Abstract

BACKGROUND: Hepatitis C virus (HCV) infection is a major cause of liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma (HCC), and liver-related mortality. The new antiviral drugs, direct acting antivirals (DAA) against HCV, result in more than 90% cure rate. This review aimed to provide an overview on the current prevalence, clinical outcomes with treatment response of HCV-infection, and countermeasures for optimal HCV control in South Korea.
METHODOLOGY/RESULTS: By way of literature review, current anti-HCV prevalence in Korean population is 0.6-0.8%, with increasing prevalence according to age. The major HCV genotypes among Korean patients were genotype 1b and 2. Successful antiviral treatment leads to significantly reduced liver-related complications and mortality. However, only one third of the infected people seemed to be properly managed under current national health insurance system, suggesting a remarkable underdiagnosis and subsequent loss of opportunity for treatment. A recent study showed that targeted population screening of HCV infection is cost-effective in South Korea.
CONCLUSION: To prevent occurrence of cluster HCV infection in medical settings, mandatory surveillance rather than sentinel surveillance for HCV infection is required. Moreover, public education and governmental countermeasures to prevent reuse of syringes or other medical devices should be reinforced. Furthermore, one-time screening of targeted population supported by favorable cost-effectiveness studies should be considered to control HCV infection in South Korea.


들어가는 말

C형간염바이러스(hepatitis C virus, HCV)는 50nm 크기의 외피를 가진 RNA 바이러스로 Flaviviridae family에 속하며 1989년에 그 존재가 처음 밝혀졌다. 주로 C형간염 선별검사 이전(1991년 이전) 혈액제제로 수혈 받거나, 주사기를 공유하는 정맥주사 약물남용자, 멸균되지 않은 의료기기 사용 등의 혈액 전파 경로로 감염이 일어나는데, 전 세계적으로 약 1억 7천만 명이 감염되어 있다. HCV 감염 후 40-120일의 잠복기를 거쳐 급성 C형간염을 일으키는데 이들 중 20-50%는 저절로 회복되지만, 50-80%는 만성간염으로 이행한다. 만성간염이 되면 항바이러스 치료로 완치시키지 못할 경우 평생 HCV 감염상태가 유지되며, 간경변증 및 간세포암이 발생할 수 있고 이로 인하여 간질환 사망이 초래된다 (Figure 1). 그러나 대부분 C형간염 환자들은 증상이 없거나 미미하여 진단이 쉽게 되지 않고, 아직 의료진이나 일반인에서 C형간염에 대한 인지도가 낮아서 간경변증이나 간암의 합병증이 생긴 후에 즉, 너무 늦게 진단되는 경우가 많다.
최근 우리나라에서는 1회용 주사기 재사용 등에 의한 C형간염의 집단 발생이 있어 사회문제로 떠올랐다. C형간염의 치료제는 최근 획기적으로 발전되어, 완치율 90%이상의 경구 항바이러스 치료제들(direct antiviral agents, DAA)이 2015년부터 국내에서 사용되고 있으나, 고가의 약제비가 치료 장벽이 되고 있다. C형간염을 사전에 예방할 수 있는 효과적인 백신은 아직 개발되지 않았고, 그 전망도 밝지 않은 실정이다. 이 글에서는 현재 국내 C형간염의 현황과 관리대책에 대해 고찰해 보고자 한다.


몸 말

1. 국내 HCV 유병률
2009년 국내 20세 이상 성인 건강검진자 291,314명에서 나이, 성별, 지역보정 anti-HCV 유병률은 0.78%였다. 남녀비는 1.1로 비슷하지만 나이가 들수록 anti-HCV 유병률도 증가하여 40-49세 검진자에서는 0.6%, 50-59세에서는 0.8%, 60-69세에서는 1.53%, 그리고 70세 이상에서는 2.31%로 증가하였다. 다른 지역에 비해 부산, 경남, 전남이 유의하게 높고 제주는 유의하게 낮은 유병률을 보여 지역적인 차이가 관찰되었다. Anti-HCV 양성자 1,718명중에서 HCV RNA검사가 시행된 경우는 478명이었고, 이들에서 HCV RNA 양성률은 56.1%였다.
2012-2014년 국민건강영양조사 17,764명 대상자 중에서 140명이 anti-HCV 양성이었는데, 10세 이상 인구에서 anti-HCV 유병률은 0.62%(95% 신뢰구간, 0.49-0.78%), 20세 이상 인구에서는 0.68%(95% 신뢰구간, 0.54-0.86%)였다. 남녀비는 1.38로 여성에서 유병률이 높았고 나이가 증가함에 따라 유병률이 증가하는 추세는 위의 검진자 결과와 동일하였다. 또 부산, 경남, 울산, 충북이 다른 지역에 비해 유병률이 유의하게 높았고 제주지역은 유의하게 낮았다. anti-HCV 양성자에서 HCV RNA 양성률은 32.5%였다.
2005-2012년 건강보험공단 자료를 이용하여 C형간염 상병명으로[주상병 및 부상병에 급성 C형간염(B17.1) 및 만성 C형간염 (B18.2)] 진료받은 20세 이상 성인 환자수를 분석한 연구 결과에 의하면 환자수는 2005년 52,515명, 2009년 68,543명 및 2012년 73,502명이었고, 2010년 국내표준인구를 사용하여 계산해본 진료받은 환자 유병률은 각각 0.14%, 0.18% 및 0.18%였다. 인구의 나이 증가에 따라 유병률이 증가하고 남녀비는 0.95로 남자환자가 약간 많았다. 이 자료에서도 부산, 전남 및 경남의 환자 유병률이 각각 0.35%, 0.32%, 및 0.24%로 다른 지역에 비해 유의하게 높았다. 한편 제주의 C형간염 유병률은 전국에서 가장 빠르게 증가하고 있음이 특이하였다.(2005년 0.15% → 2012년 0.23%)
요약하면 국내 20세 이상 성인에서 C형간염 항체 유병률은 0.6-0.8% 정도이고, 부산, 경남, 전남의 유병률이 높은 특성을 보인다. 항체양성자 중 1/2-1/3 에서 바이러스혈증(viremia)을 동반하여 항바이러스 치료대상자가 되고, 바이러스 혈증을 보이지 않는 사람들은 과거 감염에서 저절로 회복되었거나 과거 인터페론 기반의 항바이러스 치료로 완치된 환자들 또는 소수의 항체 위양성 반응자들로 간주된다. 항체유병률에 비해 의료기관에서 C형간염 상병명으로 진료를 받은 환자 유병률은 0.2% 미만으로 낮게 나타나므로, 전체 C형간염 감염자의 약 1/3-1/4만이 진료를 받았고 나머지 2/3-3/4의 환자들은 진단되지 않은 채 질병을 인식하지 못하고 있을 것으로 추정된다 (Table 1). 따라서 C형간염 유병률이 증가하는 나이의(40대 또는 50대 이상) 인구집단을 목표로 한 선별검사의 유용성을 고려해야 한다.

2. 국내환자군의 감염 위험인자 및 임상적 특징
2007-2011년 국내 5개 대학병원에서 진단된 C형간염 환자 1,173명에서(한국 HCV 코호트 연구 결과) C형간염의 감염위험요인은 나이, 과거 수혈, 정맥주사 약물남용, 주사바늘에 찔린 경험, 3명 이상의 성상대자를 가진 경우, 문신 및 내시경 경험으로 나타났다. 전체 C형간염 환자군에서 정맥주사 약물남용 경험자는 5%로 서구 환자군에 비해 낮았으며, 대부분 환자들에서 과거 침습적 시술이 C형간염의 주요 위험인자였음을 알 수 있었다.
국내 C형간염 환자들의 나이는 평균 55세, 남녀비는 비슷하였고, 과거 및 현재 음주자가 53.4%를 차지하였다. 이들 중 3%에서 B형간염과 중복감염이 있었으며, 흔한 동반 상병으로는 심혈관질환(24.8%), 당뇨병(14.7%), 갑상선질환(6.0%), 정신과질환(5.8%), 및 신장질환(3.6%) 등이었다. 간생검은 301명(25.7%)에서 시행되었는데 간 섬유화(liver fibrosis) 정도가 Metavir 등급 0, 1, 2, 3 및 4단계가 각각 7.5%, 28.6%, 32.7%, 18.8% 및 12.4%였다. 즉 치료의 시급성을 요하는 진행된 간섬유화로 간주되는 3, 4단계의 환자가 약 31%를 차지하였다. 진단 구분으로는 급성간염, 과거 감염, 만성간염, 간경변증, 및 간암이 각각 5.3%, 3.2%, 66.2%, 15.3% 및 10.0%를 차지하였다. 주요 HCV 유전자형은 genotype 1b (45%)와 genotype 2(45%) 였다.

3. 국내 C형간염 환자들의 자연경과와 인터페론 기반 치료 반응
2007-2012년 6개 대학병원에서 처음으로 진단되고 과거 치료받은 적이 없으며 HCV RNA가 양성인 만성 C형간염환자 382명을 대상으로(평균 나이 55세), 평균 39개월을 전향적으로 관찰한 한국 HCV 코호트 연구결과에 의하면, 만성간염에서 간경변증, 비대상성 간경변증 및 간세포암으로 진행한 환자들은 각각 11.0%, 1.0% 및 3.1%였으며, 5년 누적 간경변증 발생률은 16.7%, 5년 누적 간세포암 발생률은 4.5%였다. 만성 C형간염에서 간경변증 발생률은 33/1,000 person-years, 간세포암 발생률은 9.2/1,000 person-years였다 (Figure 2). 이들 환자군의 3년, 5년 생존률은 각각 99.7%, 96.0%로 좋았으며, 인터페론 기반의 항바이러스 치료는 62%에서 시행되었는데 완치를 나타내는 지속바이러스반응(sustained virologic response, SVR)은 74.3%에 도달하여 좋은 치료성적을 보여주었다. 나쁜 임상경과를 예측할 수 있는 독립인자로 나이 > 55세, 혈소판수치 감소, SVR에 도달하지 못함으로 나타났다. 전반적으로 만성 C형간염의 예후는 좋지만, 간질환이 진행할수록 또 항바이러스 치료에 실패할수록 나쁜 예후가 초래됨을 알 수 있었다 (Figure 3).

2007-2012년 6개 대학병원에서 HCV RNA가 양성인 간경변증 환자 196명을 대상으로(평균나이 61세) 평균 39개월 동안 전향적으로 관찰한 한국 HCV 코호트 연구결과에 의하면, 15.8%에서 간세포암이 발생하고 16.8%에서 사망하거나 간이식을 받았다. 국내 C형간염에 의한 간경변증 환자에서 간세포암 발생률은 5.8/100 person-years, 사망률은 5.1/100 person-years 였고, 3년 누적 간세포암 발생률은 19.1%, 3년 누적 사망률은 14.5%였다 (Figure 4). 다변량 분석 결과 간세포암 발생과 관련된 독립인자로는 B형간염 항체가 없는 경우와 혈청 알부민치 저하였으며, 사망률과 관련된 독립인자로는 복수, 혈청 알부민치 저하, SVR에 도달하지 못함이었다. 간경변증에서 간세포암 발생률은 서양에 비해 높은 것으로 여겨지며, 간질환이 진행하거나 항바이러스 치료실패가 나쁜 예후를 초래함을 확인할 수 있었다.
2000-2008년 경인지역 14개 대학병원에서 항바이러스 치료를 받은 만성 C형간염 환자들의 완치율은 HCV genotype 1에서는 53.6%, genotype 2 또는 3에서는 71.4%로, 전체적으로 약 60%의 완치율을 보여주었다. 2007-2013년 과거 치료력이 없는 759명의 환자들을 대상으로 한 한국 HCV 코호트 연구결과에 의하면 인터페론 기반의 항바이러스 치료는(페그인터페론 알파와 리바비린 병합치료로 유전자형 1형에서는 48주 치료하고, 유전자형 2형에서는 24주 치료하는 요법) 전체 환자 중에서 37.3%에서 시도되었으며, 진단 후 5년 누적 항바이러스 치료율도 39.4%로 이 치료의 부작용이나 금기 등으로 약 2/3의 환자들이 치료받지 못함을 보여주었다. 이 치료율은 환자와 의사가 항바이러스 치료에 가장 적극적인 경우, 즉 간질환 전문가가 있는 대학병원의 결과인데 반해, 2009-2013년 건강보험심사평가원 자료를 분석한 결과에 의하면 5년간 총 340,756명 환자 중 35,006명만이(10.3%) 인터페론 기반의 항바이러스 치료를 받아 실제 전국적인 항바이러스 치료율은 대학병원에서의 치료율의 1/3도 못 미칠 것으로 추정되었다.

4. 경구용 C형간염치료제의 도입과 치료효과
페그인터페론 피하주사와 리바비린 경구투여의 병합요법은 HCV에 대한 비특이적 항바이러스 치료제였음에 반하여 2014년부터 구미 등지에서 사용되기 시작한 경구용 치료제는 HCV 생활사에 기반하여 바이러스 증식의 주요 단계를 직접 차단하는 HCV에 특이적인 약제들이다(direct acting antivirals, DAA). 2015년부터 국내에서 승인되고 2016년부터 대부분 건강보험 급여적용을 받는 DAA는 Table 2에 요약하였다.
DAA 병합치료제는 경구약제를 12-24주 복용시 완치율이 90%를 상회하며 안전성도 탁월한 약제들로 과거 인터페론 기반치료의 대상이 되지 못하던 거의 모든 환자들이 DAA치료의 대상이 된다. 이로써 DAA치료에 의한 HCV 퇴치라는 이상이 현실로 다가왔지만, 약제비용이 너무 높아 보험재정 및 환자들에게 경제적 부담을 주며, 약물상호작용에 유의하여야 하는 점 등이 치료에 걸림돌이 되고 있다. 또 국내 유병률 연구 결과에서 언급한 바와 같이 아직 진단되지 않은 환자들이 많이 존재할 것이라는 점이 현재 국내 C형간염 관리의 중요한 화두가 되고 있다.

5. C형간염 국가적 관리체계 현황
감염병 예방 및 관리에 관한 법률에 의하면 C형간염은 유행 여부를 조사하고 감시해야 하는 지정감염병으로 분류되어 있다. 따라서 C형간염은 2001-2010년까지는 전국 보건의료원 및 병원급 이상 의료기관 대상에서, 2011년부터 현재까지는 인구 20만명당 1개소의 병원급 이상 의료기관을(2016년, 186개소) 표본감시기관으로 지정하여 관할보건소에 신고하는 표본감시체계로 관리해왔다. 2015년 질병관리본부 감염병 감시연보에 보고된 연도별 신고 환자 수는 Figure 5에 표시하였다. 그러나 최근 집단감염 사태가 개인의원에서 주로 발생하여 표본감시체계에서 발견되지 않았던 점을 고려하여 2016년 9월 보건복지부의 C형간염예방 및 관리대책에는 전수감시 감염병 체계로 전환하겠다는 발표가 있었다. C형간염을 법정 3군 감염병으로 지정하는 감염병예방법 개정안은 2016년 11월 국회 본회의를 통과하여 시행을 앞두고 있으므로, 추후 전수조사를 통한 적극적인 감염관리가 필요하다.

6. C형간염 선별검사의 필요성과 비용-효과성
2011-2012년 8개 대학병원을 방문한 445명의 C형간염환자들의 직접의료비용을 알아본 연구결과에 따르면 간질환 정도가 만성 C형간염에서 간경변증, 비대상성 간경변증 및 간암으로 진행할수록 월간 환자별 평균 직접의료비용은 미화 183달러, 252달러, 1,020달러 및 1,375달러로 증가하였다. 직접의료비용의 72%는 건강보험에서 지불되었고, 28%는 환자 본인이 부담하였다. 평균 외래방문일은 각 진단별로 7.01일, 7.36일, 8.30일 및 11.56일이었고 입원일은 각각 0.19일, 0.77일, 8.75일 및 12.86일이었다. 만성간염 환자 중 항바이러스 치료로 완치된 환자군(69명)과 완치되지 않았던 환자군(215명)을 비교해본 결과 완치군의 평균 월별 진료비가 76달러임에 반해 완치되지 않은 군은 490달러로 크게 차이가 났다. 따라서 간경변증이나 간암으로 진행하기 전 단계에서 C형간염을 치료하는 것이 장기적인 관점에서 가장 비용효과적일 것이다.
한편 항바이러스 치료는 만성 C형간염 환자로 진단된 후에 이루어지는 일인데, 진단되지 않은 환자군이 많이 존재한다는 증거가 있으므로 국내 인구대상 C형간염 선별검사의 필요성이 대두되었다. 미국에서는 anti-HCV 유병률이 높은 인구대상 선별전략이 비용효과적이라는 연구결과를 토대로 출생연도에 따른 선별검사가 시행되고 있다. 국내에서는 나이가 들수록 C형간염 유병률이 증가하므로 40대, 50대 및 60대 인구를 대상으로 각각 1회 선별검사를 시행하고 현재 건강보험 급여기준에 합당한 DAA치료를 할 경우와 선별검사를 하지 않는 경우를 비교한 최근에 보고된 비용효과연구 결과는 다음과 같았다. 이 전략을 사용할 경우 총 43,635명의 환자가 선별되고 17,193명이 치료받게 될 것으로 추정되었고, 40대, 50대 및 60대 인구를 선별할 경우 각각 비용효과증가비(incremental cost-effectiveness ratios, ICERs)는 질보정수명 (quality-adjusted life year, QALY) 1년당 미화 5,714달러(840만원), 6,843달러(1,076만원), 8,889달러(1,589만원)이었다. 국내에서 일반적으로 적용되는 지불의사금액 한계치(willingness-to-pay threshold, GDP per capita 2015)를 27,512달러로 가정할 경우, 40대, 50대 및 60대 인구를 각각 1회 anti-HCV 선별검사를 시행하는 것은 비용효과적이었으며, 특히 40대 인구 선별검사 전략이 가장 비용효과적이었다.
우리나라는 전 국민을 아우르는 검진체계가 갖추어져 있고, 검진기관수는 2012년 말 8,576개소에 이른다. 2012년 일반검진 수검률은 72.9%, 암검진 수검률은 39.4%에 달하며, 건강보험공단이 지불한 검진비용은 약 9,672억이었다. 현재 국내 C형간염의 발생률은 알려지지 않았으나 수혈혈액 선별검사에 HCV RNA 검사가 시행되고 있고, 국내 정맥주사 약물남용으로 인한 C형간염 발생률은 아직 낮은 편이다. 그리고 의료기관에서 발생하는 산발적 집단감염 사례에 대해서 최근 수립된 국가적 대응체계와 의사협회 차원의 의료기관 질관리 체계가 잘 운영된다면 향후 국내 C형간염의 발생률은 매우 낮을 것으로 예상된다. 따라서 향후 C형간염 선별전략의 경제성 평가가 뒷받침된다면, 40-65세 인구에서 일반검진 검사 항목에 anti-HCV 검사를 생애 1회 추가하여 한시적으로 시행하고, 이후부터는 생애전환기 건강진단에 C형간염 항체검사를 포함하는 것을 고려해 볼 만하다. 2016년 9월 6일 보건복지부의 C형간염 예방 및 관리 대책 발표에서는 유병률이 높은 지역의 생애 전환기 건강진단 대상자들에서 C형간염 선별검사를 시범실시를 하겠다고 보도되었다.


맺는 말

현재 국내 인구의 C형간염 유병률은 1% 미만(0.6-0.8%)이며, 국내 수혈혈액 선별검사에 HCV RNA 검사를 시행하고 있어, 수혈에 의한 C형간염은 더 이상 발생하지 않을 것으로 생각된다. 그러나 최근 국내 의료기관에서 산발적 C형간염 집단감염이 발생하여 국가적 대응이 필요한 공중보건의 문제로 떠올랐다. 의료기관 및 비의료기관의 침습적 시술에 대한 엄격한 질관리를 국가적 차원에서 시행하고, 국민홍보를 통해 1회용 주사기사용 등에 대한 인지도를 높여야 한다. 한편 국내 정맥주사 약물남용으로 인한 C형간염 발생률은 아직 낮은 편이지만, 이를 차단하기 위해 정부차원의 대응이 지속되어야 한다. 위에 열거한 항목들에 대한 종합적 예방대책이 수행되면 국내 C형간염의 발생률은 매우 낮아질 것이다.
2016년부터 C형간염을 완치할 수 있는 효과적이고 안전한 약제가 건강보험급여로 인정되어 이미 진단된 환자들에서 효과적인 치료가 시작되었다. 그러나 증상이 없거나 경미한 C형간염의 임상 특징으로 말미암아 진단되지 않은 상태에서 간질환이 진행되고 있는 환자들을 발굴하기 위해 국가 검진체계와 연계하여 선별검사를 시행한다면, 단기적으로는 진단과 치료비용 부담이 커지겠지만 장기적으로 사망률과 삶의 질을 높이는 비용효과적인 C형간염 퇴치 전략이 될 것이다. 시의적절한 대응과 관리전략을 통해 우리나라가 세계적으로 가장 빨리 C형간염 퇴치의 꿈을 이룰 수 있기를 기대한다.


참고문헌

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감사의 글

본 원고는 질병관리본부 만성감염병 코호트 연구(Korea HCV Cohort study, 4800-4859-304)의 연구비 지원을 받았음.