Abstract

Background: The researches for rare genetic disorders are less activated despite their important value because of difficulties in securing resources. For abundant supply of resources to researchers, a national security system is required.
Present condition: In this project, by securing of panelized platforms for excellent resources of rare genetic disorders, activation of researches for rare genetic disorders can be promoted. To secure abundant resources of rare genetic disorders, we created SOP (standard of procedures) for the methods of collection and maintenance of resources. We secured panelized platforms for Wilson disease(WD), congenital adrenal hyperplasia(CAH), Turner syndrome(TS), and ROHHAD syndrome. In addition, using panelized platform for ROHHAD syndrome, disease-related gene discovery were carried out using whole exome sequencing (WES).
After approval of Institutional Review Board, the resources were collected after obtaining informed consent for the patients and/or their parents. Panelized platforms were accomplished in 29 patients with WD, 11 of CAH, 17 of TS, and 7 family members in 3 ROHHAD families. In case of WD, DNA, plasma, LCL, and urine were collected for panelized platform, whereas in case of CAH, TS, and ROHHAD, panelized platform consisted of DNA, plasma, and LCL. A total of 64 patients and family members were successfully secured in panelized platform of resources.
Prospective future: Panelized platform of resources for rare genetic disorder will present a new paradigm in bio-bank for health science. Furthermore, the panelized platform of resources with accurate and detailed clinical information will be utilized to perform various research models. The candidate genes will become a basis for research on the pathogenesis of ROHHAD syndrome.

I. 들어가는 말


  희귀난치성질환이란 말 그대로 희귀한 질병, 치료가 어렵거나 불가능한 질병에 대해서 우리나라 보건복지부가 붙인 이름으로, 일본에서는 난병(亂兵), 행정용어로는 특정질환이라 부른다. 보건복지부는「희귀난치성질환자 및 그 가족모임관계자 회의자료」(2000.2.9)에서 희귀난치성질환은 국내 유병률(일정시점의 질병보유정도)이 2만 명 미만으로 현재 치료법이 전혀 없는 질환을 제외하고 조기발견과 적절한 치료 시 완치 또는 호전을 기대할 수 있는 질환으로 정의하고, 난치성질환은 일반적으로 치료가 어렵고 관리가 어려워 정부의 지원이 필요한 질환으로 정의하였다.

즉 희귀난치성질환이란 원인과 치료방법을 개발하지 못하고 있는 질병으로 생활환경의 변화 또는 악화되면서 발생하는 질병, 만성적이고 후유증을 남길 우려가 많은 질병, 치료에 많은 비용이 소요돼 치료와 보호 등에 여러 기관과 후원자의 도움이 필요하며, 그 당사자인 개인이나 가족단위의 노력만으로는 해결하기 어려운 질병을 가리킨다. 그러나 희귀질환의 경우, 유병율로 희귀질환 여부를 결정하기 때문에 나라마다 희귀질환의 종류에 차이가 있을 수 있다. 국내의 경우 미국과 같은 유병인구 기준으로 희귀질환을 정의하고 있다. 이런 희귀질환들의 약제 개발이나 진단법 개발은 비용이 많이 들고 수요도 적어서 수익을 창출하기 어려운 시장실패(market failure)질환이라고 말할 수 있다. 수익성의 결핍으로 인해 연구와 투자가 다른 질환에 비해 상대적으로 미흡하여 희귀난치성질환의 관리를 위해서는 공공부분의 적극적인 개입이 필요하다.

같은 맥락에서 희귀질환의 중개연구도 공공적 차원의 접근이 필요하며 특히 생물학적 자원은 그 희소성으로 말미암아 더욱 공공성을 지니게 된다. 성공적인 희귀질환의 중개연구를 위해서는 생물자원수집과 정보 이용에 대한 공공화의 필요성이 대두된다. 그러나 자원의 확보 및 공유 시에 발생하는 여러 가지 문제의 방지를 위해서는 엄격한 기준의 동의서 구독, 특히 개인정보의 익명화 및 정보, 유전자프라이버시(genetic privacy)의 보호가 중요하다. 또한 적절한 절차를 거쳐 확보된 자원이라도 유용성이 담보되어야 하며, 시료의 질 관리 및 창의적 연구에 도움이 되는 panel화된 시료 구축이 필요하다.

생물학적 자원을 이용한 연구의 활용방안으로는 생물학적 지표의 발굴과 원인유전자의 발굴을 들 수 있다. 질환특이적인 생물학적 지표의 발굴은 신생아나 소아기에 대부분 발현하는 희귀난치성질환의 조기진단에 큰 도움이 될 수 있다. 또한 치료제나 보존적인 관리 요법이 있다고 하더라도 이를 객관적으로 평가하고 모니터링할 수 있는 지표 발굴은 매우 중요하다. 예를 들면, 희귀 내분비 질환에서의 성장 호르몬 치료에 대한 치료반응 지표, 유전성대사질환에서의 신경학적 증상 발현의 예측지표, 효소치료제 반응지표 등이 이에 해당된다.

질병의 진단을 위한 유전자 검사의 현황과 발전을 살펴보면, 미국 NIH의 재정적 후원으로 운영되는 GeneTest(http://www.genetests.org)에 의하면 희귀유전질환의 유전자검사가 2013년 11월 현재 약 3,000여종에서 이루어지고 있고 이 중 2,500여종은 임상적 유전자 진단(clinical test)으로 임상적 타당성이 인정된다. 약 600여개 검사실에서 시행되며 검사 방법은 genomic DNA염기서열분석, cDNA 염기서열분석, MLPA, PCR-Southern과 기타 여러 방법의 genotyping 기법 등으로 다양하다. 국내의 희귀질환 유전자는 약 10여개의 검사실에서 약 300여종의 유전자진단을 제공하고 있다.

희귀유전질환의 진단은 과거에는 항원-항체 반응에 기초하여 혈액이나 세포에 존재하는 단백질을 탐지, 질병의 유무를 확인하는 것이 주류를 이루었으나, 인간 게놈 프로젝트의 완성 후에는 유전자의 돌연변이나, 다형성(형질이나 형태의 다양성)을 탐지하여 질병인자를 판단하거나 예후를 예측하는 유전자 진단이 근간을 이루게 되었다. 특히 유전체 염기서열의 분석 기술의 급속한 발전으로 최근에는 한번에 수십 gigabase (Gb)의 염기서열을 읽을 수 있는 차세대 염기서열 분석기술(Next-Generation Sequencing technology, NGS)이 등장하였다. 엑솜(exome)은 단백질 전사부위만을 포함하는 인간 게놈으로서, 엑솜의 분석을 이용하여 희귀 유전질환의 새로운 원인 유전자 발굴이 급격히 늘어나고 있으며, 이러한 유전자의 발굴 연구는 국가간 혹은 기관간 경쟁이 매우 치열하다. 엑솜 분석은 적은 수의 표본으로도 원인 유전자를 밝힐 수 있는 장점을 가지고 있어, 희귀유전질환의 새로운 유전자 발굴에 매우 유용한 방법이다. 유전자위의 다형성(locus heterogeneity) 혹은 유전자 크기가 매우 커서(>8 kb) 기존의 생거(sanger) 염기서열 분석법을 사용해서 진단하기에는 비효율적인 질환의 경우에도 NGS 분석은 진단률 향상에 크게 기여하고 있다.

이와 같이, 질환자원을 활용한 연구의 경우 동일 질환자원이더라도 다양한 임상적, 조직학적, 분자생물학적 분류를 가질 수 있으며 각 분류에 따라 비교분석이 가능한 연구용 자원플랫폼이 요구된다. 희귀난치성유전질환자원의 패널화 플랫폼 개발을 통해 우수한 자원을 확보함으로써 희귀난치성유전질환자원을 활용한 연구의 활성화를 도모하고자 한다.

본 글은 희귀난치성유전질환인 윌슨병, 선천성부신증식증, 터너증후군의 임상정보 및 생물학적 자원에 대한 패널화 플랫폼 개발을 통해 자원을 확보하여 이를 활용한 연구의 활성화를 도모하고자 한 내부 사업결과를 정리한 것이다.

Ⅱ. 몸말


A. 윌슨병(Wilson disease)
  윌슨병(Wilson disease; OMIM #277900)은 P타입의 구리이동 ATPase(ATP7B)라는 효소의 결핍에 의해 발생하는 상염색체 열성 유전질환(autosomal recessive disorder)으로서 체내의 구리배출 장애에 의해 구리가 간과 뇌 등의 장기에 축적되어 간염, 간경화증이나 운동장애 등의 신경학적 증상이 발생하는, 심한 경우 간부전증에 의해 사망하는 질환이다. 원인 유전자는 ATP7B로 알려져 있다.

전 세계적으로 윌슨병은 인구 3만 명 혹은 10만 명당 1명의 빈도로 발생하는 것으로 알려져 있으나, 우리나라는 3만 명당 1명이 발생하는 높은 빈도를 보이며, 우리나라의 유전성 대사질환 중 단일질환으로는 가장 흔한 질환 중 하나로 한국인에서의 윌슨병의 빈도는 1:30,778명, 보인자의 빈도는 1:88.2명으로 조사되어 발표한 바 있다[3].

윌슨병은 단일유전자 이상질환에 속하지만, 증상의 발현양상은 환자마다 많은 차이를 보인다. 일부 환자는 무증상의 시기에 진단되기도 하나, 일부는 심한 간경화, 간기능 부전으로 발현하기도 하며, 신경학적 증상을 보이는 환자도 있다. 대체적으로 윌슨병은 ATP7B의 결핍에 의한 구리의 축적에 따라 무증상에서 시작하여, 시간이 경과함에 따라 간질환이 발생하며, 질환이 더 경과할 경우 신경계 증상이 발생하는 것으로 알려져 있다.
우리나라에서 가장 큰 윌슨병 코호트(237 가계)를 대상으로 이들의 임상상을 분석한 결과, 무증상 시기에 발견되는 환자군이 간질환이나 신경계 질환을 발현하는 환자들보다 진단 연령이 낮음을 발견하였다. [1]

그러나 Table 1에서 확인할 수 있는 것처럼 무증상군의 환자라 하더라도 37.5세의 고연령기에 발견되는 환자도 있으며, 신경증의 군에서도 6.6세의 어린연령 환자가 발견되기도 한다. 즉, 윌슨병의 자연경과는 환자마다 차이가 있음을 알 수 있다.
또한, 발병 증상에 따른 치료반응에도 차이가 있었는데, 무증상이나 간질환으로 발현한 환자들은 대부분 치료 후 임상 경과가 호전되었으나, 신경학적 증상으로 발현한 환자군은 임상 경과가 호전되지 못한 환자의 비율이 상대적으로 높았다[1].

B. 선천성부신증식증(Congenital adrenal hyperplasia)
선천성부신증식증은 당질코르티코이드, 무기질코르티코이드, 성호르몬과 같은 부신피질호르몬 생산에 필요한 효소를 조절하는 유전자의 돌연변이로 발생하며 상염색체 열성으로 유전된다. 호르몬이 생성되는 각각의 단계에서 어떤 효소가 부족한지에 따라 여러 형태로 나뉘며 21-수산화효소 결핍이 약 95%를 차지하였고, 그 외 3-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소, 17-수산화효소, 17-20 데스몰라제, 11-베타 수산화효소, 17-알파 수산화효소가 있다. 20-22 데스몰라제 결핍은 부신에 있는 지질세포의 과도성장에 의해 발생하며, 가장 흔한 형태인 21-수산화 효소 결핍증은 5,000-15,000 중 한 명의 빈도이다.

21-hydroxylase가 결핍되면 17-OHP가 11-deoxycortisol로 전환되지 못하여 코티솔(cortisol)이 형성되지 않고, 이에 따른 보상기전으로 뇌하수체에서 ACTH가 과잉 분비되어 남성 호르몬의 합성 단계가 활성화되면서 과잉 생산되어 여성 태아에서는 생식기 분화시기에 영향을 미치게 되어 외부 성기의 남성화를 나타낸다. 염분 소실형에서 증상의 차이는 코티솔 생성에 필요한 효소의 결함 정도에 따라 달라져, 21-hydroxylase의 완전 결핍시에는 코티솔과 알도스테론(aldosterone)이 모두 생성되지 않으나, 불완전 결핍 시에는 충분한 양의 알도스테론이 생성되어 염분 소실의 증상없이 남성화만 보이게 된다. 임상 증상은 염분 소실형의 경우 대개 신생아 시기부터 염분 소실에 의한 증상을 보이기 시작하나, 비전형형에서는 보다 늦은 시기에 다양한 정도의 증상을 보인다. 염분 소실형의 경우 반복되는 구토와 설사, 탈수, 식욕부진, 체중 감소, 저나트륨혈증 및 고칼륨혈증 등의 전해질 이상 및 대사성 산증을 나타내며 적절하게 치료받지 못하면 사망에까지 이르게 된다. 또한 남성 호르몬의 과잉으로 외부 생식기의 남성화 이외에도 시상하부-뇌하수체-성선 축의 조기 성숙으로 인해 성조숙증의 빈도가 높으며 골연령이 증가되고 골단부 조기 융합으로 인한 저신장, 무월경 및 불임 등으로 이어지게 된다.

C. 터너증후군(Turner syndrome)
터너증후군은 성염색체 이상질환 중 하나로 X 염색체의 소실로 인해 연관된 유전자 산물의 결손으로 저신장, 림프부종, 성선이형성증 등의 다양한 임상상이 동반되는 질환으로 출생 여아 2,500-3,000명당 1명꼴로 발생한다. 염색체 핵형은 X 염색체 하나가 완전히 소실된 X 단일염색체(monosomy, 45,X), X 염색체의 구조적 재배열(structural rearrangement), 그리고 모자이크형(mosaicism)으로 구분된다. 터너증후군의 임상 증상은 선천성 림프부종, 익상경, 방패가슴, 외반주, 저신장, 선천성 심장 기형, 성선 이형성증, 갑상선기능저하증, 비만 등 여러 가지 다양한 양상을 보인다.

염색체 핵형과 임상형과의 연관성을 보면 모자이시즘을 보이는 45,X/46,XX 또는 45,X/47,XXX에서는 자발적인 초경과 임신을 보이기도 하며 등완염색체(isochromosome)가 존재하면 갑상선기능저하증과 염증성 장질환의 빈도가 증가한다. 고리염색체(ring chromosome) 또는 마커염색체(marker chromosome)가 존재하거나 X-inactivation center(XIST)의 결실을 보이는 경우 지능 저하와 비전형적인 임상상을 나타낸다. 모자이시즘이 없는 45,X 터너증후군 환자의 1-9%에서는 30-50개의 중기 세포를 관찰했을 때 cryptic Y DNA를 지닌 Y 염색체의 일부를 포함할 수 있고, 이 경우 45,X/46,XY 모자이시즘과 같이 성선모세포종이 발생할 위험이 높다. 따라서 터너증후군 환자에서 Y 염색체 물질(Y-chromosomal material)의 존재 유무를 검사하는 것이 중요하다. X 염색체 장완 말단부의 결실은 저신장과 난소 기능부전(ovarian failure)을 야기하며, X 염색체 단완의 결실은 저신장, 골격계 변화를 일으키는데 X 염색체 단완(Xp22)에 위치한 SHOX(short stature homeobox) 유전자의 일배수결손이 터너증후군의 저신장을 초래하는 원인으로 알려져 있다. SHOX 결손뿐 아니라 pseudoautosomal region에 위치한 다른 여러 가지 유전자의 결손으로 인해 림프계의 발달에 이상이 발생하는데, Xp11.4는 림프부종의 발생과 연관되어 있으며, Xp22.3 부위의 결손은 신경 인지기능의 장애와 연관된다. 하지만 핵형과 관련된 표현형의 예측은 반드시 일치하지는 않는다.

D. Rapid-oneset obesity with hypeothalamic dysfunction, hypoventilation and autonomic dysergulation(ROHHAD)
1965년 기존에 알려진 congenital central hypoventilation 증후군(선천성 중추성 과소환기 증후군)에서 보이는 PHOX2B는 유전자 돌연 변이를 갖고 있지 않는 새로운 형태의 중추성 과소환기 증후군으로 처음 보고되었고 이후 Ize-Ludlow에 의해 ROHHADNET 증후군으로 명명되었다. 현재까지 해외에서 76개의 증례 보고가 있으나 국내에서는 아직 문헌으로 보고되지 않은 매우 드문 질환으로 아직까지 원인 유전자에 대해 잘 밝혀지지 않았으며 갑작스런 체중증가와 더불어 다양한 형태의 시상하부성 내분비 결핍, 중추성 무호흡, 신경성 종양 등을 보여 심호흡계 발작 및 사망에 이를 수 있는 질환이다.

임상적 특징으로는 다식, 비만, 폐포저환기(alveolar hypoventilation) 또는 호흡조절의 변화, 체온 또는 다른 시상하부 부전, 신경행동학적 질환들 그리고 신경세포 기원의 종양을 동반한다. ROHHADNET은 영아기 이후부터 2세에서 4세 사이에 갑작스런 체중증가를 보이는 것이 특징이다. 이들은 출생 시 및 영아기까지는 정상적인 체중을 보이다가 영아기 이후 급격한 체중증가로 BMI가 >97 백분위수를 쉽게 초과하여 5-6세가 되었을 때 모든 환자들에서 극심한 비만을 보인다. 이러한 비만은 프래더윌리 증후군이나 쿠싱병 등과의 감별이 필요하며, 또한 다양한 형태의 뇌하수체 기능저하를 보여 성선자극 호르몬 결핍으로 인한 사춘기 지연 성장호르몬 결핍으로 인한 성장속도 둔화, 부신기능 저하 또는 시상하부성 갑상선 기능 저하를 보일 수 있으며 중추성요붕증으로 인한 다뇨, 고나트륨혈증이 동반될 수 있다. 이러한 시상하부-뇌하수체성 호르몬 결핍은 단일 혹은 복합적으로 나타날 수 있기에 진단 시 뇌하수체 기능 검사 호르몬 보충요법이 필요하다. 중추성 무호흡과 수면 무호흡이 동반될 수 있으며 이는 기계호흡을 필요로 하게 되거나 심호흡 정지로 사망에 이를 수 있다. 설명되지 않는 고체온 또는 저체온을 보이거나 홍체 조절 이상 또는 사시가 있는 경우도 있으며 장관계 운동이상으로 만성 설사 또는 변비 등을 호소할 수 있다. 비만 발생 이후 평균 8.6세경에 나타나며 후종격동이나 부신에 주로 호발한다. ROHHAD 증후군의 경우, 약 20%에서 부신이나 신경절에 종양이 생기는 것으로 되어 있어, 주기적인 영상학적 검사, 신경전달물질 및 대사산물인 homovalinic acid, vanillymandelic acid, metanephrine, normetanephrine, epinephrine, norepinephrine, dopamine 등을 주기적으로 모니터링해야 한다. 발달지연, 경도의 정신지체, 강박증이나 정신병 등을 보일 수 있다.

E. 질환 자원 수집 현황 및 연구 모델
대상 질환의 인체자원 확보를 위해 먼저 연구수행을 위한 기관심의위원회의 승인을 받았으며, 대상 환자의 임상정보 및 동의서 취득을 위한 인체유래물 연구동의서와 인체유래물 등의 기증동의서를 취득하였고 대상 환자의 개인정보를 익명화하였다. 대상 환자에 대한 자원을 혈청, DNA, 세포주, 필요한 경우 조직 등으로 패널화하여 해당 자원의 플랫폼을 형성하였고, 생물자원 이송 및 보관, 질 관리과정을 확립하였으며, 검색 수집방법을 생물자원은행과에서 제시한 SOP (Standard operating procedure)에 기준하여 수집하였다(Table 2). 아울러, 표준화된 등록 파일에 의거하여 기본정보, 역학정보, 임상정보를 수집하였다.

검체 분석 전처리과정을 포함한 자원정보화는 Standard PREanalytical code (SPREC)를 포함한 7자리 바코드[9]를 제공하여 검체의 유형, 검체 용기, 원심분리 전 검체 지연시간 등의 표준화된 분석 전처리에 의한 변수를 최종 연구자가 쉽게 인식할 수 있게 하였다. SPREC 정보의 예시는 아래와 같고, 생물자원은행과의 SPREC code SOP를 참고하였다.
(가) 혈장: PL1-PED-J-C-N-A-C
(나) DNA: BFF-PED-J-C-N-J-A

정도관리를 위한 DNA의 경우 전수검사하여 분광광도계를 이용한 파장 260/280nm의 흡광도 비율이 1.7-2.0이고, 260/230nm의 비율이 1.80 이상이 되는지를 확인하였고, DNA 농도는 각 보관시험관당 500mg/㎕로 맞추었다. 전기영동 결과와 림프구 세포주(lymphoblastoid cell, LCL)의 세포배양 기록을 같이 제시하였으며, 10% 자원을 표본 추출하여 genomic DNA에서 bacteria와 mycoplasma 오염여부를 확인하였고, 더욱 정확한 농도와 순도의 정량을 위하여 Picogreen을 사용한 방법으로 다시 측정하였다.

자원수집 대상 질환별로 목표대비 연구용 패널 수집현황을 살펴보면 윌슨병(Wilson disease)은 3명을 더 추가하여 29명, 선천성부신증식증은 1명을 더 추가하여 11명, 터너증후군은 3명이 추가되어 17명, ROHHAD는 1명을 더 추가하여 3명이 수집되었고 그에 따른 가족구성원을 포함하여 7명을 수집하였다(Table 3).

연구자는 윌슨병의 경우 “한국인에게 호발하는 윌슨병 조기 스크리닝 연구”, “ 윌슨병의 분자 생물학적 발병기전 연구”, “윌슨병의 발병 기전 이해를 바탕으로 한 새로운 치료법 개발연구” 등의 연구 모델을 제시하였고, 선천성부신증식증의 경우 “한국인 집단에서의 유전학적 역학 연구”, “유전자형-표현형 연구와 진단 및 치료경과를 위한 생물학적 지표 개발”, “성분화이상의 병리기전 연구” 등을 제시하였으며, 터너증후군의 경우 “터너증후군의 유전체 각인 현상과 표현형과의 연관성 연구”, “터너증후군의 성장호르몬 치료 효과 및 장기 예후에 대한 예측인자의 발굴”, “성인형 터너증후군에서의 대사질환과 심혈관 위험인자 연구” 등을 제시하였고, ROHHAD의 경우 “ 전장엑솜 염기서열 분석을 이용한 새로운 원인 유전자 발굴” 등의 연구 모델에 수집된 자원을 활용할 수 있다고 제시하였다

Ⅲ. 맺음말


  본 사업은 희귀난치성유전질환의 패널화 플랫폼 개발을 통해 연구에 유용한 자원을 확보함으로써 희귀난치성유전질환 자원을 활용한 연구의 활성화를 도모하고자 하였다. 패널화된 자원의 확보는 희귀난치성유전성질환의 새로운 패러다임을 제시할 것으로 보이며 희귀난치유전성질환에 대한 패널화 플랫폼 자원에서 제공하는 임상정보와 함께 여러 연구모델에 활용될 수 있을 것이다. 희귀질환의 특성상 많은 환자에 대한 자원을 확보하기는 어려웠으며, 향후 여러 기관들과 협력하여 가능한 많은 수의 희귀난치성유전성질환 자원을 확보하는 방안을 모색함으로써 국내의 희귀난치유전질환의 연구 활성화를 기대할 수 있을 것이다.

Ⅳ. 참고문헌


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