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지역사회폐렴환자로부터 분리된 폐렴구균의 혈청형 분포 및 항생제 내성 현황
  • 작성일2014-07-03
  • 최종수정일2014-07-14
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7166
지역사회폐렴환자로부터 분리된 폐렴구균의 혈청형 분포 및 항생제 내성 현황
Prevalence of Serotype and Multi-drug Resistance of Streptococcus pneumoniae Isolated from
Patients with Community-Acquired pneumonia


질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 결핵호흡기세균과
배송미, 이성경
I. 들어가는 말 


  지역사회폐렴(Community-Acquired Pneumonia, CAP)은 2세 미만의 소아나 65세 이상의 노인에서 발병률이 매우 높은 감염성 질환으로 질병 부담이 크다. 2012년도 국내 사망원인 통계를 보면, 폐렴(pneumonia)으로 인한 사망률은 인구 10만 명당 20.5명으로 전체 사망원인 중 6위이며, 특히 감염질환에 의한 사망원인 중 1위에 해당한다[1].

폐렴은 다양한 세균 및 바이러스 등에 의해 발병하며 초기 원인균의 진단은 적절한 항생제 선택을 위해 필수적이지만, 원인균의 규명률은 35-60% 정도에 그치고 있어 일반적으로 환자 치료 시 경험적 항생제를 선택하게 된다[2]. 이에 지역사회를 기반으로 하는 주요 원인균의 분포, 항생제 내성 양상 등 고유한 현황을 파악하는 것은 폐렴 치료에 근간이 된다. 이에 질병관리본부는 지역사회폐렴을 유발하는 원인균의 분포 현황을 파악하고자 2009년 7월부터 전국 권역별 1, 2차 병원과 협력하여 지역사회폐렴 감시사업을 운영하고 있다. 본 감시는 항생제 처방을 받지 않은 폐렴 환자 중 흉부방사선 검사에서 폐침윤을 보이며 발열, 기침, 객담, 흉통, 호흡곤란, 청진상 수포음 중 2가지 이상의 증상을 동반하는 경우에 환자의 객담을 채취하여 세균 배양 검사 및 바이러스 검출 검사를 실시하고 있다. 그 결과, 환자 1,739명 중 384명(22.1%)에서 세균이 분리되었으며, 이 중 세균성 폐렴의 가장 주요한 원인인 폐렴구균(S. pneumoniae)은 22.8%를 차지하였다[3]. 폐렴구균(S. pneumoniae)은 지역사회폐렴(CAP)을 비롯하여 균혈증(bacteremia), 뇌수막염(meningitis), 중이염(otitis media), 부비강염(sinusitis) 등 매우 다양한 감염질환의 원인균으로 협막 다당(capsular polysaccharide)의 항원학적 특성에 의해 약 94종 이상의 혈청형(serotype)으로 구분되며 일부 혈청형들은 감염질환의 발병과 밀접한 연관이 있다고 보고되고 있다[4].

전 세계적으로 사용되는 폐렴구균 백신은 23가지 협막 다당을 기반으로 하는 23가 협막다당백신(23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine, PPSV23)과 10가지 또는 13가지 협막 다당에 단백질을 결합시켜 만든 10가, 13가 단백접합백신(10-valent, 13-valent pneumococcal conjugate vaccine, PCV10 or PCV13)으로 구분된다. 이러한 백신들은 폐렴구균의 침습성 감염질환 유발과의 높은 연관성이 확인된 일부 혈청형들을 포함하여 개발되었다. 많은 국가들이 폐렴구균 백신을 소아 예방접종관리프로그램에 도입하면서 폐렴구균의 침습성 감염질환 발생률이 감소함을 보고하였다. 한편 백신 혈청형(Vaccine Type, VT)에 의한 질환 발생이 감소하는 반면, 비백신 혈청형(Non-Vaccine Type, NVT)에 의한 질환이 증가하는 현상이 가속화되었을 뿐 아니라 비백신 혈청형에서 다재내성균의 증가라는 새로운 문제도 발생되고 있다[5,6].

우리나라는 2003년 11월에 7가 단백접합백신(PCV7)이 민간의료기관에 도입되면서 선택적으로 영․유아에서 접종이 이루어져왔다. 최근 2013년 5월부터 65세 이상 노인에 대한 23가 협막다당백신(PPSV23)과 2014년 5월부터 소아에 대한 10가 또는 13가 단백접합백신(PCV10 or PCV13)이 국가예방접종사업에 포함되었다. 이러한 백신접종 정책의 변화는 폐렴구균 백신의 접종률을 크게 증가시켜 폐렴구균 질환의 역학에 영향을 줄 것으로 예상된다.

  본 글은 국립보건연구원 결핵호흡기세균과에서 2009년 7월 이후 수행한 “지역사회폐렴 감시사업”에서 전국 권역별 1, 2차 병원의 폐렴 환자로부터 분리한 폐렴구균의 혈청형 분포와 항생제 감수성 결과를 정리하였다.

II. 몸말 


  본 조사는 2009년 7월부터 2013년 12월까지 수행한 지역사회폐렴감시사업을 통해 전국 권역별 1, 2차 협력병원에 내원한 항생제 처방을 받지 않은 18세 이상 폐렴 환자 중 흉부 방사선 검사에서 폐침윤을 보이는 환자에서 채취한 객담검체로부터 분리된 폐렴구균 109주를 대상으로 하였다.
대상균은 집락성상, 알파용혈, 그람염색, Optochin 감수성 시험, 담즙용해시험, Vitek GP card를 이용한 자동화동정시스템을 이용하여 폐렴구균으로 최종 확인하였다[7]. 혈청형(serotype)은 덴마크 Statens Serum Institut사에서 시판하는 Pneumotest latex kit을 이용한 슬라이드 응집반응법과 type-(25종), factor-(64종) 특이 항혈청을 사용한 협막팽화 시험법을 이용하여 폐렴구균의 협막다당체의 항원학적 특성을 기준으로 결정하였다. 항혈청을 이용하여 혈청형을 결정하지 못한 경우에는 미국 CDC의 폐렴구균 표준실험실에서 개발하여 보급한 multiplex PCR법을 이용하여 추가 분석 후 최종적으로 폐렴구균의 혈청형을 결정하였다. 항생제 감수성 검사는 amoxicillin/clavulanate, penicillin, erythromycin, azithromycin, cefaclor, cefepime, cefuroxime, cefotaxime, ceftriaxone, chloramphenicol, clindamycin, meropenem, tetracycline, trimethoprim/sulfamethoxaxzole, levofloxacin, vancomycin의 16가지 항생제에 대해 수행하였고, Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI, 2009년)에서 권고한 액체배지 미량희석법을 이용하여 최소억제농도(Minimal Inhibitory Concentration, MIC)를 측정하고 CLSI 가이드라인에 따라 감수성 여부를 결정하였다[8]. 단, 폐렴구균의 penicillin 판정은 감수성; 2㎍/mL 이하, 중등도 내성; 4㎍/mL, 고도 내성; 8㎍/mL 이상의 기준을 적용하였다. 다제내성균은 3개 이상의 항생제 계열(penicillin계, macrolide계, clindamycin, cephalosporin계, fluoroquinolone계, chloramphenicol, tetracycline, trimethoprim/sulfamethoxazole)에 내성을 보이는 경우로 하였다.

2009-2013년 동안 지역사회폐렴감시사업에서 총 1,398명 폐렴환자의 객담 검체에 대한 세균 배양 검사에서 폐렴구균 109건(7.8%)이 분리되었다. 본 감시에 참여한 환자들의 연령은 11-20세 83명, 21-30세 112명, 31-40세 182명, 41-50세 175명, 51-60세 300명, 61-70세 322명, 71-80세 383명, 91-90세 167명, 91세 이상 15명이었고 60세 이상의 고연령층이 887명(51.8%)에 해당하였다. 이 중 폐렴구균이 분리된 환자들은 11-20세 2명, 21-30세 4명, 31-40세 15명, 41-50세 15명, 51-60세 25명, 61-70세 15명, 71-80세 23명의 분포를 보였으며, 이 중 60세 이상의 고연령층이 44%를 차지하였다.

폐렴구균 104주(사멸된 5주는 제외)에 대한 혈청형 분석을 실시한 결과, 총 94종의 혈청형 중 24종 - 3, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 13, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23A, 23F, 25A, 34, 35A, 35B, 41A - 의 혈청형이 확인되었다(Table 1). 우세한 혈청형으로는 19F, 19A, 11A, 3, 6A, 6B, 23F, 23A, 35B순이었으며, 이들 혈청형들이 총 104주 중 69주로 66.4%를 차지하였다. 특히, 혈청군 19에 해당되는 19F와 19A는 전체의 27.9%(29/109)로 가장 우세하였다. 이는 본 연구자들이 보고한 2002-2005년 동안 호흡기감염질환을 보인 성인 환자에서 분리한 폐렴구균의 혈청형 분포와 유사하였다. 본 연구(2009-2013년)와 이전 연구(2002-2005년)의 결과를 비교하였을 때, 주요 우세 혈청형(19F, 19A, 11A, 3, 6A, 6B, 23F, 23A, 35B)의 분포는 급격한 변화를 보이지 않았다. 단, 백신 혈청형인 23F의 감소와 백신관련혈청형인 23A와 비백신 혈청형인 35B의 증가 등을 일부 확인하였다[7].

일반적으로 폐렴구균 23가 협막다당백신은 성인에서 침습성 감염질환에 대한 예방효과가 50-80% 정도이고, 10가 또는 13가 단백접합백신은 소아에서 침습성 감염질환의 약 70-90% 정도의 예방효과를 가지는 것으로 보고되고 있다[9]. 본 연구에서 폐렴구균 104주는 66.3%(69주)가 23가 협막다당백신에 포함되는 혈청형이었고 각각 33.7%(35주)와 55.8%(58주)는 10가와 13가 단백접합백신에 포함되는 혈청형이었다. 본 연구자들은 2002-2005년 동안 성인 호흡기질환자에서 분리된 폐렴구균에서 23가 협막다당백신 및 10가와 13가 단백접합백신에 포함되는 혈청형이 각각 64.5%, 40.4%와 65.7%를 차지한다고 보고하였다[7]. 이를 본 연구 결과와 비교하였을 때, 23가 협막다당백신 혈청형(64.5%→66.3%)은 다소 증가하는 경향을, 10가와 13가 단백접합백신 혈청형(40.4→33.7%, 65.7→55.8%)은 다소 감소하는 경향을 보였지만 모두 통계학적으로 유의하지는 않았다.

대부분 지역사회폐렴 환자의 초기 치료에는 경험적 항생제가 사용되며 원인균의 항생제 내성 여부는 치료 결과에 영향을 주게 된다. 지역사회폐렴의 주요 원인균인 폐렴구균은 1967년 penicillin 중등도 내성균이 보고된 이후 계속적인 내성 균주의 출현 및 확산은 전 세계적으로 폐렴구균 감염질환에 대한 효과적인 항생제 선택의 어려움을 가중시키고 있다. 우리나라는 폐렴구균의 80%이상에서 erythromycin 내성을 보이며 3종 이상의 항생제에 내성을 보이는 다제내성균의 비율도 다른 나라들에 비해 매우 높은 것으로 보고되고 있다[7].

본 연구에서 국내 1, 2차 의료기관에 내원한 지역사회폐렴 성인 환자에서 분리한 폐렴구균 108주를 대상으로 16종의 항생제에 대한 최소억제농도를 측정한 결과, erythromycin, azithromycin, tetracycline, meropenem, clindamycin, trimethoprism/sulfamethoxazole에 대해 각각 84.3%, 83.3%, 78.7%, 73.1%, 68.5%, 57.4%의 높은 내성률을 보였다. β-lactam계 항생제인 penicillin 내성률은 35.2%(고도 내성률 8.3%, 중등도 내성률 26.9%)였다. β-lactam계 항생제 중 최근 호흡기환자에서 처방률이 크게 증가한 amoxicillin/clavulanate에 대한 내성률도 38.9%(고도 내성률 24.1%, 중등도 내성률 14.8%)로 확인되었다. Chephalosporin계 항생제인 cefaclor, cefuroxime, cefepime, ceftriaxone, cefotaxime에 대한 내성률은 각각 79.6%, 63.0%, 46.3%, 28.7%, 25.9%였다. 그 이외에 chloramphenicol에 대한 내성률은 23.1%였으며, levofloxacin 내성균은 1.9%로 매우 드물었고 vancomycin 내성균은 없었다. 3종 이상의 항생제계열에 동시에 내성을 보인 다제내성균도 79.6%로 매우 높은 수준을 보였다(Figure. 1).

1990년대 이후 전세계적으로 다제내성 폐렴구균의 출현 및 확산은 매우 중요한 공중보건학적 문제로 인식되면서 폐렴구균 감염질환에 대한 치료 시 신중한 항생제의 선택이 강조되었다. 본 연구에서도 성인 폐렴환자에서 분리된 폐렴구균은 치료에 빈번하게 사용되고 있는 기존 항생제들에 대한 내성률이 매우 높음을 재확인하였을 뿐 아니라 경구용 cefuroxime에 대한 높은 내성률과 제 3세대 cephalosporine계인 ceftriaxone과 cefotaxime에 대한 중등도 내성균의 증가 등 사용이 빈번한 cephalosporin계 항생제에 대한 내성률의 증가를 확인하였다. 한편 폐렴구균에서 macrolide계 및 β-lactam계 항생제에 대한 내성률의 증가로 인해 성인 폐렴 환자 치료 시 선택이 증가하고 있는 quinolone계 항생제인 levofloxacin에 대한 내성률은 다른 항생제에 비해 상대적으로 매우 낮게 유지되고 있어 폐렴구균에 의한 호흡기감염증 치료에 비교적 적합할 것으로 판단된다. 우리나라 폐렴구균은 단일 항생제에 대한 내성률뿐 아니라 여러 항생제에 동시에 내성을 보이는 다제내성균의 비율도 매우 높아 실제 폐렴구균 감염질환 치료 시 항생제 선택의 폭이 극히 제한될 수밖에 없어 폐렴구균의 항생제 내성률에 대한 지속적인 모니터링을 통해 국내 실정을 파악하는 것이 필요할 것이다.

폐렴구균 백신이 영․유아에 대한 기본 예방접종 프로그램에 포함되어 광범위한 백신 접종이 이루어지면서 백신 방어력의 한계로 인한 비백신 혈청형의 다제내성 폐렴구균의 증가라는 새로운 문제를 발생시켰으며 특히, 기존 7가 단백접합백신(PCV7)에 포함되지 않는 다제내성 혈청형 19A 및 6A의 증가는 새로운 백신들의 개발 원인이 되었다[10,11,12,13]. 폐렴구균의 일부 혈청형들은 임상 환자에서 비교적 높은 빈도로 분리될 뿐 아니라 항생제에 대한 노출 기회의 증가로 페니실린을 비롯한 여러 항생제에 내성을 보이는 다제내성으로 발전할 가능성이 높은 것으로 보고되었다. 본 연구에서 3종 이상의 항생제계열에 내성을 보인 다재내성균 83주는 매우 다양한 혈청형의 분포를 보였다. 주요 혈청형별로 다제내성률을 비교하였을 때, 혈청형 6A, 6B, 11A, 19A, 19F, 23F, 35B의 다제내성률은 100%였고 그 외 23A는 80%로 매우 높은 다제내성율을 보였다(Figure. 2). 단, 혈청형 3의 경우만 다제내성률이 14.3%로 상대적으로 낮았다. 우세 혈청형에서 확인된 높은 다제내성율로 볼 때 이미 국내 지역사회 내 다제내성 폐렴구균이 광범위하게 존재함을 확인할 수 있다. 한편, 우세 혈청형 중 비백신 혈청형이거나 백신관련 혈청형인 6A, 11A, 19A, 35B에서도 높은 다제내성률을 보이는 점은 주목할 필요가 있다.

III. 맺음말


  지역사회폐렴은 다양한 원인균에 의해 발생하지만 원인 규명이 어려운 경우가 많아 실제 환자 치료 시에는 원인균에 근거한 치료보다는 경험적 항생제 치료가 먼저 이루어지게 된다. 따라서 지역사회를 기반으로 하는 폐렴의 원인균 분포 및 내성 현황 자료는 환자 치료에 중요한 근간이 될 수밖에 없다. 특히, 지역사회폐렴의 주요 원인균인 폐렴구균은 다제내성균의 급격한 증가로 인해 신중한 항생제 사용과 관련 백신 도입을 통한 폐렴구균 감염질환 예방의 중요성이 커지게 되었다.

본 연구에서 2009-2013년 동안 국내 1, 2차 의료기관에 내원한 지역사회폐렴 성인 환자에서 분리한 폐렴구균 108주를 분석한 결과, 혈청형 19F, 19A, 11A, 6A, 6B, 23F, 23A, 35B가 우세하였고 이들 우세 혈청형 중 백신(관련) 혈청형 뿐 아니라 비백신 혈청형에서도 3종 이상의 항생제에 동시에 내성을 보이는 다제내성균의 비율이 매우 높은 것으로 확인되었다.

많은 국가들에서 7가 단백접합백신의 예방접종프로그램 도입은 폐렴구균 질환의 혈청학적 역학에 직접적인 또는 간접적인 영향을 주어 비백신 혈청형 증가와 함께 다제내성균의 증가라는 예기치 못한 결과를 초래하였다. 최근 우리나라는 2013년 노인 대상 23가 협막다당백신의 접종 사업을 시작으로 2014년에는 소아 대상 폐렴구균 백신(PCV10 또는 PCV13)의 국가예방접종사업이 시작되는 등 새로운 백신접종 정책이 단계별로 적용됨에 따라 폐렴구균 백신의 접종률을 크게 증가시킬 것으로 예상되어 향후 지역사회 내 폐렴구균 질환의 역학 변화가 있을 것으로 예측된다. 따라서 폐렴구균 백신의 효과를 평가하기 위해서는 지속적으로 폐렴구균 질환을 유발하는 유행 혈청형의 감시는 필수적이라 하겠다.

IV. 참고문헌


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