Abstract


Type 2 diabetes (T2D) is a complex disease influenced by multiple genetic and environmental factors. T2D is a major public health problem, taking into account its rapidly rising incidence and prevalence worldwide. Recent clinical trials have demonstrated that T2D can largely be prevented with diet modification and certain lifestyle interventions. In high-risk subjects, it is therefore important to lower the rapidly increasing prevalence rate of diabetes. There have been many trials that predicted the risk of diabetes with epidemiology risk factors. However, most of them were not able to sufficiently verify their accuracy.
We selected five candidate SNPs for analyses of 1,042 type 2 diabetes patients and 2,943 normal individuals collected from Ansan and Ansung cohorts. A Genetic risk score (GRS) was constructed by summing five risk loci. A model was made by incorporating both the epidemiology factors and GRS. Therefore, we were able to demonstrate a GRS combining 70 risk loci from the previous T2D loci.


  당뇨병이란 대표적인 복합만성 대사질환 중 하나로서 주로 40대 이후에 발병하고 있지만 최근 생활양식의 서구화로 인해 점차 연령층이 낮아지고 있다.
세계당뇨병연맹에서 보고한 당뇨병 현황을 살펴보면 전 세계 성인인구의 약 8.3%인 3억 8천만 명이 당뇨병을 앓고 있으며, 향후 25년 이내에 5억 9천만 명가량 당뇨병 환자가 증가할 것으로 예상하고 있다[1] 국내의 국민건강영양조사 보고서에 따르면, 성인 10명 중 1명은 당뇨병 환자이며, 성인 10명 중 2명이 당뇨병의 전 단계인 공복혈당장애를 가지고 있다. 이는 성인 10명 중 3명이 당뇨병 환자이거나 잠재적으로 당뇨병 환자가 될 수 있음을 시사 해주고 있다[2]. 이러한 추세로 2050년도에는 국내 당뇨병 환자 수가 약 600만 명까지 늘어날 것으로 추정된다.
본 결과는 2010년 기준치에 비해 183% 증가한 예측치로서 약 2배의 증가에 해당한다.

이에 비해 당뇨병의 인지율은 낮은 편인데, 당뇨병 환자 10명 중 3명은 본인이 당뇨병임을 모르고 있는 실정이다. 특히 30-40대 중년층의 당뇨병 인지율은 거의 절반 수준이다[3]. 대부분의 당뇨병 환자는 경구혈당강하제를 통한 약물치료 중에 있으나, 여전히 치료를 받지 못하고 있는 상황이거나, 당뇨병의 예측 및 예방에 대한 가이드라인이 명확치 못한 실정이다. 또한 당뇨병은 망막, 신장, 신경계 등의 미세혈관에 당뇨병성 합병증을 초래한다. 이러한 당뇨병은 사회적으로 심각한 문제일 뿐 아니라 의료비 부담을 높이는 주요 만성질환으로 질병의 예측 및 예방을 위한 국가적 관리가 필요하다.

질병관리본부 국립보건연구원 유전체센터에서는 최신 유전체 연구기법의 발달과 더불어 당뇨병에 대한 전장유전체연관분석(Genome-wide Association Study, GWAS) 및 메타분석(meta-analysis) 등 질환연관성 분석을 통해 유전체연구를 수행하고 있다.
지금까지 당뇨병과 관련이 있는 것으로 확인 된 유전변이는 주로 서양인을 중심으로 약 70개 정도가 보고되어져 왔으나, 아시아인 또는 한국인을 대상으로 밝혀진 인자들은 아직 충분치 못한 실정이다[4]. 또한 전장유전체연관분석을 통해 발굴된 단일염기유전변이만으로는 복합인자가 관여하고 있는 당뇨병의 유전력을 충분히 설명하고 이해하는데 한계를 보이고 있으므로 최근에는 기존에 알려진 당뇨위험인자들 가운데 자국민을 대상으로 재현성 검증분석을 통한 최적의 다중위험변이조합을 계산하는 질환위험예측(genetic risk prediction) 분석이 활발히 진행되고 있다[5, 6]. 즉, 유전요인과 함께 환경요인과의 연관된 예측모델을 수립하여 당뇨병 관련 변이들에 대한 정확도를 높이고 질병위험도 및 예측력을 개선하는 것이 주요한 부분이다.

형질연구과에서는 한국인유전체역학조사사업(Korean Genome and Epidemiology Study, KoGES)을 기반으로 한 지역사회기반코호트(안산, 안성, KoGES_Ansan and Ansung Study)를 대상으로 당뇨 연관성 분석을 수행하였다. 당뇨병 진단여부 및 약물력 등의 과거력을 바탕으로 40세 이후 당뇨병으로 진단받은 대상자들과 공복 혈당이 126mg/dl 이상이거나 경구당부하검사 2시간 이후 혈당이 200mg/dl 이상인 대상자들을 합하여 최종 1,042명의 환자군을 확보하였다. 대조군은 공복 혈당이 120mg/dl 미만이며 경구당부하검사 2시간 이후 혈당이 140mg/dl 미만이면서 동시에 추적조사 결과, 측정된 공복혈당 및 경구당부하검사 2시간 이후 혈당이 위와 같이 유지된 대상자들을 합하여 총 2,943명으로 선정하였다. 2011년 주간 건강과 질병에 발표한 “임상 및 유전형질 정보를 이용한 당뇨예측 모델” 원고에서 본 글의 대상자에 관한 제2형 당뇨병과 연관성이 있는 유연변이 CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, INSIG1 and BMPR1B 5개에 대해 로지스틱 회귀분석을 이용한 당뇨병 예측 모델을 수립하였다[7].
현재는 최근까지 제2형 당뇨병 관련 연관성 분석을 통해 이미 보고된 70개의 당뇨 유전변이들을 중심으로 한국인 당뇨위험예측모델을 개선하고 정확도를 높이기 위한 최적의 유전위험인자를 선별하려는 연구가 진행 중에 있다.


< 참고문헌 >


1. International Diabetes Federation: Diabetes Atlas 6th ed. 2013.
2. 2013 국민건강통계. 2014. 보건복지부.
3. 2012 대한당뇨병학회.
4. Mahajan A. et al. 2014. Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes susceptibility. Nat Genet. 46(3):234-244.
5. Vassy, J.L. et al. 2014. Polygenic Type 2 Diabetes Prediction at the Limit of Common Variant Detection. Diabetes. 63(6):2172-82.
6. Imamura M. et al. 2013. Assessing the clinical utility of a genetic risk score constructed using 49 susceptibility alleles for type 2 diabetes in a Japanese population. J Clin Endocrinol Metab. 98(10):1667-73.
7. 고민진. 2011. 임상 및 유전형질 정보를 이용한 당뇨예측 모델개발, 주간 건강과 질병. 34(4):605-8.