Human papillomavirus (HPV) infection can cause invasive cervical, vaginal, and vulvar cancer and anogenital warts. The HPV vaccines (Gardasil and Cervarix) have been approved from the Ministry of Food & Drug Safety since 2007 in Korea. There are no national statistics of HPV vaccination rate and the efficacy of HPV vaccine in the prevention of cervical cancer precursors in Korea. The vaccination rate of HPV vaccine in Korea was lower than that of countries with a national HPV vaccination program. The efficacy studies showed that both vaccines are highly effective to prevent cervical cancer precursors among the people who are unaware of HPV infection. It is necessary to investigate the efficacy of HPV vaccine as well as the cost-effectiveness and safety in order to introduce HPV vaccine into the National Immunization Program in Korea.
Abstract


Ⅰ. 들어가는 말


  자궁경부암은 전 세계 여성암 중 4위로 약 15%의 발생률을 보이고 있으며, 우리나라에서는 15-44세 여성 암 중 4위로 정기검진이 증가하면서 감소 추세에 있다[1]. 그러나 아직도 우리나라에서 매년 3,000 여명이 자궁경부암 진단을 받고 있으며, 1,000여명이 사망하고 있다. 침윤성 자궁경부암은 감소 추세이나, 자궁경부암에 포함되지 않는 암 전 단계인 자궁경부 상피내암(carcinoma in situ)은 최근 10년 동안 2배 증가하여 자궁경부암이 감소하고 있다고 할 수 없다[2]. 전 세계적으로 자궁경부암의 원인인 인유두종바이러스(Human papillomavirus, HPV) 감염률은 11.4%에 이르며, HPV 감염은 대부분 자연 치유되지만 약 10% 정도 감염이 지속되어 수년 후 상피내종양이나 자궁경부암으로 이행하게 된다. HPV는 외음부암, 질암, 항문암, 음경암, 생식기 사마귀 질환 등을 유발하는 것으로 알려져 있다. HPV 백신접종은 자궁경부암 예방을 위한 것으로써 백신효과를 평가하기 위한 연구들이 활발히 진행되고 있다. 우리나라에서는 식품의약품안전처 승인 후 2007년부터 HPV 백신접종을 하고 있으나, 아직 HPV 백신접종 규모를 파악할 수 있는 공식 자료가 없고 백신 효과를 평가할 수 있는 사업도 부재한 상태다. 이에 본 원고는 국내·외 HPV 백신접종 현황과 해외에서 진행되었던 HPV 백신효과 평가연구를 소개하고자 한다.

Ⅱ. 몸 말



HPV 유형 및 HPV 백신 종류
  자궁경부암의 원인이 되는 고위험 유전형(High-risk genotype) HPV는 약 18종으로 이 중 HPV 16, 18형이 자궁경부암의 약 70%를, 나머지 30%는 45, 33, 31, 52, 58, 35형 등 다른 유전형이 유발하는 것으로 알려져 있다. 이러한 고위험 유전형들은 중등도 및 중증 자궁경부 상피내 종양의 원인(50%)이 되며, 외음부암(40-50%), 질암(70%)을 유발한다. 저위험 유전형(Low-risk genotype)인 HPV 6, 11형은 생식기 사마귀(90%), 저등도 자궁경부 상피내 종양(10%), 재발성 호흡기 유두종증(100%)을 유발한다.

현재 전 세계적으로 시판되고 있는 HPV 백신은 두 종류로 Gardasil (Merk & Co., Whitehouse Station, NJ USA)과 Cervarix (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium)다. Gardasil 은 HPV 6, 11, 16, 18형의 L1 단백질을 이용한 정제 바이러스유사입자(Virus-Like Particles, VLP)로부터 만들어진 비감염성 재조합 4가 백신으로 0, 2, 6개월 간격으로 접종한다. Cervarix는 HPV 16, 18형의 L1 단백질을 이용한 VLP로부터 만들어진 유전자 재조합 백신으로 0, 1, 6개월 간격으로 접종한다(Table 1). 이 백신의 원리는 HPV 백신에 대한 중화 항체를 만들어 HPV 감염 후 HPV가 세포 속으로 침투하기 전에 무력화시키는 것이다.

국내·외 백신접종 현황
  호주, 뉴질랜드, 멕시코, 미국, 영국 등 40여 개국에서는 HPV 백신을 국가예방접종(National Immunization Program, NIP)으로 지정하였고, 세계보건기구(World Health Organization, WHO)에서는 2009년 HPV 백신접종의 최적 연령을 9-13세로 권고하고 있다. HPV 백신을 국가예방접종으로 지정한 나라들 중 미국, 영국과 호주의 백신접종 권고 연령과 백신 접종률은 Table 2와 같다.

우리나라에서는 Gardasil이 2007년 6월, Cervarix가 2008년 7월에 접종되기 시작하였는데, 대한부인종양학회에서는 Gardasil 접종 대상 연령을 만 9-26세 여성(따라잡기 접종 연령 포함)과 만 9-15세 남성으로, Cervarix는 10-25세 여성(따라잡기 접종 연령 포함)으로 권고하였다. 질병관리본부에서는 두 백신에 대한 최적 접종 연령은 첫 성경험 연령을 고려하여 11-12세를 권장하고 있다.
우리나라의 백신접종률을 살펴보면, 서울 일부지역의 여대생의 백신 접종률이 12%, 대구와 경북지역 여대생은 6%, 부산지역 여고생은 2%로 외국에 비해 현저히 낮았다[3-5]. 2013년 전국 예방접종률 조사에 따르면 HPV 접종률은 19-59세는 12.6%이었으며, 연령을 19-26세, 27-39세, 40-59세로 세분하였을 때, 각각 28.7%, 15.9%, 4.6%이었다[6].

국외 HPV 백신 효과 평가 현황
  질환을 유발하는 병원체의 감염예방을 위한 다른 백신들과 달리, HPV 백신은 바이러스 감염의 예방 뿐 아니라 궁극적으로 암을 예방하는 목적으로 개발되었으므로 백신효과 평가 시 HPV 감염 여부와 함께 암을 예방하는 효과를 입증해야 한다. 그러나 HPV 백신효과를 규명하기 위해 많은 대상자를 모집하고 자궁경부암 발생까지 장기간 관찰해야 하는 문제로 인해 자궁경부암의 전암 병변인 자궁경부 상피내종양 2기 이상(고등급 상피내 종양)을 평가하도록 권고하고 있다.

Gardasil 효과를 평가한 다국적 3상 임상연구인 FUTURE(The Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease) Ⅰ과 FUTURE Ⅱ에 대하여 Table 3에 요약하였다. FUTURE Ⅰ은 16-24세 5,455명 여성을 대상으로 매년 Pap cytology를 시행하여 항문-생식기 질병 발생률을 관찰하였다. Gardasil 투여 결과, HPV 6, 11, 16, 18형 4가지와 연관된 항문-생식기 상피세포 이형성증(Cervical intraepithelial neoplasia, CIN 1/2/3)의 예방 효과가 100% 있었다[7]. 15-26세의 12,167명 여성을 대상으로 한 FUTURE Ⅱ에서는 Pap과 HPV 검사로 추적 관찰하여 CIN 2/3, 자궁경부 상피내 선암(Adenocarcinoma in situ, AIS)의 발생률을 관찰한 결과, 98%의 백신 예방효과를 관찰할 수 있었다[8].

FUTURE Ⅰ과 FUTURE Ⅱ를 합한 15-26세의 17,622명 여성의 경우, 연구시작 당시 백신의 유전형 중 1-3개 음성인 여성에게 이 유형의 CIN 2/3, AIS에 대하여 100% 예방효과를 보였다[9]. 외음부 및 질의 전암 병변도 Gardasil 접종 후 외음부암 (Vulvar Intraepithelial Neoplasia, VIN) 및 질암 (Vaginal Intraepithelial Neoplasia, VaIN)의 2 이상에서 Per-protocol(PP) 분석시 100%, modified intent-to-treat(mITT) 분석시 97% 예방효과를 보였고, 생식기 사마귀(genital warts)도 PP 분석시 100%, mITT 분석시 96% 예방효과를 보였다[10]. Cervarix도 HPV 16, 18형과 관련된 고등급 자궁경부병변에 대해 높은 예방효과를 보여주었다. PATRICIA(The Papilloma Trial against Cancer in Young Adults: HPV008) 연구는 아시아, 유럽 및 북남미의 14 개국 15-25세 여성 중 평생 성 관계자가 6명 이하인 18,644명을 대상으로 한 다국적 임상시험이다. 백신접종 후 평균 35개월 추적조사 하여 HPV 16, 18형과 연관된 CIN2+ 발생을 관찰한 결과, 참여시 세포학적으로 정상이고 HPV DNA 음성이며 1회 이상 접종한 TVC-naive군(total vaccinated cohort-naive)의 경우 98%, 세포학적으로 정상이거나 low-grade이고 3회 접종한 ATP-E군(according to protocol cohort for efficacy)의 경우 93%, HPV DNA 결과와 상관없이 1회 이상 접종한 TVC군에서 53% 예방효과가 있었다. HPV 16, 18번 유전형과 연관된 CIN3+에 대한 백신효과는 TVC-naive, ATP-E, TVC군에서 각각 100%, 80%, 34%이었고, 12개월 이상 HPV 지속감염에 대해서도 100% 예방효과를 보였다[11]. Costa Rica 백신 임상시험(Costa Rica Vaccine Trial, CVT)은 Costa Rica 2개 지역의 18-25세 7,466명 여성을 대상으로 한 무작위 이중맹검 임상시험 연구다. 백신접종 후 매년 Pap test를 하여 이상 소견이 있는 경우, colposcopic biopsy를 하여 조직학적으로 CIN 2/3의 발생률을 관찰하여 백신효과를 평가하였다. CIN 3는 CIN 2보다 침윤성 자궁경부암을 잘 예측할 수 있는 endpoint 및 대리지표로서, Cervarix가 HPV 유전형과 관계없이 전체 CIN 3 발생을 약 93% 예방할 수 있다고 하였다. 즉, Cervarix가 HPV 16, 18번 유전형을 항원으로 개발된 백신이지만, 이 유형뿐만 아니라 다른 고위험 유전형 HPV에 대해 전반적인 예방효과를 가지고 있다는 것이다[12].

미국 국립암센터는 대규모 임상 연구들을 바탕으로 2가 및 4가 백신 모두 HPV 16/18형에 대해 추적 관찰된 8년까지 HPV 감염을 예방한다고 발표하였다. 호주에서는 빅토리아주 지역에 거주하는 18-25세 여성 1,569명 대상자로 모집하여 자가수집 방법을 이용한 HPV DNA detection 및 genotyping을 수행하였다. 그 결과, 젊은 여성에서 HPV 백신이 HPV 유병률을 감소시키고 고등급 자궁경부 상피내종양과 같은 자궁경부 전구암의 유병률을 감소시키는데 효과가 있음을 발표하였다.

최근 한국보건의료연구원은 문헌고찰을 통해 HPV 백신의 임상적 효과성을 평가하였다. 문헌 5,661건 중 앞의 네 연구를 포함한 9개 임상시험을 선정한 후 각 임상연구 방법에 따라 세 가지로 분류하여 메타 분석하였다. HPV 감염상태나 자궁경부의 정상여부와 관계없이 무작위 선정된 대상자 전체를 포함한 ITT 분석, 예방백신의 해당 유전형에 대해 혈청학적이나 DNA상으로 비감염이고 1회 이상 접종한 대상자를 분석한 mITT, 예방백신의 해당 유전형에 대해 혈청학적이나 DNA상으로 비감염이고 3회 접종 대상자를 분석한 PP로 구분하여 보고하였다. HPV 유전형 16, 18과 연관된 CIN2+ 발생에 대한 ITT분석한 결과, 상대위험비(Risk Ratio, RR)는 0.52(95% CI, 0.37-0.70), mITT 분석시 0.09(95% CI, 0.04-0.22), PP 분석시 0.06(95% CI, 0.03-0.12)으로 모두 백신 접종군에서 유전형 16, 18번과 연관된 CIN2+ 발생이 각각 48%, 91%, 94% 낮아졌다. HPV 유전형 16, 18의 12개월 지속감염율의 경우 ITT와 mITT를 통합 분석한 결과, RR은 0.45(95% CI, 0.34-0.58), PP 분석결과 0.09(95% CI, 0.06-0.13)로 HPV 지속감염율이 각각 55%, 91% 감소되었다[13].

우리나라에서 실시한 HPV 백신에 대한 임상연구는 백신 마지막 접종 4주 후 항체 양전율 또는 안전성만을 측정하였을 뿐 HPV 백신 투여에 따른 HPV 감염 및 CIN 2/3 발생을 비교하여 평가한 연구는 없다.

Ⅲ. 맺는 말


  국내·외 HPV 백신접종현황을 볼 때 HPV 백신을 국가예방접종으로 지정한 국가들에 비해 우리나라는 백신 접종률이 낮았다. 이는 고가의 접종비용, 백신의 안전성 및 부작용에 대한 염려, 백신에 관한 인식 부재 등이 원인인 것으로 사료된다. 국외 HPV 백신효과 평가연구에 의하면, HPV DNA 및 혈청 HPV 항체 검사상 음성이며 3차 모두 접종 한 PP 집단에서 100%의 높은 백신효과가 있었다. 이는 성적 접촉을 통해 감염되는 것을 고려할 때 성생활 시작 전에 HPV 백신을 접종해야 함을 제시하고 있고 또한 백신을 1회 이상 접종한 mITT 집단에서도 예방효과가 있음을 보여 주었다. 최근 국내 연구팀이 세계 최초로 치료백신을 개발해 자궁경부전암 환자치료에 성공하여, HPV에 이미 감염되었거나 자궁경부이형성증 등이 발생한 환자들 치료에 사용 가능할 것으로 기대한다.
HPV 백신접종 효과는 대상자의 성행태, HPV 감염률, 연령별 분포 등의 요인에 따라 다르게 나타날 수 있으므로, 우리나라 국가예방접종 도입여부 결정을 위해 HPV 백신효과를 평가할 수 있는 연구가 선행되어야 할 것이며 더불어 백신 접종의 비용-효과분석 및 안전성 측면도 고려되어야 할 것이다.

IV. 참고문헌


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6. 질병관리본부. 2013. 2013 전국 예방접종률 조사 p. 217-218.
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