I. 들어가는 말

  1983년 후천성 면역결핍증후군(Acquired immune deficiency syndrome, AIDS) 원인체가 HIV (Human immunodeficiency virus)로 밝혀진 후에 1987년 지도부딘(Zidovudine, AZT)이 미국 식품의약국(Food and drug administation, FDA)에 승인되어 첫 항레트로바이러스제(Anti-retroviral drug)로 HIV 감염인 치료에 사용되기 시작하였다. 이후 1993년 항레트로바이러스제 내성변이 출현이 처음으로 보고되었고, 1990년대 중반 항레트로바이러스제 병합요법(Highly active anti-retroviral therapy, HAART)을 HIV감염인 치료에 사용하기 시작한지 20년 이상 되었다. 

HIV 복제기전을 바탕으로 전 세계적으로 단일약제로는 5계열, 25종이 FDA 승인되어 항레트로바이러스제 병합요법에 사용되고 있으며 지금도 다양한 많은 약제들이 개발 중에 있다[1]. 일반적으로 2종류의 핵산계열 역전사효소억제제(Nucleoside reverse tranase inhibitors, NRTIs)와 1종류의 단백질분해효소억제제, 비핵산계열의 역전사효소억제제 또는 통합효소억제제와의 병합요법이 치료경험이 없는 감염인에 대해 초기치료로 항레트로바이러스제 병합요법(HAART)이 널리 사용되고 있다. 국내에서도 1991년부터 핵산계열 역전사효소억제제(NRTIs)인 지도부딘 사용을 시작으로 현재 약 20여종 이상의 항레트로바이러스제들이 항레트로바이러스제 병합요법에 사용되고 있다[2].

  최근 국제임상분야에서 HIV-1관련 약제 내성은 실질적으로 감소하고 있으며, 지속적인 항레트로바이러스제 병합요법 결과 약제내성의 문제로만 치료가 저해되는 것은 아니라는 의견이 제시되고 있다. 따라서 본 원고는 최적의 치료를 통해 장기치료에도 약제내성변이체로의 진화를 막을 수 있다는 발전에 대한 이론적 근거에 대해 소개하고자 한다.


II. 몸 말

항레트로바이러스제 병합요법
  1997년 새로운 2가지 계열의 항레트로바이러스제들(비핵산계열의 역전사효소억제제;non-nucleoside reverse tranase inhibitors, NNRTIs와 단백질분해효소억제제; protease inhibitors, PIs)이 소개되면서 HIV-1 치료의 근대기가 시작되었다. 즉 1종 비핵산계열의 역전사효소억제제 또는 단백질 분해효소억제제와 2종 핵산계열의 역전사효소억제제의 조합을 통한 항레트로바이러스제 병합요법이 임상에서 적용되기 시작하였다. 이러한 시도는 항레트로바이러스제 병합요법이 임상적으로 혈중 내 바이러스 농도를 검출할 수 없는 수준에까지 감소시킬 수 있음을 보여주는 첫 번째 사례가 되었다. HIV 감염인에게 적절히 조합된 3종의 항레트로바이러스제 병합요법을 시작하게 되면, 혈중 내 바이러스 농도가 수개월 내에 혈중 104 ∼ 105 copies/ml에서 검출한계(50 copies/ml)이하로 감소한다. 임상학적으로는, 바이러스농도 감소는 체내면역상태의 회복, 방어력 향상 및 CD4+ T 세포수 유지 및 증가와 직결되며, 항레트로바이러스제 병합요법은 HIV-1 감염을 빠르게 치료하기 위한 표준이 되었다(Figure 1). 새롭게 수정된 미국 치료 가이드라인(United states treatment guidelines)에 따르면 모든 HIV감염인의 치료를 위해 2종 핵산계열의 역전사효소억제제와 1종 비핵산계열의 역전사효소억제제 또는 단백질분해효소억제제 또는 통합효소억제제를 사용할 것을 권고하고 있다. 최근 일부 연구들도 질병 진전의 초기에 항레트로바이러스제 병합요법을 시작할 경우 거의 비감염인과 유사한 기대수명까지 생존이 가능하다고 보고한 바 있다.
그러나 비록 항레트로바이러스제 치료를 통해 임상적으로 검출할 수 없는 수준까지 혈중 내 바이러스농도를 조절할 수 있다 하더라도 치료를 중단할 경우 몇 주 이내 바이러스 혈증(viremia)이 나타나게 된다. 항레트로바이러스제 치료에도 불구하고 바이러스는 resting memory CD4+ T세포에 잠복감염의 상태로 지속되며, 이러한 잠복 병원소는 적절한 항레트로바이러스제 병합요법 환자에게도 극도로 안정화된 상태로 존재하고 치료중단 시 체내 바이러스 증식 공급원이 될 수 있다. 또 다른 주요한 바이러스 지속관련 지표는 혈장 내 존재하는 잔류 바이러스를 들 수 있다. 현재 사용되고 있는 항레트로바이러스제들은 프로바이러스를 보유한 세포들에서 바이러스 생산을 차단하기 보다는 새로운 감염을 막는 역할을 하는 억제제들이다. 그러므로 잔류 바이러스혈증은 바이러스가 잠복 감염된 세포들이나 다른 안정된 병원소의 바이러스 방출 가능성을 시사한다. 항레트로바이러스제 중단 이후 바이러스 재출현이 이루어지지 않은 경우로 감염초기에 항레트로바이러스제 병합요법을 시작하거나 알려지지 않은 면역학적인 기전에 의한 바이러스 복제 조절 사례가 보고된 바 있다.

HIV-1 약제내성의 감소
   HIV-1 약제내성은 바이러스의 숙주 내 침입 후 단일가닥 게놈(genome)의 바이러스 RNA로부터 이중가닥 DNA로 빠르게 전환 될 때, 오류발생이 쉬운 HIV-1 역전사효소에 의한 임의 변이들이 발생한 결과이다. 평균적으로 10kb 게놈 내에서 3번의 복제 주기 동안 하나의 변이가 발생된다. 이러한 변이들은 삽입, 복제, 재조합이 생기는 경우도 있지만 전형적으로 염기치환을 통해 이루어진다. 새로이 감염된 세포로의 역전사동안 내성변이체가 발생하므로 새로운 감염이 항레트로바이러스제 치료에 의해 차단이 된다면 이론적으로는 내성진화가 억제될 수도 있다. 내성 변이체 출현을 막는 것이 항레트로바이러스제 치료에 있어 주요한 원칙이 되어왔으며, 여러 연구들에서 이러한 목표가 도달 가능함을 시사하고 있다.
최근 다음의 임상적 경험 또는 관찰연구들에서 HIV-1 약제내성의 발생 및 유행이 실질적으로 감소추세임을 제시하고 있다. 스웨덴의 전체 감염인들을 대상으로 이루어진 연구에서는 2003년에서 2007년 사이에 약제내성유행이 극적으로 감소하였으며, 이러한 감소추세는 과거 사용하던 약제들의 단계적 퇴출과 새로운 계열의 항레트로바이러스제들의도입 시기와 일치한다. 2005년에 시작되어 2008년 말까지 계속된 유럽의 대규모 다중 코호트 연구에서도 다계열 내성(multiclass resistance) 유행 감소를 발견하였다. 바이러스학적 치료실패환자군(혈장 바이러스 농도 측정결과 2회에 걸쳐 50 copies/ml 이상을 보이는 환자군)을 대상으로한 대규모 프랑스 코호트에서도 라미부딘(Lamivudine), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 에파비렌즈(Efavirenz) 등을 지속적으로 복용 시 유발되는 M184V/I와 K103N과 같은 약제내성변이체가 2005년부터 5년 동안 해당약제를 지속적으로 복용함에도 불구하고 그 발생이 감소하였는데, 이러한 감소는 하루에 한 알을 복용하는 병합요법이 복약 순응도를 증가시켜 성분들 간의 차등적인 순응도를 막음으로써 가능했던 것으로 사료된다. 광범위한 테노포비어(Tenofovir)의 사용에도 불구하고 핵산계열의 역전사효소억제제 관련 내성변이체인 K65R의 발생이 감소되고 있으며, 포르투칼에서도 2001년부터 2013년에 이르기까지 다제내성 발생이 감소되고 있는 것으로 보고되었다. 전반적으로 이러한 연구들은 비교적 무독성의 3가지 약제를 포함하지만 간편하게 하나의 알약 복용만으로 가능한 항레트로바이러스제 치료방법 향상이 복용 순응도를 높여줌과 동시에 항레트로바이러스제 치료가 효과적으로 작용될 수 있도록 기여하는 것으로 생각된다. 바이러스 복제 억제 및 내성변이체의 진화 억제 측면에서도, 현대의 항레트로바이러스제 치료효과는 HIV-1 치료 가이드라인에서 최근 변경된 가장 주요한 요소라 할 수 있다. 과거에는 내성에 대한 우려가 종종 항레트로바이러스제 치료 시작의 지연 사유로 언급되곤 하였다. 그러나 수많은 연구들에서 높은 항바이러스 효과와 향상된 독성 프로파일을 보유한 조기치료가 더 나은 치료효과를 가져다 줄 수 있다는 보고를 하고 있으며 최근 미국 가이드라인은 모든 HIV 감염환자에 대해 항레트로바이러스제 치료를 권고하고 있다.

지속되는 바이러스 복제에 대한 논쟁
  항레트로바이러스제 치료의 성공은 바이러스 복제 및 바이러스 진화가 감염인 체내에서 완전히 차단되는 것을 의미한다. 그러나 항레트로바이러스제 치료가 HIV-1 복제와 내성의 진화를 완벽하게 차단할 수 있을지에 대한 찬반 논쟁이 수년간 지속되어 왔으며(Table 1), HIV 치료 가이드라인 제정 위원회는 감염초기 치료시작이 HIV-1 감염에 있어 최상의 치료와 연관이 있다는 가이드라인을 제시하였다. 이는 항레트로바이러스제 치료가 약제내성을 효과적으로 감소시키고 바이러스 복제나 진화를 중단시킬 수 있음을 의미한다.

내성없는 치료 실패
  HIV-1 약제내성 분석에 있어서 한 가지 흥미로운 발견은 내성 없는 치료실패 현상을 들 수 있다. 단백질분해효소억제제를 기반으로 하는 항레트로바이러스제 병합요법을 사용하는 일부 환자들의 경우 혈중 내 바이러스는 검출되지만 HIV-1 단백질분해효소억제제 관련 내성변이체는 발견되지 않는 경우가 있다. 물론, 해당 약제에 대한 순응도가 낮은 것으로 단순하게 설명할 수도 있겠지만, 많은 경우 환자들이 복용하는 약제들과는 다른 종류의 항레트로바이러스제들에 대해서도 내성을 보이는 경우가 빈번하게 발생함에 따라 원인분석을 위한 연구들이 진행되고 있다. 특히 단백질 분해효소억제제 복용환자의 경우, 복용하는 단백질분해효소억제제들은 감염된 세포들로부터 성숙한 바이러스 입자(virion) 방출에 영향을 미치는 것이 아니라 세포내 유입, 역전사 및 역전사 후 과정을 차단하는 역할을 한다. 이러한 과정을 거치는 동안 Gag 전구물질에 대한 HIV-1 단백질분해효소 분할 위치들의 변이는 단백질분해효소억제제 실패(PI failure) 동안 선택되어질 가능성이 있으므로, 직접적으로 단백질분해효소 유전자 부위에 내성변이 없이 치료 실패가 유발되는 경우는 다른 유전자에서의 염기서열 변화들로 인한 결과임을 유추할 수 있다. 현재의 단백질분해효소억제제 내성과 관련한 임상연구들은 오직 단백질분해효소 유전자 자체만을 고려하므로 위의 내용과 같은 추가적인 가설에 대한 검증과 해석이 뒷받침될 필요가 있을 것으로 고려된다

III. 맺는 말

  HIV-1 감염 이후 지속적으로 항레트로바이러스제를 복용하더라도 심각한 약제내성변이체로의 진화를 억제하며 성공적으로 질병 진전 모니터링이 가능함을 최근 국외의 많은 임상 연구들과 실험실내 연구결과들을 통해 예측할 수 있었다. 국내 감염인에서도 외국과 같은 유사한 경향이 치료경험 환자군에서 나타나는지에 대한 지속적인 연구가 필요할 것이다.
향후 보다 유익한 국가자료 산출을 위해 정확한 치료적 자료를 근거로 한 체계적 HIV 약제 내성 실태 조사를 통하여 국내 감염인에서의 내성양상 분석 및 내성율 추이 분석을 수행하고 더불어 새로운 항레트로바이러스제 국내 도입에 대비한 약제내성 분석법 개발 및 내성률 조사 연구도 지속적으로 수행되어야 할 것으로 여겨진다.

Ⅳ. 참고문헌

1. Michele W. Tang and Robert W. Shafer. HIV-1 Antiretroviral Resistance Scientific principles and clinical applications. Drugs 2012;72(9):e1-e25.
2. Ju-yeon Choi, Eun-Jin Kim, Yong Keun Park, Joo-Shil Lee, Sung Soon Kim. National survey for drug-resistant variants in newly diagnosed antiretroviral drug-naive patients with HIV/AIDS in South Korea: 1999-2005. J AIDS 2008;49(3):237-242.


이 글은 최근 발표된 “Janet D Siliciano and Robert F Siliciano (2013). Recent trends in HIV-1 drug resistance. Current Opinion in Virology. 3:487-494.” 논문내용 일부를 요약 정리한 것입니다.