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한국인 에피유전체 중장기 로드맵 구축
  • 작성일2015-03-19
  • 최종수정일2015-03-19
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7166
한국인 에피유전체 중장기 로드맵 구축
Mid-term Technology Roadmap for the Korean Human Epigenome Project

질병관리본부 국립보건연구원 유전체센터 형질연구과
이수만, 김봉조

Abstract


Epigenomic research and human health are closely linked to each other. Progress in epigenomic research will improve the understanding on many human diseases, and how to better treat and prevent them. International Human Epigenome Project started in 2011 as a consortium (IHEC, International Human Epigenome Consortium) to decipher at least 1000 epigenomes of human healthy and diseased cells before 2018. Korea NIH was involved from the start. Long-term and Mid-term Roadmap for Korean Human Epigenome Project was performed for a competitive execution of International Epigenome Project as the Korean NIH policy research project for 2014. We briefly introduce here the Roadmaps for Korean Human Epigenome Project. The Roadmap for Korean Human Epigenome Project reviewed the recent technological development and emerging new trends in Epigenome Medicine. The roadmap refocused the goals of KNIH-driven research in identification of Disease Mechanism. The Roadmap suggested the establishment of Korean Human Epigenome Research Consortium (KHEC) which includes University, Institutes and Government organizations. Establishment of steering committee governing KHEC research is initially needed for additional funding of the Korean epigenomic research. The collaborative tissue banking centers, mapping centers and epigenome data analysis portals should be organized for the success of the Korean Human Epigenome project.



Ⅰ. 들어가는 말

  21세기 바이오 연구는 2001년 미국의 "인간게놈프로젝트(Human Genome Project, HGP)"의 성과로서 인간 전장 염기서열(whole genome sequence)의 발표에서 시작되었다. ‘게놈(Genome)’은 독일의 H. Winkler 박사가 염색체(chromosome)상의 전체 유전자(gene)를 총칭하는 의미로 1920년 처음 사용 하였고, 우리에게는 "유전체"로 알려져 있다. HGP 발표 이후 인간 유전체 연구는 현재 염기서열의 의미와 그 활용에 대하여 연구하고 있다. 인간 유전체 연구는 그 의학적 파급 효과가 방대하고 거대과학의 성격으로 2001년 “The Human Proteome Organization (HUPO)”, 2005년 "International HapMap Project", 2011년 “International Human Epigenome Consortium (IHEC)"등의 조직들이 구성, 국제적 협동 연구 체제로 진행되고 있다.

인간을 구성하는 세포들은 동일한 염기서열을 가지지만, 유전자 발현과 조절의 차이에 의해 머리부터 발끝까지 250개 이상의 세포 종으로 분화하게 된다. 유전체 연구 중에서도 유전자 발현 및 조절에 관한 연구 분야가 에피유전체(Epigenome, 에피지놈 또는 후성유전체)이다. 에피유전체 연구는 1980년대부터 시작되어, 유전되는 염기서열에 의하여 결정되는 현상 이외에 주위 환경에 반응하는 유전자의 역동적 발현 기전을 연구하는 분야이다[1]. 2001년 HGP의 완성과 최근 분석기술의 발달로 에피유전체 분야는 더욱 연구가 가속화되고 있다. 그 연구 분야는 유전자 발현(RNA, miRNA, siRNA, long non-coding RNA), 조절 및 염색체 구조변이(DNA의 methylation, histone acetylation, methylation, ubiquitination)와 그들의 상호 연관성에 관한 연구이다(Figure 1).

질환과 관련하여, 에피유전체는 암을 포함하는 많은 질병의 핵심적인 발병 원인으로 역할을 한다고 여겨지며[1], 이에 따라 다수의 연구자들이 DNA methylation 및 Histone modification 그리고 상호 연관성에 관심을 가지게 되었다. 구체적으로, 프로모터(gene promoter) 위의 CpG-island에서 발견되는 메틸화(methylation)와 염색체 구조의 변이에 의해 주요 유전자의 발현이 조절되고, 이러한 차이가 여러 질병의 원인으로 추정되고 있다. 이러한 에피유전체 연구는 건강행태에 따른 인체 질환의 이해를 돕고 나아가 특히, 유전되는 염기서열의 요인과 함께, 생활습관 등 환경의 영향을 더 많이 받는 만성질환(고혈압, 당뇨 등) 분야의 진단 및 예후 예측, 치료에 새로운 전기를 가져다 줄 것으로 기대되고 있다[1, 2].

에피유전체 연구는 전 세계적으로도 아직 초기단계이기 때문에 국가적 지원이 있을 경우, 충분히 국제 경쟁력을 갖출 수 있을 것으로 보이는 첨단연구 분야이다. 에피유전체 메커니즘은 암 발병, 세포 노화, 장기의 성장 등에 중요한 영향을 미치고 있으며, 이에 따라 에피유전체 연구는 노화 등의 생명현상 인과 관계 규명에 중추적 역할을 할 뿐만 아니라, 향후 발생 및 분화나 줄기세포를 이용한 세포치료제 개발 등의 연구에도 적용시킬 수 있는 우리나라 바이오 연구의 핵심 분야로 자리 잡을 수 있을 것이다[3]

질병관리본부 국립보건연구원에서는 2000년 이후 지속적으로 국내외 유전체 컨소시엄과 연대하여 유전체 연구를 수행하고 있다. 만성질환의 위험인자와 연관된 에피유전체 연구를 목표로, 2011년 “국제인간에피유전체컨소시엄(International Human Epigenome Consortium, IHEC)”에 한국의 대표기관으로 가입하였다[4]. 미국 NIH Roadmap 에피유전체 프로그램, 유럽 Blueprint 프로그램, 독일, 캐나다, 일본, 한국 국립보건연구원을 비롯한 6개국/기관이 참여하고 있으며, 추가로 2015년 싱가포르가 새로이 가입하였다. IHEC은 최소 1000여개 인간 세포 “참조 에피유전체”(Reference epigenome) 데이터를 생산하고자 하며, 현재 IHEC의 website를 통하여 일반에게 공개를 시작하였다(http:// www.ihec-epigenomes.org/ outcomes/ datasets/). IHEC은 산하 실무 그룹을 운영하여, 전화 회의와 전체 연례 회의를 통하여 에피유전체 데이터의 품질 관리, 표준화 및 정보 공개 포탈을 운영하고 있다. 국립보건연구원은 한국의 에피유전체 연구의 방향성을 재정립하고 국내 에피유전체 정책 방향을 새로이 제시하고자, “한국인 에피유전체 중장기 로드맵(Mid-term Technology Roadmap for Korean Human Epigenome Project)” 정책용역사업을 추진하였다[5]. 본 글에서는 로드맵에서 제시한 중장기 계획을 간추려 소개하고자 한다.

II. 몸 말


  에피유전체 로드맵 용역사업은 만성질환 임상 연구자, 에피유전체 기능 연구자 및 유전체 정보 분석연구자의 3개의 분과를 구성하여 사업을 추진하였다[3]. 각 분과에서는 국내외 전문가들의 의견을 거쳐 로드맵 원안을 작성하고, 공청회를 거쳐 한국인 에피유전체 사업의 최종 비전, 목표 및 중점 추진 사업을 도출하였다.

비전
고령화를 대비한 맞춤의료실현 등 미래대응을 위한 창조 연구와 보건의료 융복합 신기술 개발 등 국내 보건의료 연구의 중장기 비전에 부합하는 에피유전체 분야의 비전을 제시하고자 한다. 로드맵의 비전은 국제 컨소시엄을 통한 차세대 유전체 기술의 확보, 질병원인 유전자 및 작용기전 규명을 통한 치료기술 개발, 그리고 신약개발 등 국가 신산업에 대한 기반 기술 제공의 비전을 제시한다.

목표
당뇨, 고지혈증, 심혈관 질환, 여성건강, 줄기세포, 뇌질환에 역점을 둔 질병관리본부의 사업방향과 부합하는 에피유전체 사업 목표를 선정하였다. 국외 연구동향과 국제 컨소시엄들의 전략 분석을 통하여 달성 가능한 목표는 다음과 같다. 유전체와 에피유전체를 통합한 차세대 유전체 분석법 개발이 필요하며, 국내 에피유전체 핵심분석 거점과 주요질환 세포 확보 거점 구축을 통한 기술의 안정화 및 고급화를 추구한다. 주요 만성 질환에 관련된 세포의 참조 에피유전체 데이터 50종 이상을 구축하고, 유전체 연구와 연계한 에피유전체 데이터 구축을 통한 만성질병 마커 검증을 목표한다.

또한 국내 인간에피유전체 컨소시엄(Korean Human Epigenome Consortium, KHEC) 구성을 통하여 국제 에피유전체 데이터 활용 기반을 구축하여 보건산업 활용을 위한 임상지원 시스템을 구축한다. 국내 에피유전체 사업을 총괄할 연구를 지원할 종합 조정위원회(EXEC)를 구성한다.

중점 추진 사업 목표 및 로드맵
국내 에피유전체 사업을 위한 구체적인 사업 추진 마일스톤과 한국 에피유전체 중장기 로드맵은 다음과 같다. 단기적으로, 에피유전체 지도 작성(mapping) 센터와 분석 포탈(analysis portal)을 구축한다. 인간 에피유전체 분석용 세포 공급라인 확보를 위하여 세포 자원은행 등 관계 기관과 협력한다. 이러한 사업을 추진할 민관 에피유전체 사업연구 조정위원회의 출범이 필요하며, 국내 에피유전체 사업의 지원 관리를 조정할 다부처 협의체 구성이 필요하다. 중기적으로 원시 세포(primary cell)에 대한 IHEC 데이터 셋을 완성하여 국내 외 연구자에게 제공하고, 기존 국립보건연구원에서 진행 중인 DNA methylation 분석 데이터를 공개한다. 장기적으로, 희귀 샘플분석 기술을 이용한 질병 세포에 대한 IHEC 데이터 셋을 완성하고, 주요 질병에 대한 참조 에피유전체 데이터를 확보한다.
GWAS(Genomewide association study)-EWAS (Epigenome wide association study)의 연계 분석을 통한 질병 원인 유전자를 규명 한다. 국내 유전체 분석 거점으로서의 위상을 확보하고, 기술을 전파한다[2].

기술 로드맵 수립
성공적인 에피유전체 연구를 수행하기 위하여 관련 정보생산의 범위와 그에 합당한 방법론(DNA methylation 실험방법, Histone modification의 종류 선정, Chromatin accessibility 실험방법, RNA Expression, Whole Genome Bisulfite sequencing (WGBS), G-EWAS (Genomone wite association study-Epigenomewide association study), Exome sequencing, Genotyping 포함여부 등의 결정이 중요하다. 한국에서 꼭 필요로하는 에피유전체의 관련 기술 방안을 마련하여, 중장기 에피유전체 기술 로드맵을 작성하였다.

현재 국내 에피유전체 연구 활성화를 위하여 국내 협력 그룹 모두가 참여하는 에피유전체 컨소시엄의 출범이 필요하다. 세포은행 및 DATA portal과 같은 연구협력체 구성을 통하여 초기 국내 연구 네트워크를 구성하여 효율적인 연구 시스템을 구축 한다. 국내 에피유전체 사업의 조정위원회를 구성(KHEC EXEC)하고 국내 연구자 협의체와 지원 기관의 협의체 구성을 한다. 민관이 함께 연구협력체 구성을 통한 연구 네트워크를 창설하여 데이터 분석인프라를 공유하고 세포별, 타겟별 지도를 통합 분석 관리한다.

이와 함께, 한국 에피유전체 사업의 추진을 위해 각 부처별로 지속적인 연구 예산 마련이 요구되며, 향후 10년의 부처별(주체별) 역할은 다음과 같다. 질병관리본부 유전체센터에서 참조에피유전체 연구를 지속적으로 수행하며(160억/10년), 보건복지부에서 관련 기술 및 중계 연구를 주도한다(400억/10년). 미래창조과학부에서는 모델 동물연구와 관련 인체 질환의 에피유전체 연구를 진행해 나간다(160억/10년).

III. 맺는 말


  본 글에서는 한국인 에피유전체 중장기 로드맵에서 제시한 중장기 계획을 소개하였다. 부모에게서 물려받은 유전학 연구와 더불어 에피유전체 연구는 건강행태에 더욱 더 영향을 받는 만성질환의 극복 연구에 효과적인 접근방식이다. 인간 에피유전체 연구는 거대과학의 성격으로, IHEC과 공조를 통한 국가적 협력연구로 이어나가야 한다. 또한, 국내 에피유전체 연구는 가칭 “한국인 에피유전체컨소시엄 (KHEC, Korean Human Epigenome Consortium)” 연구 네트워크 구성을 통하여 공공기관, 대학, 병원 등 그룹별 역할 조정이 필요한 협력사업으로 출범하여 중복성과 효율성을 고려하여야 할 것이다.

IV. 참고 문헌


1. Johannes F Colot V, Jansen R. 2008, Epigenome dynamics:a quantitative genetics perspective. Nov;9;883-890.
2. Portela A, Esteller M. 2010. Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol. Oct;28(10):1057-68.
3. Rakyan V, et al. 2011. Epigenome-wide association studies for common human diseases. Aug:Vol(12):529-31.
4. 배재범. 2014. 후성유전체와 국제협력연구컨소시엄, 주간 건강과 질병. Vol.7(14).
5. 김영준. 2014. 한국인 후성유전체사업 중장기로드맵 구축, 질병관리본부 정책연구용역 최종결과보고서.
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