Abstract


Background: A number of countries have allocated tremendous amount of budget to fortify their national biodefense system since the 9.11 attack. As a result, the number of facilities with active BL4 research program has been dramatically increased in the world.
Present condition: Construction of BL4 laboratory facility provides the opportunity of participating in the international bio-research network on highly pathogenic microorganisms as well as improving the diagnostic capability on newly emerging and re-emerging infectious diseases in emergency situations. For this reason, the Korea Centers for Disease Control and Prevention launched the project to establish the maximum containment laboratory complex which includes the nation’s first BL4 laboratory. This research has been conducted to characterize BL4 facility and relevant standards.
Prospective future: The importance of assuring biosafety cannot be overstressed since the researchers should work with the pathogens that are associated with serious or lethal human diseases where preventive or therapeutic interventions are not available. The mechanical systems applied to BL4 facility are designed to have N+1, which means emergency back-up systems are in place. The successful operation of BL4 facility, however, cannot be achieved with the lack of operational factors including education programs and emergency plans.
Operational procedure for emergency response and training should be established in detail and regularly implemented.



I. 들어가는 말


  생물안전시설이란 감염병 병원체의 생물학적 위험성을 기준으로 사람과 환경을 보호하기 위한 생물안전장비와 밀폐의 조합으로 세계적으로 4개의 등급으로 구분하고 있다. 일반적으로 병원체의 위험군에 따라 생물안전 등급이 정해지지만 대량배양 여부, 실험 중 에어로졸 발생위험 등 실험의 특성을 고려하여 더 높은 등급이 요구될 수도 있다.
생물안전 1등급 연구시설(Biosafety Level 1, BL1)은 E. coli, Saccharomyces 등 건강한 성인에게서는 질병을 일으키지 않는 제 1위험군 병원체를 다루는 실험시설이다. 생물안전 2등급 연구시설(BL2)은 Clostridium botulinum, Human adenovirus 등과 같이 사람에게 경미한 질병을 일으키며 발병하더라도 치료가 용이한 질병을 일으키는 제 2위험군 병원체를 취급하는 실험시설이다. 생물안전 1, 2등급 연구시설을 설치, 운영하고자 하는 기관은「유전자변형생물체의 국가간 이동 등에 관한 법률(이하 LMO법)」에 의거하여 미래창조과학부 또는 보건복지부에 신고하여야 한다. 반면에 생물안전 3, 4등급 연구시설의 경우에는 보건복지부에 허가를 받아야 한다.
생물안전 3등급 연구시설(BL3)은 Bacillus anthracis, Yersinia pestis 등 사람에게 발병할 경우 증세가 심각할 수 있으나 전염성이 낮고 치료가 가능한 질병을 일으키는 제 3위험군 병원체를 취급하는 실험시설로서 저위험구역으로부터 고위험구역으로 형성되는 순차적 음압 및 기류흐름, 헤파필터(HEPA filter)가 장착된 배기시스템 등 시설 밀폐를 위한 다양한 공학적 기술이 적용된다.

생물안전 4등급 연구시설(BL4)은 최근에 서아프리카 지역에서 발생하여 전 세계적으로 관심을 가지는 Ebola virus를 비롯하여 Variola virus, Lassa virus 등 사람에게 치명적인 질병을 일으키며 전염성이 높아 공중보건 상 심각한 위험을 가할 수 있으나 이에 대한 효과적인 예방 및 치료제가 존재하지 않는 제 4위험군 병원체를 다루고자 할 때 사용되는 실험시설이다. BL4 시설은 앞에서 언급한 생물안전 3등급 연구시설에 요구되는 설비적 특성을 기본적으로 갖추어야할 뿐만 아니라 환기횟수, 헤파필터 정화단계, 화학샤워시스템(chemical shower system), 호흡용 공기공급시스템(Breathing Air System, BAS), 폐수처리설비(Effluent Decontamination System, EDS) 등 여러 영역에서 강화된 설비를 갖추어야 한다. 이러한 이유로 BL4 시설을 설계, 시공하기 위해서는 다른 등급의 연구시설에 비하여 더 높은 수준의 공학적 기술이 요구되며 시설의 시공 및 유지보수에서 발생하는 경제적 부담도 상당히 크다. 그럼에도 불구하고 많은 국가들에서 BL4 시설 건립에 투자를 아끼지 않는 이유는 신․변종 감염병 발생이나 치사율이 높고 예방․치료가 불가능한 감염병 확산, 생물테러 등 국가적 재난발생시 신속히 진단할 수 있는 체계가 마련되기 때문이다. 이러한 재난대응 목적 이외에도 평상시 고위험병원체에 대한 연구역량을 강화할 수 있다는 장점이 있다.

본 연구에서는 생물안전 4등급 연구시설(Biosafety Level 4, BL4) 설치, 운영관련 국제적 기준 등 제반 특징들을 제시하고자 한다.

II. 몸 말


BL4 시설 건립관련 국제적 동향
  9.11테러 이후 테러발생 국가인 미국을 포함한 주요 국가들은 생물방어관련 예산을 대폭 늘렸으며 그 결과 다수의 국가들에 BL4 시설이 건립되었다[7]. 미국의 경우, 질병통제예방센터(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)와 미육군 전염병연구소(United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases, USAMRIID), 미국립보건연구원(National Institutes of Health, NIH) 등 기존에 BL4 시설을 보유하고 있었던 보건기관들도 추가적 건립을 통하여 생물재난 대응능력을 강화하였으며 텍사스바이오메디컬 연구소(Texas BioMedical Research Institute) 등과 같은 민간영역까지 건립이 확대되었다[7](Table 1). 아래의 표는 2012년을 기준으로 활발하게 연구를 수행 중인 BL4 시설보유 기관에 대한 리스트이며 이후에도 BL4 시설보유 기관이 지속적으로 늘고 있다.

BL4 시설 설치운영관련 지침(국내‧외 기준)
  국제보건기구(World Health Organization, WHO), 미국질병통제예방센터(Centers for Disease Controls and Prevention, CDC) 등 보건관련 국제기구 및 국외기관들은 생물안전기준에 대한 국제적 요구에 부응하기 위하여 생물안전지침서를 발간하여 지속적으로 개정해오고 있다[1][2][3]. 해당 지침서에는 생물안전등급별(Biosafety Level, BL)로 설비·운영측면의 필수조건들이 명시되어 있으며 BL4 시설에 요구되는 설비 및 운영기준에 관한 사항도 포함되어 있다. 이들 지침서들은 국제적 기준으로서 인정받아 생물안전 연구시설을 설계, 시공, 운영하고자 하는 사람들에게 폭넓게 활용되고 있으며 시설구조, 공조시스템(HVAC), 폐수처리시스템(EDS) 등 시설설비 측면의 요구 조건들에 대해 비교적 상세히 안내하고 있다.
질병관리본부에서는 국내 BL4 시설 건립이 추진됨에 따라「유전자변형생물체의 국가간 이동 등에 관한 법률(LMO법)」에서 명시하고 있는 BL4 관련 설비 및 운영 측면의 필수사항에 대해 사용자와 시공사, 유지보수업체가 이해하기 쉽도록 설명한「생물안전 4등급 연구시설 설치운영 해설서」를 2013년 12월에 발간하였으며[9] 이와 더불어 2014년 12월에는 American National Standards Institute(ANSI), Canadian Standards Association(CSA) 등 국내·외 설비 검증기준 분석연구를 통해 BL3, 4 시설에 적용되는 생물안전설비에 대한 검증방법과 기준을 상세히 제시한「생물안전 3·4등급 연구시설 검증기술서」를 발간하였다[10]. 특히 이번 검증기술서 개정에는 생물안전 4등급 연구시설에만 적용되는 호흡용 공기공급시스템(Breathing Air System, BAS), 양압복(positive pressure suite), 화학샤워시스템(chemical shower system) 등 특수 설비에 대한 검증절차와 기준을 상세하게 제시함으로서 BL4 시설에 대한 검증이 원활히 진행될 수 있도록 하였다.

생물안전 4등급 연구시설 특징분석

위치적 측면
  BL4 시설은 비상시 폭격이나 테러 등 외부의 위험요소를 최소화할 수 있도록 산이나 기타 지형지물 안에 배치시킬 필요가 있다. 또한 BL4 시설은 전염성과 치사율이 높은 고위험병원체를 취급하는 시설인 만큼 주민 거주지와 시설을 일정 거리이상 떨어뜨려 지역주민에게 고위험병원체 취급시설이 인근에 위치하고 있다는 불필요한 공포심을 주지 않는 것이 좋다. 특히, BL4 시설을 인구밀집지역에 설치하는 경우에는 지역사회의 큰 반발을 일으킬 가능성이 있으므로 Risk communication에 특히 주의를 기울여야 한다. 그 예로, 미국 보스턴대학교는 2003년 미국 국립보건연구원(National Institute of Health, NIH)의 지원을 받아 BL4 시설을 포함하는 국립 감염병실험시설(National Emerging Infectious Diseases Laboratories, NEIDL)을 건립하였으나 지역주민들과 시민단체의 반발에 부딪혀 현재까지도 시설 가동을 하지 못하고 있다[4].

배치적 측면
  BL4 시설은 독립건물에 설치하는 것을 원칙으로 하지만, 실험방식 등 제반여건에 따라 크게 3가지 형태가 가능하다(Figure 1). 첫 번째, BL4 시설과 지원시설(BL3·2 등급 연구시설 등) 사이에 atrium을 두어 물리적으로 분리시키는 구조이다. 이는 BL4시설의 물리적 격리성을 확보하는 동시에 지원시설과의 근접성을 유지하여 연구효율을 높일 수 있다는 장점이 있다. 미국 질병통제예방센터(Centers for Disease Control and Prevention, CDC) BL4 시설이 이러한 형태에 속한다.
두 번째로는 BL4 시설과 지원시설이 분리되어 다른 건물에 배치된 형태이다. 이는 BL4 지원시설과 물리적으로 완벽히 구분되어 있어 격리적 특성은 보장할 수 있으나 연구 효율성이 떨어지고 검체이동거리가 길다는 단점이 있다. 미국 국립보건연구원(National Institute of Health, NIH) BL4 시설이 본 형태를 갖추고 있다.

마지막으로 BL4 시설과 지원시설이 동일건물에 배치되어 있으며 출입통제시스템에 의해서 구분되어 있는 형태가 있다. 본 배치형태는 연구효율성을 최적화시키는 것은 물론 검체의 이동거리를 줄여 감염물질 확산위험을 최소화시키는 장점이 있다. 미육군전염병연구소(United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases, USAMRIID) BL4 시설이 이에 속한다.
BL4 시설의 배치 구조는 실험방식 등 제반여건에 따라 결정될 수 있으나 중요한 것은 지원시설과 함께 동일건물 내 배치되어 있는지 여부가 아닌 BL4 시설공간의 밀폐성 확보, 지원시설과의 설비적 분리 그리고 명확히 구분된 출입통제시스템이 마련되어 있는지 여부라고 할 수 있다[5].

구조 및 설비적 측면
  BL4 시설에는 연구자에 대한 병원체 노출방지를 위해 양압복을 착용하는 슈트형(suite type) 시설과 Class III 타입 생물안전작업대를 활용한 캐비넷형(cabinet type) 시설이 있다. 슈트형 시설은 시설 구축이 복잡하고 비용이 높다는 단점에도 불구하고 실험수행에 제한이 비교적 적어 국제적으로 일반화 되어 있다.
BL4 시설은 경계벽체를 포함한 모든 벽체를 콘크리트로 설치하고 낮은 등급의 생물안전시설이나 기타 지원공간과 물리적으로 구분하여야 한다. 또한 밀폐구역과 일반구역의 경계벽체에 설치된 출입문에는 기밀문을 설치하여 밀폐구역 내 오염된 공기가 일반구역으로 확산될 가능성을 차단하여야 한다. BL4 시설의 위층에는 헤파필터(HEPA filter)와 덕트 등 공조 설비를 갖춘 중층을 마련하고 아래층에는 위생배관, 멸균탱크 등 폐수처리설비를 배치하여 밀폐구역으로부터 배출되는 유체(공기, 폐수 등)로 인한 오염가능성을 최소화하고 밀폐구역의 출입 없이 유지보수를 실시할 수 있어야 한다(Figure 2). 밀폐구역과 건물의 외부벽체 사이에는 일정 폭 이상의 복도를 두어 외부환경으로부터 영향을 최소화해야 한다. 즉, 밀폐공간인 BL4 시설이 전체 건물 내에 지원공간으로 둘러싸여져 있는 박스인 박스(Box within box)구조를 갖추어야 하는 것이다.

BL4 시설의 급·배기시스템은 다른 구역의 공조시스템과 분리되어 독립적으로 구성되어 있어야 한다. WHO에서 발간된 실험실 생물안전 매뉴얼(Laboratory Biosafety Manual, LBM)에 의하면 BL4 시설에서 정화과정을 거쳐 배출된 공기는 BL4 실험실 내로만 재순환될 수 있으며 다른 공간으로 공급되면 안된다고 기술하고 있다. 배기된 공기가 BL4 실험실 내로 재순환되는 경우에도 극도의 주의가 요구된다고 명시하고 있다. 또한 CDC에서 발간한 Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories(BMBL) 상에도 비순환방식(non-recirculating)의 공조시스템이 설치되어야 한다고 명기되어 있어 국제적으로는 BL4 시설 공조시스템의 재순환방식 채택을 금지하고 있거나 지양하는 입장을 보이고 있다. 국내의 경우도 마찬가지로 LMO법과「생물안전 4등급 연구시설 설치운영 해설서」상 BL4 시설 공조시스템은 전외기 및 전배기 방식으로 구성하여 BL4 시설로 공급된 공기가 다른 공간으로 재순환하지 않도록 요구하고 있다.
BL4 시설은 생물학적 위해물질을 다루는 시설이기 때문에 음압을 유지하여 오염 물질의 외부유출을 방지하여야 한다. 이를 구현하기 위해 배기량을 급기량 보다 높게 유지하도록 설계된다. 이와 더불어 시설 내부적으로는 생물학적 위해도가 낮은 구역(갱의실 등)으로부터 생물학적 위해도가 높은 구역(실험실, 부검실 등)으로 일정한 기류흐름이 형성되도록 해야 하는데 이를 위해 실별로 순차적인 음압을 확보한다[1][2][3][6]. BL4 시설의 실간 차압은 국제적으로 기준값이 정해져 있지 않으며 시설마다 다른 설정치로 유지되고 있다. 미국 국립보건연구원(NIH) BL4 시설의 경우, 일반구역과 밀폐구역 입전실간 -50 Pa의 차압을 두고 밀폐구역 내 실간차압을 -12 Pa로 설정하였으며 프랑스 리옹에 위치한 프랑스 국립보건의료연구원(French National Institute for Health and Medical Research)의 Jean Merieux BL4 시설은 외부복도와 슈트구역(suite area)간에 -30 Pa 차압을 두고 밀폐구역 내 실간 차압을 -10 Pa로 유지하도록 설계하였다. 국외 BL4 시설의 실간 차압은 시설별로 다양하게 설정되어 운영되고 있으나, 대부분 시설의 실간 차압은 -10 Pa이상을 유지하는 것으로 확인된다. 국내의 경우, LMO법상 BL4 시설은 시설 외부와 최대음압구역(실험실, 부검실 등)의 차압이 -24.5 Pa이상을 유지하여야 하며 밀폐구역 내 실간차압은「생물안전 3․4등급 연구시설 검증기술서」에 명시된 바와 같이 -10Pa에서 -15Pa의 범위로 확보되어야 한다[10].

BL4 시설 내부의 공기 중 오염물질 제거를 위해 확보되어야하는 시설의 환기횟수도 실간차압과 마찬가지로 국제적으로 통일된 기준치가 마련되어있지 않으며 시설에 따라 다양한 설정 값을 유지하고 있다. 우리나라의 경우, LMO법 상 10회 이상의 환기횟수를 요구하는 BL3 연구시설과는 달리 BL4 시설은 20회 이상의 환기횟수를 요구하고 있다. 이는 BL4 시설에서 취급하는 병원체의 생물학적 위험도가 3등급 연구시설에서 취급하는 병원체 보다 매우 높기 때문이다.
BL4 시설의 급·배기 덕트에는 HEPA 필터가 갖추어져 있어야 하는데 급기에 설치된 HEPA필터는 실내 공기질을 확보하는 기능은 물론 실내 양압 발생 시 오염된 공기가 급기덕트를 통해 외부로 유출되는 것을 방지하도록 한다[6]. 배기덕트에는 연속 2중의 HEPA필터를 설치해야 하는데 1단계 HEPA필터의 정화과정에서 빠져나갈 수 있는 극미량의 감염성 입자도 2차 정화단계를 통해 걸러지도록 하기 위함이다[6][8]. 이밖에도 배기에는 동일한 형식의 예비용 HEPA필터를 병렬로 설치하여 HEPA필터 교체 시에도 시설 중단없이 밀폐구역 내부 공기가 정화되어 배출될 수 있도록 해야 한다.

밀폐구역에서 작업했던 연구자가 퇴실 시 양압복 표면에 대해 소독을 실시하는 화학샤워실(chemical shower)은 실험구역(laboratory zone)과 양압복 보관실(suite change area)의 경계부분에 위치하기 때문에 생물학적 위험도가 높은 실험구역의 공기가 양압복 보관실측으로 유출되는 것을 방지하도록 기밀문(Air Pressure Resistant Door, APR door)을 설치한다[1][2][3][5]. 화학샤워의 과정은 일반적으로 몇 분간의 약제용액 분사과정과 몇 분간의 물분사 이후 건조되는 과정을 거친다. 특징적인 부분은 실험구역측 기밀문이 개폐되었을 경우, 오염된 공기가 화학샤워실로 유입되기 때문에 화학샤워공정이 실시된 후 양압복 보관실측 기밀문이 개방되도록 제어되어야 한다는 것이다[5][7].
BL4 시설에서 발생하는 모든 폐수는 취급하는 고위험병원체에 오염된 것으로 간주하여 철저하게 멸균처리를 하여야 한다. WHO 실험실생물안전 매뉴얼 상에서는 BL4 시설에서 발생한 폐수는 멸균력이 입증된 방식으로 처리가 가능하나 열처리방식을 이용하도록 권장한다고 명시되어 있다[3]. 국내의 경우, LMO법과「생물안전 4등급 설치운영 해설서」에 명시된 바와 같이 BL4 시설에서는 화학약품처리방식 폐수처리시스템 적용이 불가하며 열처리를 통한 폐수멸균설비만을 사용할 수 있다. 이는 열처리방식 설비가 화학처리방식에 비하여 폐수에 존재할 수 있는 고형물(solids)에 대한 멸균에 효과적일 뿐만 아니라 막힘(clogging)현상이 적기 때문이다[5][11].

슈트형 BL4 시설을 구축하기 위해서는 호흡용 공기시스템(Breathing Air System, BAS)을 갖추어야 한다. 양압복과 연결하여 호흡용 공기를 공급하는 장치인 BAS는 외부공기를 압축하여 전달하는 오일프리형(oil free) 에어콤프레서와 리저버탱크, 필터류, 감압기 등으로 구성된다. BAS를 통해 공급되는 공기는 호흡에 적정한 청정도와 온도범위를 유지하여야 할 뿐만 아니라 일산화탄소, 오일미스트 등 호흡용 공기에 포함될 수 있는 유해성분이 항시 기준치 이하로 유지되어야 한다. 따라서 양압복으로 공급되는 호흡용 공기의 유해성분을 실시간으로 모니터링하고 기준 초과여부를 통제실에서 인지할 수 있도록 설비가 마련되어 있어야 한다. 이와 더불어 기계적 고장에 대비하여 예비시스템과 추가적인 백업탱크설비, 경보알람 시스템이 필수적이다.

III. 맺는 말


  질병관리본부에서는 BL4 시설관련 국내·외 기준에 부합하도록 하여 본부 내 “생물안전 특수복합시설”을 완공하였으며 시설 가동을 위해 검증을 실시하고 있다. BL4 시설 특징에 대한 본 분석연구를 통해 시설의 성공적 운영을 위한 다음과 같은 결론을 도출하였다.
첫째, BL4시설에서는 감염성이 높고 예방‧치료제가 없는 병원체를 취급하는 만큼 타 등급의 연구시설보다도 실험자 및 관리자의 안전보장이 더욱 중요하다. 이를 위해 BL4 시설에 적용된 모든 생물안전 설비들은 N+1의 예비시스템을 갖추고 있어 시스템의 고장 시 100% 백업할 수 있도록 설계되어 있다. 하지만 실험자 및 관리자의 안전확보는 설비적 측면의 요소뿐만 아니라 운영적인 요소도 함께 갖추어져야 실현이 가능하다. 출입통제, 장비·설비 사용요령 및 점검절차, 사고대응계획 등 시설 운영절차를 세부적으로 수립하고 이를 바탕으로 실험자 및 관리자에게 정기적으로 교육·훈련을 실시하여야 한다.
아울러, 생물보안을 확보하여야 한다. BL4 시설에서 취급할 병원체가 유출되었을 경우, 유출되었다는 사실 자체만으로도 사회적으로 매우 큰 공포심을 유발시켜 국가적 혼란을 초래할 수 있을 뿐만 아니라 유출된 병원체는 테러 등의 범죄에 사용될 수 있다. 이러한 사건을 방지하기 위해 기관 생물안전관리책임자는 병원체 관리대장의 주기적 확인을 통해 병원체 관리에 힘써야 할 뿐만 아니라 출입자 신원조회 등 출입권한 부여절차도 강화해야 할 것이다.
생물안전 설비 및 운영적인 요소, 그리고 생물보안적 요소들이 조화롭게 갖추어졌을 때 BL4의 성공적인 운영이 가능할 것이다.

IV. 참고문헌


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