Abstract

Acute Respiratory Infections (ARI) that caused significant morbidity and mortality with consequently enormous economic burden on the society are the most common infectious disease of humans worldwide.
Since Dec. 2005, the Korea Centers for Disease Control and Prevention (KCDC) has been operating a surveillance system for the detection of major respiratory viruses that cause ARI. A research network for ARI including influenza-like illness (ILI) and a year-round surveillance system called KINRESS (Korea Influenza and Respiratory Virus Surveillance System) were established in Korea.
In this study, to investigate the viral pathogen that causes ARI, multiplex PCR/RT-PCR was performed on the respiratory specimen (throat or nasal swab) obtained from ARI patients. Statistical analysis was then performed to investigate the characteristics of age-distribution, seasonality, and clinical features of ARI patients with respiratory virus infection in Korea on 2013.
We performed multiplex PCR/RT-PCR on the respiratory specimen (throat swab) to determine the prevalence of 14 viruses including adenovirus (HAdV), parainfluenza virus (HPIV) 1, 2, 3, respiratory syncytial virus (HRSV) A and B, influenza virus (IFV) H1N1pdm09, H3N2, B, human coronavirus (HCoV) 229E, NL63 and OC43, human rhinovirus (HRV), human bocavirus (HBoV) and human metapneumovirus (HMPV) from ARI patients. Respiratory viruses were detected from 49.4% of enrolled patients (n=15,050) on 2013. Based on the specimen obtained from ARI patients, most of them were from the 1-5 year-old age group. However, significant differences were not observed depending on the age group of virus detection rate. HAdV, HPIV, HRSV, HCoV, HBoV and HMPV were mainly detected from under 5 years old. IFV were mainly detected from those over 6 years old. HRSV, IFV, and HCoV infections are at their peak during the winter season. In summer, incidences of HPIV and HBoV are increased. When we analyzed the association of viral infection with clinical feature, almost all of the infections were correlated with fever, cough and runny nose. Our data suggest that there was a significant relationship between viral infection and typical manifestation of known clinical feature as well as seasonality and age distribution.


Ⅰ. 들어가는 말


  급성 호흡기감염증(Acute respiratory infectious disease, ARI)은 전 세계적으로 성인과 어린이 모두에서 이환과 사망의 주요 원인이 되고 있으며, 확인된 감염의 80% 이상은 호흡기바이러스에 의한 것으로 알려져 있다[1]. 급성 호흡기감염증을 유발하는 바이러스는 사람 아데노바이러스(Human adenovirus, HAdV), 사람 파라인플루엔자바이러스(Human parainfluenza virus, HPIV), 사람 호흡기세포융합바이러스(Human respiratory syncytial virus, HRSV), 인플루엔자바이러스(Influenza virus, IFV), 사람 코로나바이러스(Human coronavirus, HCoV), 사람 라이노바이러스(Human rhinovirus, HRV), 사람 보카바이러스(Human bocavirus, HBoV) 그리고 사람 메타뉴모바이러스(Human metapneumovirus, HMPV) 등이 있다. 바이러스에 의한 급성 호흡기감염증은 세균에 의한 감염증과는 달리 항생제로 치료가 되지 않고, 대부분 대증적인 치료만으로 호전된다. 그러나 정확한 원인을 모른채 치료하는 초기 진료에는 항생제의 남용이 있을 수 있다. 호흡기 감염에 대한 확실한 원인을 알면, 불필요한 치료를 줄일 수 있으며, 필요시 개인적인 검사를 시행할 수 있지만 이에 따른 부가적 의료비용 상승을 초래할 수 있다. 따라서 급성 호흡기감염증의 원인 병원체를 적절하게 규명할 수 있는 안전한 시스템이 요구된다.

질병관리본부에서는 2009년 5월부터 전국 1·2차 의료기관과 17개 시·도 보건환경연구원이 참여하고 있는 ‘인플루엔자 및 호흡기바이러스 실험실감시(Korea Influenza and Respiratory Surveillance System, KINRESS)' 사업을 운영하여 국내의 인플루엔자의사질환(Influenza like illness, ILI)을 포함한 급성 호흡기감염증 환자로부터 채취한 검체에서 원인 바이러스를 규명하고, 병원체별 주요 8종 급성 호흡기바이러스의 발생동향 및 특성을 분석하여 국민들과 감염병관련 전문가들에게 질병관리 및 예방에 유용한 정보로 활용될 수 있도록 하고 있다[1].
본 원고에서는 이 사업을 통하여 확인된 2013년 주요 호흡기바이러스 8종에 대한 국내 발생 동향 및 임상적 특징에 대해서 소개하고자 한다.

Ⅱ. 몸말


2012년 12월 30일부터 2013년 12월 28일까지 52주 동안 전국 108개 1·2차 의료기관에 내원한 ILI 환자를 포함한 급성 상기도 감염증 환자로부터 인후도찰물 혹은 비인후도찰물을 채취하였다. 검체를 채취한 면봉은 바이러스 수송배지(Virus transport media, VTM)에 담았으며 보관 및 운송기간 동안 냉장상태를 유지하였다. 검체채취 후 72시간 이내에 검체운송업체를 통하여 바이러스 실험실검사를 수행하는 시도 보건환경연구원으로 수송하였으며, 채취된 검체에 대해서는 성별, 연령, 시도, 임상증상 등의 임상정보를 동시에 확보하였다.
17개 시도 보건환경연구원에서는 검체로부터 바이러스 핵산을 QIAamp viral RNA Mini Kit (Qiagen, Hilden, Germany)로 추출한 후 8종 15아형의 호흡기바이러스에 대한 유전자를 검출하기 위한 다중 실시간 PCR/RT-PCR(multiplex real-time PCR/RT-PCR)을 실시하였다. 대상 바이러스는 HAdV, HPIV(type 1, 2, 3), HRSV(type A, B), IFV(A/H1N1(pdm09), A/H3N2, A/H5N1, B), HCoV(229E, OC43, NL63), HRV, HBoV, HMPV 으로 real-time PCR/RT-PCR을 이용하여 검출하였다(Table 1). 방법을 간략히 기술하면, 추출된 핵산 5㎕를 premixture 형태로 제작된 키트에 각각 첨가한 후 ABI7500 Fast System(Applied Biosystem, USA)에 적용하였다. 반응은 HAdV와 HBoV를 제외한 모든 바이러스에 대해서는 역전사반응을 위해 50℃에서 30분간 반응한 후 Taq polymerase의 활성화를 위하여 95℃에서 15분 반응한 후 95℃에서 15초, 60℃에서 1분의 반응을 40번 반복하였다. HAdV와 HBoV는 Taq polymerase의 활성화를 위해 95℃에서 15분 반응 후 95℃에서 15초, 60℃에서 1분의 반응을 40번 반복하였다.

자료 분석 시 성별과 연령군에 따른 바이러스의 주별 검출률 차이는 각각 t-검정과 일원배치 분산분석(one-way ANOVA)을 사용하였다. 또한 임상증상과 호흡기바이러스 발생의 연관성은 교차분석을 이용한 chi-square 검정을 이용하여 분석하였다(SPSS ver 21.0).
연구기간 동안 KINRESS사업에 협력하는 의료기관을 방문한 총 15,050명의 급성호흡기감염증 환자로부터 호흡기검체를 채취하였다[2]. 검체의뢰건수는 인플루엔자가 유행하는 1월과 2월에 1,557건과 1,531건으로 가장 높았으며, 하절기에 온도가 상승함에 따라 7월과 8월에는 1,027건, 838건으로 감소하였다가 가을철 이후 기온이 떨어지면서 다시 1,000건 이상으로 증가하는 경향을 보였다. 성별 분포는 남성과 여성이 각각 7,578명(50.4%)과 7,472명(49.6%)으로 성별에 따른 차이는 없었다. 1세미만은 1,642명(10.9%), 1세에서 5세까지는 6,072명(40.3%), 6세에서 19세까지는 3,151명(20.9%), 20세에서 49세까지는 2,530명(16.8%), 50세에서 64세까지는 1,072명(7.1%) 65세 이상은 583명(3.9%)로 5세 이하 소아(51.3%)가 절반 이상을 차지하였다(Table 2). ARI 환자들의 주요 증상은 38도 이상의 발열이 78.6%를 차지하였고, 다음으로 기침(63.0%), 콧물(57.1%)로 나타났다.

2013년 호흡기바이러스 발생의 특징을 살펴본 결과 일부 호흡기바이러스가 특징적인 계절성을 가지고 있는 것으로 나타났다. Figure 1에서는 각 호흡기바이러스의 월별 검출건수와 검출률을 함께 비교하였다. 각 바이러스의 발생규모가 다르기 때문에, y축의 범위가 IFV의 경우 0-200건인 반면 HMPV는 0-20건으로 각기 다르다. IFV는 4월까지 지속적으로 높은 발생을 보였고, 4월초부터는 HPIV와 HBoV의 발생이 증가하기 시작하였으며 9월경에 감소하였다. HRSV는 9월부터 발생이 증가하기 시작하여 10-11월에 정점을 찍고 12월부터 감소하는 추세를 보였다. HAdV와 HRV의 경우 연중 꾸준한 발생을 보였으며, HAdV의 경우 다른 해에 비해 검출률이 증가한 경향을 보였다(Figure 1).

총 15,050명의 급성호흡기 환자의 검체로부터 8,384건(55.7%)의 바이러스가 검출되었다. HRV와 IFV가 2,411건(16.0%)과 1,773건(11.8%)으로 가장 많이 검출되었으며, HAdV 1,732건 (11.5%), HPIV 822건(5.5%) 그리고 HCoV 622건(4.1%) 순으로 검출되었다(Table 3). 대상 환자 중 7,438명(49.4%)의 검체에서는 적어도 1가지 이상의 호흡기바이러스가 검출되었으며 874명(5.8%)의 검체에서는 2개 이상의 호흡기바이러스가 동시에 검출되었다. 2개 이상 검출되는 바이러스 중 공통검출의 빈도가 가장 높은 바이러스는 HRV로 586건(공통 검출 전체 중 32.2%)이었다. 호흡기바이러스 중 다른 바이러스와 동시에 검출되는 공통검출의 비율이 가장 높은 바이러스는 HBoV로 바이러스가 검출된 환자 중 54.1%가 공통검출로 나타났다.

호흡기바이러스가 검출된 환자의 성별에 의한 차이를 분석한 결과 남자가 7,578건(50.4%)으로 나타났으나, 통계적으로는 성별에 따른 유의한 차이를 보이지 않았다. 각각의 호흡기바이러스가 검출된 환자에 대해서는 HAdV, HRSV, IFV, HRV 그리고 HBoV의 감염이 여성보다 남성에서 유의하게 검출률이 높게 나타났다(*p<0.05)(Figure 2).

연령군에 따른 호흡기바이러스 감염의 특징을 분석한 결과 1-5세 연령군이 4,132건으로 검출건수가 가장 많았으며, 연령군에 따른 바이러스 검출은 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다(p<0.05). 1-5세 연령군이 가장 많은 검출건수를 보이고 있지만, 환자수 대비 바이러스 검출률은 1세미만의 연령군에서 69.1%로 가장 높게 나타났다(Table 4).

IFV를 제외한 모든 호흡기바이러스는 1-5세 연령군에서 검출건수가 가장 많았으나, 연령군 별 검출률 비교시 HPIV, HRSV, HCoV, HRV, HBoV는 1세 미만에서 HAdV, HMPV에서는 1-5세의 연령군에서 가장 높은 검출률을 보였다. 반면, IFV는 6-19세의 연령군에서 높은 검출률(21.2%)이 나타났다(Figure 3).

호흡기바이러스가 검출된 환자들에서 감염된 호흡기바이러스에 따른 임상증상의 특징을 보면, 전체적으로 환자들에서 가장 빈번하게 나타나는 증상이 발열이었고, HAdV, HPIV, IFV, HBoV 및 HMPV 감염이 발열과 연관이 있는 것으로 분석되었다(Table 5).
임상증상의 유무가 호흡기바이러스의 검출에 미치는 영향에 대해서 chi-square 검정으로 분석해본 결과 크룹의 원인 바이러스로 알려진 HPIV의 경우 발열과 기침, 가래와 연관이 있는 것으로 나타났으며, 영유아의 대표적 하기도 감염증 원인인 HRSV는 기침, 콧물, 가래와 연관이 있는 것으로 나타났다. 가장 많은 검출률을 보인 IFV의 경우 발열, 기침, 콧물을 비롯하여 인후통과 코막힘, 두통, 근육통의 발생이 많았다(p<0.001). 각각의 호흡기바이러스가 검출된 환자들에서 주로 나타나는 임상증상 중 발열, 기침, 콧물, 가래, 인후통은 규모가 다르지만 공통적으로 나타났다.

본 연구에서의 검사체계를 통해 HPIV, HRSV 그리고 HCoV의 아형별 발생에 대하여 분석할 수 있었다. 2013년에 HPIV는 4월에서 7월까지 HPIV 3형의 유행이 관찰되었고, 그 뒤를 이어 HPIV 2형이 다소 증가된 양상으로 나타났다(Figure 4). HRSV의 경우 1월부터 5월까지는 주로 HRSV A형이 낮은 검출률로 발생한 반면, 8월 이후에는 HRSV B형(최고 97.3%)이 대부분이었다. HCoV는 아형별로 OC43형(67.9%), NL63형(26.5%), 229E형(5.5%) 순으로 검출되었다. 이중 HCoV OC43형은 연중 내내 검출되었으며, HCoV NL63형은 겨울철에 주로 검출되었다. IFV의 경우 1월에서 4월까지는 A형(최고 98.2%)이 대부분이었지만, 12월에는 B형이 주로 검출되었다. IFV 아형별 검출은 A형 H3N2(72.1%), A형 H1N1(pdm09)(17.7%), B형(10.1%) 순으로 검출되었다.

Ⅲ. 맺음말


  본 연구에서는 2013년의 국내 ILI을 포함한 급성 상기도감염증 환자들에서 검출된 호흡기바이러스 발생의 역학적 특징을 분석하였다. 분자생물학적 방법을 통한 실험실 검사결과 급성 상기도감염증으로 1·2차 의료기관을 방문한 환자들의 약 56%는 호흡기바이러스 감염에 의한 것임을 알 수 있었다. 급성 상기도 감염증 환자에서 검출된 원인 바이러스 중 HRV는 16.0%에 해당하는 높은 비율로 연중 지속적으로 상기도감염증을 유발하였으며, 이러한 결과는 대상 환자가 경증의 감기와 같은 상기도감염증이 주요 소견인 것과 연관성이 있는 것으로 사료된다.
성별에 따른 바이러스 감염의 차이 조사결과. HAdV, HRSV, HRV 및 HBoV가 남성에게서 더 높은 검출률을 나타냈다. 특히 HAdV 경우에는 2011-2013년 동안 남성이 여성보다 검출률이 유의하게 높은 것으로 나타났다. 연령군에 따른 바이러스 감염분포에서는 1-5세 연령군에서 검출률이 높았으나, 각 연령군별 채취된 검체수를 고려한 검출률은 HPIV, HRSV, HCoV, HRV 및 HBoV의 경우 1세 미만에서 가장 높은 검출률을 보여 감염에 취약한 연령군임을 파악할 수 있었다.

대부분의 바이러스가 5세 이하의 영유아에서 높은 검출률을 보인데 반해 IFV의 경우는 6세 이상의 어린이나 청·장년층에서 높은 검출률을 보이는 것을 알 수 있었다. 이러한 현상은 5세 이하 어린이의 높은 예방접종률과 6세 이상 연령층이 학교활동과 관련하여 전파가 용이한 환경에 노출되는 등 추가적인 원인 분석이 필요할 것으로 생각된다.
또한 각각의 바이러스 발생에는 특징적인 계절성이 존재하는 것으로 관찰되었다. 2007년 Weigl 등과 2009년 Bharah 등의 연구에서처럼 HRSV의 유행이 IFV의 유행보다 1개월 이상 앞서 발생하는 것으로 관찰되었다[3, 4]. HAdV와 HRV의 경우 연중 산발적으로 꾸준히 발생하는 양상을 보였다. 이러한 바이러스의 계절적 특성 분석결과는 호흡기바이러스의 유행을 예측하고 계절에 따른 호흡기감염증 환자들의 예방법을 결정하는데 중요한 정보가 될 수 있다고 생각된다.

바이러스 감염에 따른 임상특징을 분석한 결과에서는 대부분 발열을 비롯한 기침, 콧물 증상이 나타났다. 그러나 IFV의 경우 다른 바이러스감염과는 다르게 인후통, 근육통, 두통 증상이 나타났다. 영유아의 하기도감염증의 대표적인 원인 바이러스로 알려진 HRSV와 HPIV의 경우는 가래증상이 다른 바이러스 감염보다 조금 더 많은 것으로 관찰되었는데, 영유아 환자들이 기침을 통한 가래배출의 어려움을 가지고 있기 때문에 이러한 증상을 호소하는 경우가 많을 것으로 생각되고, 이런 점이 하기도 감염에도 영향을 줄 수 있을 것으로 생각된다.

호흡기바이러스가 여러 가지 혈청형 및 유전자형으로 이루어져 있음을 고려하여 본 연구에서는 HPIV, HRSV, HCoV 및 IFV에 대해 아형분석이 동시에 가능하도록 검사체계를 설계하여 적용하였다. HPIV의 경우 1형부터 5형까지의 아형이 존재하는데, 각각의 아형은 임상 및 역학적 특성에서 차이가 있는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 1형부터 3형까지를 감별하였으며 2012년 여름 HPIV 3형과 HPIV 1형이 번갈아 유행하며 나타났던 M자형 유행분포와는 다르게 2013년 여름에는 4월에서 7월까지 HPIV 3형이 주로 유행하는 양상을 보였다. HRSV는 크게 A형과 B형의 유전형이 존재하며, 일반적으로 2가지 형이 같이 공존하며 감염을 일으키는 것으로 알려져 있다. 본 연구결과에 따르면 2012년의 HRSV A형이 89.4%였던 반면에 2013년에는 HRSV B형이 72.4%로 우세하게 검출되었고, HRSV A형의 경우 2013년 전반기에만 낮은 비율로 검출되었다. 이러한 아형별 발생동향의 특이적인 사항은 지속적인 모니터링과 분석을 통하여 파악할 수 있을 것으로 기대된다.

Ⅳ. 참고문헌


1. 질병관리본부. 2013. 2012년 급성 호흡기감염증 환자에서의 호흡기바이러스 발생동향. 주간건강과질병. 6(30), 589-594.
2. 질병관리본부. 인플루엔자 및 호흡기바이러스 주별 발생정보.
http//www.kdca.go.kr/CDC/info/CdcKrInfo0502.jsp?menuIds=HOME001-MNU1175-MNU0048-MNU0050
3. Weigl JA, Puppe W, Meyer CU, Berner R, Forster J, Schmitt HJ, Zepp F. 2007. Eur J Pediatr. 166(9):957-66
4. Bharah P, Sullender WM, Kabra SK, Mani K, Cherian J, Tyagi V, Chahar HS, Kaushik S, Dar L, Broor S. 2009. Virol J. 26;6:89.doi:10.1186/1743-422X-6-89