고하지 않아 정확한 숫자를 계산하기는 어려운 상황이다[5]. 콜레라의 확산 메커니즘에 대해서는 거의 알려져 있지 않지만 인간 배설물과 식용수 처리 능력의 부족, 환자 치료 시설의 부족과 어패류의 출하 과정 등이 확산을 촉진하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

  국내에서 콜레라 환자는 2001년도에 마지막으로 발생 보고된 이후 보고되지 않고 있다. 2001년 이후 국내에서 확인된 콜레라 환자는 모두 해외에서 유입된 사례로서 대부분 동남아 지역을 여행하고 귀국한 여행객에서 분리되었다. 주요 유입 국가로는 필리핀, 태국, 베트남, 인도, 인도네시아, 중국, 캄보디아였다. 과거 국내 환자 발생 경향을 살펴보면 일반적으로 10년을 주기로 집단 발생이 있었으며, 사망률이 10%에 이르렀으나 1969년 이후에는 발생 규모가 크지 않았으며 사망률도 10%이하로 감소하였다(Figure 2)[8].

  콜레라의 주요 증상은 맑은 액체의 수양성 설사와 구토이다. 균 섭취 후 1-5일 후 급격히 임상증상이 발현하며 설사변은 종종 쌀 뜬물(rice water)과 같은 형태를 가지며, 생선 썩은 내와 같은 냄새가 난다(Figure 3a). 하루에 10-20리터 가량의 설사를 하여 적절한 수분 공급과 전해질 공급이 없으면 사망까지 이르는데, 심한 탈수와 전해질 손실로 피부가 짙푸른 회색빛을 띠면서 사망하기 때문에 'blue death'라고 불리기도 한다[1]. 콜레라를 일으키는 콜레라균의 감염량(infectious dose)은 정상적인 건강한 성인의 경우 1x108cfu을 섭취하여야 하지만 위장관 통과 시 위산에 의해 많은 균체가 사멸하므로 감염부위인 소장에 이르는 균수는 이보다 적은 수이다. 2-4세 어린이에게 가장 민감하며, 에이즈 환자와 같은 면역력이 저하된 사람도 감수성이 높다.

  전파는 일반적으로 오염된 물과 음식을 통해 이루어진다. 선진국의 경우 해산물이 주요 감염원이지만, 개발도상국은 오염된 물이 주요 감염원으로서 콜레라균에 감염된 사람의 분변처리가 잘 되지 않아 수로, 지하수 및 음용수 등에 오염되어 주변 사람들에게 전파되는 경우가 대부분이다. 오염된 물로 세척한 음식 또는 그 물을 음용수로 사용한 경우 주로 전파되지만 사람과 사람 간에 직접 전파는 잘 일어나지 않는다. 콜레라균은 사람에게만 감수성이 있는 것으로 알려져 있지만 콜레라균에 오염된 물에서는 조개류와 플랑크톤에서도 분리 보고가 있었다. 비브리오 콜레라균은 독소를 생산하는 균과 생산하지 않는 균으로 나눠지지만 독소를 생산하는 콜레라균에 감염된 박테리오파지에 의해 독소 유전자가 독소를 생산하지 않던 콜레라균에 전이되어 독소를 생산하기도 한다.


  콜레라균(Vibrio cholerae, V. cholerae)은 호염성의 그람음성 간균(rod-shape bacteria)으로서 우리가 일반적으로 콜레라의 원인 병원체로 알고 있는 균은 콜레라독소를 발현하는 균주로서 독소를 발현하지 않을 경우에는 단순 장염을 유발하는 비브리오균으로 간주하고 있다(Figure 3b). 따라서 콜레라균을 확인 동정하는 과정에서 생화학적으로 콜레라균으로 확인되더라도 콜레라 독소를 발현하거나 독소 유전자를 갖고 있지 않을 경우에는 콜레라의 원인 병원체로 인정하고 있지 않다.

  콜레라균 중에서 콜레라 독소를 발현하는 균체 항원형은 지금까지는 O1, O27, O37 그리고 O139 네 혈청형이 알려져 있으나, O27과 O37형은 아직까지 집단 발생을 일으킨 사례가 없어 중요하게 생각하고 있지 않다. 그래서 병원체 확인 동정 과정에서는 생화학적으로 비브리오 콜레라균이며, 균체 항원형이 O1과 O139로 확인 균주에 대해서만 콜레라 독소 발현 또는 독소 유전자 존재 여부를 확인하고 있다. 콜레라 독소를 발현하는 유전자는 ctx라 부르며 유전자 여부에 따라 V. cholerae O1 ctx(+) 또는 V. cholerae O1 ctx(-)라고 표기한다. 과거 V. cholerae O1을 제외한 콜레라균은 V. cholerae NAG(not-agglutination)이란 용어를 사용하였으나, 최근 O139형도 독소를 발현하는 것으로 확인되어 O1과 O139를 제외한 콜레라균은 V. cholerae non-O1 and non-O139라는 표현을 사용하고 있다.

V. cholerae O1은 혈청형에 따라 다시 이나바(Inaba)와 오가와(Ogawa)로 두 가지 아형(sub-serotype)으로 나뉜다. 두 가지 아형은 공통 항원을 갖고 있어 O1을 확인 할 때와 다르게, 아형 결정을 위한 두 응집 반응에서 명확히 구분되지는 않아 응집 반응이 강한 쪽을 선택하여 아형을 결정한다. 두 아형의 항혈청에 동일하게 응집을 보이는 경우 히코지마(Hikojima)라는 아형으로 부르기도 하지만 그리 사례가 많지 않아 일반적인 실험실에서는 관찰하기 쉽지 않다. V. cholerae O1은 다시 생물학적 특성에 따라 두 가지 생물형(biotype)으로 구분된다. 6차 pandemic까지 보여주었던 콜레라의 일반적인 특성을 갖는 균주를 classical형이라 부르며 최근 7차 pandemic 이후 확인된 생물형은 처음 분리된 지역의 명칭에 따라 El Tor형이라 부른다. 생물형의 확인은 다양한 실험을 통해 결정되며, 최근에는 기존의 생물형 기준에 맞지 않는 atypical variant El Tor형이 유행하고 있다[4].


  콜레라균은 1816년 이후 7차례에 걸쳐 pandemic을 일으키며 전 세계를 감염시켰다. 원인 병원체는 V. cholerae O1 ctx(+)으로 인도네시아에서 시작된 제7차 이후에는 기존의 콜레라균과는 생물학적인 특성이 다른 병원체가 분리되기 시작하였다[5]. 기존의 병원체를 V. cholerae O1 ctx(+) biotype classical 이라 부르는 것과 달리 새로운 병원체는 처음 분리 보고된 지명을 따서 V. cholerae O1 ctx(+) biotype El Tor라 부른다. El Tor는 이집트의 한 지명으로서 독일인 의사인 E. Gotschilich가 1905년 성지순례를 마치고 돌아온 환자 6명에게서 콜레라 항혈청에는 응집을 하지만 콜레라 임상증상은 보이지 않는 균주를 분리하면서 알려지게 되었다. 이 균주는 일반 콜레라 균주와는 달리 용혈성을 갖고 있어 용혈성 비브리오(hemolytic Vibrios) 또는 El Tor Vibrios라고도 불리다가 1959년 정식으로 Vibrio eltor라는 학명을 얻게 되었다. 그러나 1965년에 V. cholerae와 큰 차이가 없다는 결론에 따라 V. cholerae biotype El Tor로 최종 명명되었다.

  El Tor strain은 1937년에 한 번의 집단 발생을 통해 병원체의 존재를 널리 알렸으나 pandemic으로 발전하지는 못하였고, 1961년 아시아를 시작으로 서남아시아, 아프리카, 그리고 유럽에까지 전파되어 제7차 pandemic을 유발하였다. El Tor stains는 기존 병원체와 달리 임상 증상이 약하지만 환경에서 더 오래 생존할 수 있는 특징을 가지고 있으며, 특히, 감염자 50명중 1명 이하만이 임상 증상을 보일 만큼 감염자의 대부분이 무증상 보균자가 된다. 1960년 이후 증가한 국제 교류와 함께 El Tor stains의 특성이 병원체 전파와 함께 제7차 pandemic의 중요한 원인으로 추정되고 있다.

  최근 분리된 콜레라균을 대상으로 조사한 결과 기존의 classical strain과 El Tor stain의 특성이 혼합된 atypical El Tor stain들이 분리되고 있다. 이와 함께 과거 O1균주에서만 독소 발현이 확인되었으나 최근 O139형에서도 독소 발현이 확인되었다. O139형은 El Tor stain의 변이주로 여겨지고 있으며, 1993년도에는 유전자지문분석법(Pulsed Field-Gel Electrophoresis, PFGE)을 통해 Calcutta형이 새롭게 확인되어 현재까지 지속적으로 콜레라균이 변화하고 있음을 알 수 있다.

  V. cholerae O1은 표현형과 유전형에 따라 생물형을 구별하게 된다. 표현형에는 닭의 적혈구를 이용한 혈구응집법, 항균제의 일종인 polymyxinB에 대한 내성 여부 그리고 Voges-Proskauer법에 반응여부 그리고 콜레라균 특이파지에 대한 용혈여부 등이 있다. 유전형에는 병원성 관련 유전자인 ctxB와 tcpA 그리고 phage repressor유전자인 rstR 유전자가 타입을 결정하는 대상 유전자들이다. 특히, ctxB유전자는 수양성 설사를 유발하는 콜레라 독소를 발현하는데 중요한 유전자이며, tcpA는 toxin-coregulated pilus(TCP)로 알려져 있는 섬모를 이용해 콜레라균이 장기에 점착하는데 관여하는 유전자이다. 생물형을 결정하는 인자는 아니지만 SXT element는 콜레라균의 약제 내성 경향을 알아보는데 중요한 인자로 사용되기도 한다. 최근 분리되고 있는 콜레라 atypical variants들은 classical strain과 El Tor strain의 특성이 섞여 있는 경향을 보이고 있다(Table 1).

  2004년부터 2011년 사이에 국내 유입된 V. cholerae O1 ctx (+)균들을 대상으로 생물형 변화에 대한 조사를 실시하였다. 국립검역소와 공중보건망을 통해 분리된 콜레라균은 주로 필리핀, 태국, 베트남, 인도, 인도네시아, 중국, 캄보디아 지역 여행객에게서 분리되었다. 유전자 검사를 통해 콜레라 독소 유전자를 보유하고 있는 49주를 대상으로 표현형 검사와 ctxB 유전자와 rstR 유전자에 대한 biotype분석, 유전자 지문분석법(PFGE)을 이용한 균주간 유전적 연관성 분석 그리고 항균제 감수성 검사를 실시하였다.

  표현형 검사를 통해 대상 균주 모두 El Tor strain으로 확인되었으나, ctxB 유전자는 전부 classical형으로 확인 되었다(Figure 5). 그러나 rstR유전자는 El Tor형, classical형 그리고 두 가지 biotype을 모두 가지고 있는 것으로 확인되어 2004년 이후 국내 유입된 콜레라균은 기존의 고전적인 생물형이 아닌 atypical variants만이 유입되고 있음을 알 수 있었다[6].

  항균제 중에서는 streptomycin, sulfamethoxazole/trimethoprim, nalidixic acid, 그리고 ciprofloxacin에 내성을 보이는 균주가 20주 확인되었으며, PFGE유형은 기존 연구를 통해 성립된 방법에 따라 확인하였을 경우 모두 B그룹의 cluster로 구분되어 유입 균주의 유형이 과거와 달리 바뀌고 있음을 알 수 있었다. 대상 균주간 유입 시기와 혈청형에 따른 연관성은 보이지 않았으나 유입국가와 항균제 내성 경향에 따른 연관관계는 높게 나왔다. 특히, 항균제 내성 패턴이 다제항생제 내성 균주들이었으며 주 치료제인 ciprofloxacin에 모두 내성이라는 점에서 위험성에 대한 제고가 요구되고 있다.

  최근 기후 변화에 따라 해양 환경 변화에 대한 관심 역시 높아지고 있다. WHO에서는 2002년도부터 기후변화에 따라 위험성과 중요성이 증가할 것으로 예상되는 병원체들을 선별하였고 이에 대한 환경과의 연관성에 대해 평가를 실시하였다. 평가 결과를 바탕으로 질병의 전파 차단과 예방을 위해 향후 위험 예측을 통해 질병 발생에 대한 조기 경보망(Early Warning System, EWS)을 운영할 필요가 있는 병원체 11개를 선정하였다. 그 중에서 위장관 질환을 일으키는 장내 세균 중에서는 콜레라균이 유일하게 선정되었으며, 엘니뇨와 같은 해양 환경의 변화가 pandemic을 유발할 수 있을 것으로 생각되고 있다. 우리나라에서는 2005년도부터 해양 환경 내 병원성 비브리오균 조사사업, 비브리오넷(Vibrio net)을 운영하여 국내 연안 해수에 대한 모니터링을 실시하고 있다. 우리나라 인근 해안을 중심으로 월 2회 해수를 채취하여 병원성 비브리오균의 분포를 확인하는 감시사업으로 콜레라균을 포함한 주요 병원성 비브리오균 3종에 대해 주기적으로 감시사업을 수행하고 있다[7].


Ⅲ. 맺음말


  국내 해양환경에서 콜레라균이 분리될 수 있는 요인은 균 자체의 분포보다는 동남아 지역을 통해 유입되는 난류성 해류와 해양 환경내의 영양소 급증 등 다른 요인이 더 중요하게 좌우할 것으로 판단된다. 그러나 국내 해양환경에서 분리되는 콜레라균들은 독소를 생산하지 않는 균들로 우리나라는 콜레라로부터 안전한 국가임은 확실하지만 이후 변화하는 환경에 따라 독소 생산 파지를 함유한 콜레라균의 유입 가능성도 배제할 수는 없는 게 사실이다. 특히, 인도지역에서 동물성 플랑크톤의 이상 증식과 콜레라균의 증식 그리고 콜레라 유행의 연관성이 보고되고 있어, 콜레라 독소를 가진 병원체에 대한 감시, 관련 해양 환경에 대한 모니터링과 함께 동물성 플랑크톤에 대한 연구와 서식 환경에 대한 연구도 지속적으로 필요할 것으로 보인다.


Ⅳ. 참고 문헌


1. Sack DA, Sack RB, Nair GB, Siddique AK. "Cholera". Lancet January 2004;363(9404):223–33.
2. Sehdev PS. "The origin of quarantine". Clin. Infect. Dis November 2002;35(9):1071-2.
3. World Health Organization. Cholera vaccines. A brief summary of the March 2010 position paper.
4. Siddique, A.K.; Baqui, A.H.; Eusof, A.; Haider, K.; Hossain, M.A.; Bashir, I.; Zaman, K. "Survival of classic cholera in Bangladesh". The Lancet 1991;337(8750):1125–1127.
5. Ashrafus Safa, G. Balakrish Nair and Richard Y.C. Kong. Evolution of new variants of Vibrio cholerae O1.Trends in Microbiology 2009;18(1):46-54.
6. Kim HH, Jeon SM, Kim JY, Kim SH, Lee DY. Genetic Characteristics and Relatedness of Imported Vibrio cholerae O1 Biotype El Tor in Korea. Ann Clin Microbiol 2013;16(1):25-31.
7. 남정현, 이덕용. 2012년 병원성 비브리오균의 국내 분리 현황 및 특성. 질병관리본부 주간 건강과 질병 2013:6(21):405-410.
8. 질병관리본부. 2011 감염병감시연보. 2012.

* 11개 병원체: Cholera, Malaria, Meningococcal meningitis, Dangue/dengue haemorrhagic fever, Yellow fever, Japanese and st. Louis encephalitis, Rift vally fever, Leishmaniasis, African trypanosomiasis, West Nile virus, Murray vally fever and Ross river virus