국내 삼일열 말라리아의 발생 추이 분석
Assessments on trend of malaria prevalence in Republic of Korea

질병관리본부 국립보건연구원 말라리아기생충과

김정연

Ⅰ. 들어가는 말

   말라리아는 얼룩날개모기가 매개 전파하는 감염병으로, 열원충 (Plasmodium 속) 원충이 사람의 적혈구를 침범하여, 발열, 오한, 간․비 종대 등의 증상을 나타내는 질환이다. 또한 세계 104개국에서 발생하며, 10억 명 이상이 말라리아의 위험에 노출되어있으며 이중 연 3억 명 이상의 말라리아 환자가 발생하고 연간 100만 명 이상의 사망자가 발생하는, 인류에게 중대한 질병 중 하나이다. 인체에서 발생하는 말라리아는 열대열원충(Plasmodiumfalciparum), 삼일열원충(P.vivax), 사일열원충(P. malariae), 난형열원충(P.ovale) 4종의(최근 원숭이열원충, P. knowlesi 이 추가되어 5종) 열원충이 모기를 매개체로, 인체를 숙주로 감염하여 적혈구 또는 전적혈구 세포 내에서 증식하면서 발열 등의 증상을 유발하는 질병이다. 이중 국내에서 주로 발생하는 말라리아는 Anopheles 속 모기종에 의하여 매개되는 P. vivax 원충에 의한 전적혈구세포감염에 의해 발생하는 삼일열 말라리아이다.

삼일열 말라리아는 국내에서 학질이라는 통상 명칭으로 불리며, 오랫동안 대표적인 풍토병이었다. 그러나 서양 의약품의 보급 등 한국경제의 근대화와 함께 급격히 감소하는 현상이 발생하였고, 한국 전쟁 후 다시 증가하기도 하였으나 정부와 WHO (World health organization)의 노력으로 1979년 마침내 한국은 말라리아 완전 퇴치 지역으로 선언되었다[1]. 그러나 1993년 북한과 인접한 전방에서 근무하는 군인에게서 삼일열 말라리아가 재출현 한 후, DMZ (Demilitarized zone) 인근 지역을 중심으로 2012년까지 연간 500-4000명 수준의 환자가 발생하였다(Figure 1). 2013년에도 지속적으로 발생하여, 500명 이상의 삼일열 말라리아 환자가 발생하였다. 따라서 본 글은 관련 문헌 고찰과 더불어 내부 사업 등을 통해 얻은 결과를 정리하여 최근의 발생추이를 분석하였다.

Ⅱ. 몸말

A. 말라리아 현황
  1993년 재출현한 삼일열 말라리아는 현재까지 20년간 경기북부 지역에 지속적으로 출현하였으며 그간 발생빈도의 증가와 감소를 반복하며 큰 변동을 보여 왔다(Figure 1). 지금까지 각각 1998-2000년, 2007년, 2011년에 해당하는 3번의 정점(Peak)를 보이면서, 점차 발생빈도가 감소하는 추세다. 1997년부터 시작된 군부대 내 항말라리아 제제 예방적 투약과 중앙 부처 및 지차체가 함께하는 방역 등도 감소의 한 원인으로 사료되지만 2007년과 2011년의 이후 급감하는 양상의 연간 변동성의 원인은 강수량 변동 등의 환경적 영향으로 주로 간주되기도 한다[2]. 1996년 이전에는 87%-100% 환자가 군인이었으나, 점차 감소하여 1997-2000년에는 60-80%가 군인이었고 2007년에는 약 40%로 낮아지면서, 현재까지 민간인 위주의 환자 발생 신고가 보고되고 있다[3].

B. 삼일열 원충 MSP-1 유전자 다양성의 다변화
  말라리아기생충과에서는 재유행 직후인 1996년부터 최근까지 장기간에 걸쳐 삼일열원충의 유전자 중 가장 변이가 다양한 ‘MSP-1 유전자’ 의 다형성을 분석해 오고 있다. 그 결과, 재유행 초기에는 한가지 유전형(Recombinant type)만이 존재하다가, 2000년 이후 새로운 아형이 출현(Sal-1 type, Belem type) 하면서 점차 증가하기 시작하여 2008년에 3개의 유전형에서 파생되는, 6개의 아형이 분포하는 것을 확인 하였고 그 이후로도 지속적으로 새로운 아형이 발견되어 재조합 유전형의 변화가 다양해지는 것이 관찰되었다. 이는 한국의 유행지역 내에서 원충과 모기의 생활환경이 지속되면서 그 가운데 원충의 유전형이 변화하고 보여주고 있어 국외 등으로부터 새로운 유전자형이 신규 도입 되었을 가능성도 내포하면서 말라리아 원충의 변화가 가속화되고 있음을 시사하는 것이다[4, 5].

C. 국내 유입 삼일열 말라리아 열원충의 고유 분포지역
  한편, 국내 재출현 말라리아는 DMZ 인근 지역에서 주로 발생하고 있는 지리적인 여건과 현재도 지속되는 북한의 높은 발생율을 감안할 때 북한의 영향을 많이 받는다고 추정되고 있다. 북한의 말라리아 발생률은 2001년에 군인을 제외한 민간인 환자만 30만 명 이상이 발생하는 수준으로 보고된 바 있으며, 유일하게 북한 자료를 알 수 있는 WHO/SEARO를 통하면 최근까지도 매년 수 만 명 이상의 환자가 발생하는 것으로 보고된 바 있다. 이에 따라 북한으로부터 말라리아에 감염된 매개모기(Anopheles 속 모기)의 유입이 주요 감염 경로중의 하나일 것으로 추정되기도 한다. 그러나 최근 P. vivax의 미토콘드리아 유전형을 분석한 3건의 연구에 의하면 국내에 분포하는 P. vivax 개체군은 남중국에서 발생하는 열원충과 연관성이 높은 것으로 나타났다[6-8]. 중국 남부지역 열원충과 국내 열원충간의 유전적 연관성(친연도)이 높다하더라도 북한 유래설을 배척하는 증거는 될 수 없을 것이다. 왜냐하면 북한 유래 시료를 분석하지 못했기 때문에 북한과 무관하게 중국과의 연관성만을 단정 지을 수 없기 때문이다. 단지 중국 중부지역에서 우점하는 열원충이 남중국에서 우점하는 열원충보다 국내 우점하는 열원충과 더 비슷한 이유를 찾아야 할 필요성을 제기하는 연구결과이며, 앞선 MSP-1의 결과에서도 한 타입이 중국과 일치하는 면을 보인 것으로 보아 중국과 어느 정도 교류가 있을 가능성이 추정되었다. 따라서 유전자형을 기반으로 한국과 북한을 아우르는 한반도의 분석, 그리고 중국의 시료를 총체적으로 분석해 보아야할 필요성 및 필수성이 시사된다.

D. MS 유전자변이 분석에 근거한 군집구조 분석
  상기 자료와 같이 그간 국내 발생 삼일열 말라리아의 열원충의 개체군 구조(Population structure)는 주로 항원유전자의 변이에 근거한 유전형 분석 위주로 이루어져 왔다. 하지만 항원단백질의 유전자는 단일 원충 유전체 내에 복수로 존재할 수 있고, 숙주의 면역계에 의하여 매우 강한 자연선택을 받으므로 원충들의 계통적 친연성을 보여주기에 조금 부족한 부분이 있다. 따라서 삼일열원충의 Genome project 가 완결된 후, 즉 P. vivax의 14개 염색체 전장의 염기서열이 판독된 이후부터는 현미부수체(Microsatellite, MS)를 이용한 개체군 구조 연구가 활발히 이루어지고 있다. MS는 진화적으로 중립적인 성향이 높아 계통적 친연성을 잘 표현하고 개체군의 구조를 보다 고해상도로 조명할 수 있으며 특히 수개 또는 수십개의 좌위(Locus)를 이용한 분석이 가능하다. 따라서 연구용역을 통하여 이러한 MS 연구를 진행하면서 국내에 분포하는 P. vivax의 개체군 구조를 보다 면밀히 파악할 수 있게 되었다. 2009년 첫 연구용역을 통하여 국내에 분포하는 삼일열 열원충의 전반적 파악되었고 1996-2007년 기간 동안 채집된 시료 중 무작위로 추출하여 약12개 MS좌위의 분포에 근거한 분석을 실시한 결과, P. vivax 유전체에서 2004년까지는 단일 클론(Clone)이 확장하면서 감염빈도가 높아지는 양상을 보인 반면, 2006년 이후로는 동일 시료 내 상이한 대립형질(Allele)이 공존하는 시료들이 검출되고 유전적 다양성이 급증한 양태를 보였다. 또한, 감염 시기와 장소에 따라 파주 지역과 김포 지역이 상이한 개체군을 형성하는 경향성을 보이면서 3개의 독립된 계통이 확인되었다[9]. 이 연구용역 결과는 앞서 내부 연구를 통해 제시한 항원유전자의 변이 양상 결과를 MS 유전자 결과로 증명하는 결과를 보였다. 또한 일본의 공동연구자(Tanaka 교수팀)과 함께 실시한 결과에서도 동일하게 나타났다. 항원유전자의 변이가 없었던 ‘1997-2000’년에 수집된 검체 그룹과 유전자 변이가 다양화된 이후인 2007년에 발생한 검체 그룹 13개의 MS자위 유전형으로 비교해서 분석해 보았을 때 국내 초기 집단은 단 두개의 유전형이 82%의 우점도를 보이는 단순한 구조를 형성하는 개체군(즉, Inbreeding)이었으나 2007년도 채집된 원충 집단은 매우 다양한 유전형을 보여 Outbreeding 집단으로 파악되었다[10].

또한 분포지역을 보다 제한하고 시간의 변화에 따른 원충 유전형의 변동을 관찰한 최근의 한 연구는 ‘1994-2009’년 동안 휴전선 인근에서 근무한 군인 환자들에서 채취된 시료만을 사용하여 MS 자위 10개에 대한 분석을 실시하기도 하였다. Iwagami 등[11]은 군대 내에서 감염된 삼일열 말라리아 원충을 대상으로 연구하였다. 군인환자 시료를 ‘1993-1998년’, ‘1999-2003년’, ‘2004-2008년’ 의 3시기로 구분하여 MS 유전자 변이의 다양성을 분석해본 결과, 주요 2개 집단이 존재하며 유전적 다양성이 증가했다고 보고 하였다. 즉, 2003년까지 군인 환자에서 발생한 말라리아 열원충의 다양성은 미미하였으나, 이후 새로운 유전형이 높은 빈도로 출현하면서 그 다양성이 발생하는 것으로 보고하여, 과거 말라리아기생충과에서 수행한 ‘민간인환자를 중심으로 진행된 연구[4]와 동일한 결과를 보여주었다.

이러한 경향을 보다 과학적으로 파악하고 근거를 확보하기 위하여 최근 연구용역을 통해서 MS를 기반으로 삼일열 원충의 ’염색체 단위 유전형 변이를 분석’하여 특성을 파악하였다. 본 연구에서는 개체군의 구조를 보다 고해상도로 분석하기 위하여 43개의 MS자위를 사용하였고, 근거의 질을 높이기 위하여 시료도 최근 3년간(2010-2011) 채집된 시료를 조사하였다. 그 결과, 클론 형태의 열원충 진화가 주로 관찰되었으나, 낮은 빈도로 유성생식에 의한 염색체 재조합이 관찰되었고, 또한 재조합 유전형이 지속적으로 존재하며 확장하는 형태를 보였다[12]. 한편, 국내 열원충의 유전형을 행정지역별로 구분하여 분석하였을 때 김포, 강화, 파주, 철원 지역에서 다양한 유전형이 분포하였으며, 유전적 계통의 원충 집락들 수개가 형성되었다(Figure 3). 그러나 동일 계통의 집락에 속하는 원충 유전형이 강화, 김포, 파주, 철원 전 지역에서 발견되는 양상으로 나타나, 원충 집단에서 유전형의 확산이 발생하는 지리적 규모 ‘시/군/구’ 규모 보다 작은 수인 km 단위의 소규모 지역에서 중심점(Epicenter)이 형성되는, 지역적 분화가 있는 것으로 사료되었다. 특히 말라리아 발생빈도가 높은 강화와 김포지역에 주요 유전형이 전반적으로 분포하여, 김포-강화지역 내에 Epicenter가 집중적으로 분포할 것으로 예상되었다(Figure 3).

  결과적으로 국내 삼일열 말라리아 원충은 활발한 유성생식에 의한 유전자 재조합 과정을 거쳐 부분적으로 Clonal 하게 확산되는 양상이 관찰되었으며 이는 지역적으로 중심지(Epicenter)가 형성된 지점이 수개 이상의 장소에 있고, 지역적 확산 과정에서 유성생식이 발생하는 메타개체군(Meta population) 구조가 될 것으로 추측되었다. 따라서 2013년도에서는 열원충 메타개체군의 집단 유전학적 특성을 분석하여 유전형의 지리적 분포와 말라리아 전파과정 사이의 상관관계를 파악함을 목적으로 수행하였다[13]. 특히 계통도에서 각 유전형을 상위 Branch로 묶고 지역을 시, 군, 단위로 축약하여 분석한 결과 43%의 시료가 김포, 강화, 파주, 고양시에서 발생함을 쉽게 파악할 수 있었다(Figure 4). 상위 Branch 로 묶은 유전형을 A-T 까지 설정하여 유전형 군집이 어느 지역에 집중적으로 분포하는지 파악한 결과, A, M, R 유전형은 인천, 경기지역에서만 나타나는 특징을 보였다(Figure 4). 즉, 김포시, 강화군, 파주시, 고양시의 일부 읍, 면 동으로 나타났다. 특이점은 각 지역별로 유전형이 상이하였으며 같은 지역 내에서도 북단 또는 동서 간에 차이를 보였다. 다발생 지역들은 산지, 주거지, 농지가 서로 인접하는 곳이 대부분으로 앞으로 토지이용 형태, 인구밀집도 및 이동 등의 지리정보를 활용한 생태적 분석으로 말라리아 전파 양상을 파악할 수 있을 것으로 보인다. 따라서 향후, 지리정보 및 환경과의 연관성 분석을 예정하고 있다. 이러한 말라리아 다발생 지역을 중심으로 한 환자 관리, 집중 방역 등 선택적 관리를 통하여 말라리아 퇴치사업의 효율을 증진시킬 수 있을 것으로 기대되었다.

Ⅲ. 맺는말

  본 연구 결과, 집단 유전학적 방법에 의하여 국내 삼일열 말라리아 열원충의 개체군 구조는 고위험 지역인 김포-강화 지역에서 전국단위로 전반적으로 관찰할 수 있는 유전형이 거의 다 존재하는 것으로 확인되었다. 따라서 ‘김포-강화’의 지역은 유성생식을 통한 유전적 다양성을 생산하는 중심지(Epicenter)로 작용하고 있다고 볼 수 있다. 강화-김포-파주-고양 지역의 군인 집단과 농․어업에 종사하는 민간인 집단을 대상으로 예방 및 관리 사업을 강화하고 지역 방역에 주력해야 할 것이다. 
 
비록, 국내 삼일열 말라리아의 연간 발생수가 지속적인 감소의 경향을 보이나, 일정 수준의 발병률이 지속적으로 유지되는 현상을 보이므로, 1970년대 이전과 같은 풍토성 질병으로 장기적으로 발생할 우려가 있다.
따라서 말라리아기생충과에서는 2014년도에는 다발생 지역의 인구 요소와 변이의 상관관계를 파악하여 환자관리 중점지역(Hot spot)을 판정하고 집중관리하여 국가 말라리아 관리정책의 과학적 근거를 제시하고자 한다.

Ⅳ. 참고문헌

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13. 조영근. 2013. 국내에 토착화한 삼일열 말라리아 원충 메타개체군의 지리적 분포와 동태 연구-최종보고서, 질병관리본부, 오송[학술연구용역].

< 본 원고는 경성대학교 생물학과 조영근 교수가 학술연구용역으로 수행한 <한국형 말라리아 토착화 차단 시스템 구축(2009)>, <한국형 말라리아 원충의 염색체 단위 유전형 변이와 특성연구(2012)>, <국내에 토착화한 삼일열 말라리아 원충 메타개체군의 지리적 분포와 동태 연구(2013)> 연구과제 보고서의 내용을 재편집 및 발표 논문 및 관련 최신 문헌을 리뷰하여 작성하였습니다.>