질병관리본부 국립보건연구원 유전체센터 유전체연구과
김정민, 윤준호, 김봉조*
*교신저자: kbj6181@korea.kr/043-719-8870

Kim Jeong-Min, Yun Jun Ho, Kim Bong-Jo
Division of Genome Research, Center for Genome Science, KNIH, KCDC

Diabetes is one of the prevalent chronic diseases affecting the quality of patient’s life seriously. According to the World Health Organization (WHO) report, the prevalence rate of diabetes patients in the worldwide population over 18 years old was estimated at 8.5% in 2014. In Korea, that of Korean population aged >= 30 years old was reported as 13.7% in 2016, together with prevalence of ‘impaired fasting glucose’ of 24.8% that is a precursor stage of diabetes. Precision Medicine (PM) is a field of medicine that manages patient-driven omics data, ‘electronic medical records (EMRs)’ and life-style data to provides treatment tailored to each person. To overcome the lack of ‘actionable genomic findings’ in diabetes research, several approaches based on PM, such as enlargement of sample size and increase of study power, phenotype with EMRs, analysis of omics data, and machine-learning with various patient-driven data such as microbiome, were suggested and has been in progress. Because wearable devices is also valuable in PM, the development of non-invasive continuous glucose meter is ongoing to help diabetes patients. Following trends in PM on chronic diseases, Division of Genome Research, KNIH has been producing, analyzing, and curating several omics data, including genomics, tranomics, epigenomics, and metabolomics for more sophisticated analysis. As a part of PM projects, it is expected that the integrative analysis of omics data, EMRs and life log data by artificial intelligence with deep learning technics would make us possible to predict, prevent and treat the diabetes in the precise manner.

당뇨병은 췌장에서 인슐린을 더 이상 만들 수 없거나 생산된 인슐린을 우리 몸이 효과적으로 사용할 수 없게 되어 혈중 당 농도를 조절하지 못하게 되어 혈당이 높아지고 궁극적으로는 신체 여러 기관에 다발적인 문제를 유발하는 대표적인 만성질환이다. 많이 알려진 당뇨의 합병증으로는 시력 상실, 신장 기능 상실, 심장병 등이 있다. 최근 국제보건기구(WHO) 보고에 의하면 당뇨환자는 1980년 1억8백만 명에서 2014년 4억2천2백만 명으로 증가하여 18세 이상에서 8.5% 유병률을 나타내고 있다[1]. 우리나라에서도 생활습관 및 식생활의 서구화로 인하여 당뇨병 환자가 증가되어, 2016년 보고에 따르면 30세 이상의 성인에서 13.7%의 높은 유병률을 보인다[2]. 더욱이 당뇨 전단계인 ‘공복혈당장애(impaired fasting glucose, IFG) 공복혈당장애(Impaired Fasting Glucose, IFG): 공복시 혈당이 100-125 ㎎/dL 인 경우로써 당뇨병 전단계를 나타내는 지표임. 출처: 질병관리본부 국가정보포털 (health.kdca.go.kr/health)’의 유병률이 24.8%로 높게 보고되어 혈중 당 농도에 대한 적절한 관리가 없다면 향후 폭발적인 당뇨 유병률이 예상되고 개인 및 국가차원의 경제적 부담이 예상된다[2].
정밀의료는 오믹스 정보(유전체, 전사체, 에피유전체, 대사체 등), 의료·임상정보, 생활습관 정보 등을 통합 분석하는 개인별 최적의 맞춤형 의료서비스이다. 2015년 미국 오바마 행정부는 개인유전자, 환경 및 생활양식 등의 개인별 차이가 질병예방 및 치료에 중요함을 인식하고 ‘정밀의료이니셔티브(Precision Medicine Initiative, PMI)’ 시행을 발표하였다. 2016년 2억1천5백만 달러의 예산을 투입하여 100만 명의 참여자로부터 다양한 정밀의료 정보들을 모으는 ‘정밀의료코호트프로그램(PMI-Cohort Program)’을 비롯한 암유전체 발굴 및 임상적용, 그리고 상호 운용성 및 표준개발 등을 수행하여 P4 Medicine(Predict, Prevent, Personalize, Participate)을 조기에 정착시켜 치료중심에서 예방중심으로 의료시스템을 전환하고 궁극적으로 국민의 건강권 신장 및 과도한 의료비 증가를 경감하고자 하였다[3]. 2017년 현재는 ‘PMI-Cohort Program’을 ‘All of Us Research Program’으로 변경하여 정밀의료 참여자의 적극적이고 능동적인 참여와 다양한 정밀의료 데이터의 활용을 추진하고 있다[4].
이 글에서는 당뇨병 극복을 위한 정밀의료 관련 선행 연구결과를 소개하고 앞으로 정밀의료 적용이 진행될 방향성에 대해 기술하고자 한다.
지난 십여 년 동안 유전체연구는 당뇨병 발생과 관련 높은 후보 유전인자들을 발굴하여 당뇨병과 유전인자의 연관성을 밝히는데 많은 도움을 주었다[5]. 하지만, 당뇨병 발생과 치료에 도움이 되는 ‘실제 역할을 하는 유전인자(actionable genomic finding)’를 규명하는데 여전히 어려움이 있다. 이러한 점을 극복하기 위해서 유전체연구를 수행하는 연구대상자 수의 크기와 연구파워(study power)를 키우는 방법, 전자의무기록(Electronic medical record, EMR)과 같은 정보를 이용한 표현형 분석(phenotying), 그리고 전사체, 에피유전체, 대사체 등 오믹스 정보를 활용하여 당뇨환자를 세분화하고 표적치료에 활용하는 방법 등이 제시되었다[6]. 이런 다양한 방법들을 기반으로 당뇨병에 대한 정밀의료 적용을 위한 기초 연구들이 진행되었고 향후 나아가야할 방향이 제시되었다. 먼저 1형 당뇨병, 2형 당뇨병으로 구분되어지는 기존의 단순한 분류법을 벗어나서 당뇨병 자체가 상당히 상호이질적인(heterogeneous) 질병이라는 사실을 인식하고, 당뇨환자의 약 90%를 차지하는 2형 당뇨병의 경우에는 EMR과 유전체정보를 바탕으로 보다 세분화 할 필요가 있다. 그리고 다양한 정밀의료 정보들과의 통합분석이 필요하고, 세분화된 연구 또는 임상시험에 다양한 당뇨연구 그룹들의 적극적인 참여가 요구된다. 이러한 취지로 미국에서는 여러 가지 접근법에 기초한 당뇨 관련 다양한 연구들이 진행 중이다(Table 1)[7]. 그 결과, EMR과 유전체정보를 이용하여 2형 당뇨환자들을 3가지 유형의 세부그룹으로 나누고, 각각의 유형과 관련성이 높은 유전변이와 표현형을 분류하였다. 그리고 기존의 2형 당뇨병 치료법 대신 다양하고 세밀한 치료방법을 설정하는데 도움을 주어서 2형 당뇨병에 대한 정밀의료 적용 가능성을 보여주었다[8]. 당뇨병 관련 정밀의료에서 가장 먼저 본격적으로 적용될 분야인 ‘약물유전체학(pharmacogenomics)’에서는 여러 가지 당뇨병 치료약들의 효과 및 부작용과 관련된 유전변이들에 대한 데이터가 축적되어서 기존의 시나리오인, 일차적인 당뇨병 치료제인 메트포민(metformin) 처방을 통해 혈중 당 농도를 측정하여 약물효과가 나타나면 계속적인 처방을 진행하고, 약물효과가 나타나지 않으면 약물조합(drug-combination)을 투여하는 것과는 달리, 앞으로 정밀의료에서는 환자의 유전체분석(genotyping)을 수행한 후에 환자들을 약물의 부작용, 약물반응이 좋은 그룹, 그리고 약물반응이 좋지 않은 그룹으로 나눈 후 각각에 적합한 약물을 투여하는 방향으로 진행하여 약물 부작용을 줄이고 또한 약물에 의한 효과를 증진시키는 방향으로 나아갈 것이다. 또한, 당뇨병 합병증과 관련되는 유전변이들에 대한 데이터가 축적되면 이를 바탕으로 당뇨병 약물치료 시 합병증 발생 유무와 기간을 미리 예측하여 환자의 삶의 질을 향상 시킬 수 있다[9]. 그리고 기계학습(machine-learning)을 이용하여 혈액지표, 식습관, 신체계측, 물리적 활동량 및 장내 미생물 등의 지표를 통합 분석하여 식후 당 지수(glycemic index, GI) 반응을 예측하는 기술을 개발하고 개인에게 적합한 식습관을 통하여 식후 혈당 수치를 조절 할 수 있는 가능성을 제시하였다[10]. 마지막으로, 정밀의료정보 중 하나인 생활습관 정보를 수집하는 웨어러블 디바이스(wearable device)에 대한 중요성이 제기되고 있는 가운데, 당뇨환자들의 혈당 체크의 어려움을 해결할 수 있는 ‘비침습 혈당계(noninvasive glucose meter)’에 대한 개발도 진행되고 있다. 그 예로써, 환자의 복부에 센서를 삽입하여 지속적으로 혈당을 측정하는 연속 혈당계는 손가락에서 피를 내는 표준적 혈당 측정법인 자가 혈당 측정계를 대체해 나갈 것으로 예상된다. 최근에는 환자로부터 분비되는 땀을 분석하여 혈당을 측정하는 방식뿐만 아니라 아직은 비공개이지만 애플사는 애플워치에 들어갈 ‘무채혈 연속 혈당 측정’ 기능을 개발 중이라는 헬스케어 전문가의 의견이 제시되었다[11].
이와 같이 당뇨병과 같은 만성질환에 대한 정밀의료 적용이 서서히 진행되고 있는 가운데, 질병관리본부 국립보건연구원 유전체센터 유전체연구과에서는 지난 수년간 한국인 만성질환(당뇨병, 심혈관질환 등) 관련 오믹스 정보 생산 및 분석 사업을 추진하여 정밀의료 적용에 대비하고자 하였다. 2014년부터 형질분석연구사업, 포스트게놈다부처유전체사업의 일환으로 한국인칩 질병관리본부 국립보건연구원에서 개발한 한국인 질병 유전체 연구에 최적화된 유전체칩(한국인칩, Korea Biobank Array: KCHIP)으로 약 83만개의 유전변이를 가지고 있으며 이중 20만개는 단백질 기능 영향 유전변이로 구성되어 있다. (주간 건강과 질병 제8권, 2015.07,16)사업을 수행하여 2017년 말까지 약 13만 명의 한국인 유전체정보를 확보할 예정이며 정밀의료를 위한 핵심 인프라로 활용할 예정이다. 또한, IHEC IHEC(International Human Epigenome Consortium): 2011년부터 전 세계 8개국이 참여한 ‘국제인간에피지놈컨소시엄’ (http://ihec-epigenomes.org/). 인체유래 세포 250종 대상 1,000개 에피지놈 유전체 지도 확보 및 국제공동연구 추진. 한국은 질병관리본부 국립보건연구원 참여
에 회원국으로 참여하여 약 1,000종의 주요 만성질환 참조에피유전체 지도 작성 및 공개를 진행하고 있으며, 특히 이중에는 한국인을 대상으로 생산된 50종의 에피유전체 정보를 포함하고 있다. 또한 대사체 분석을 통해 2형 당뇨병 관련 대사체 마커 및 연관 유전변이를 발굴하였다. 그리고 ‘오믹스데이터 정도관리 가이드라인’을 작성하고 공개하였으며 분석 관련 교육과 홍보를 통해 국내연구자를 지원하였다. 그 외 유전적 다양성 정보, 복제수 변이 및 유전체 분석 툴 관련 DB 구축을 통하여 다양한 유전체 정보를 서비스 하고 있다. 향후 오믹스 정보와 EMR 등 보건의료 빅데이터와의 연계분석을 위한 가이드라인 작성 방안을 마련하여 오믹스 정보 기반의 보건의료 빅데이터, EMR 및 생활습관정보 등의 정밀의료 정보들과의 통합 연계분석을 진행하여 한국인 만성질환에 대한 정밀의료 적용 기반을 구축하고자 한다.
유전자 이상에 의해 주로 발생하는 암, 희귀병 등에 대한 정밀의료 적용 분야는 기술 발전과 관련 정보의 증가로 인해 빠른 속도로 진행되고 있지만, 당뇨병과 같은 만성질환의 경우에는 정밀의료 적용이 쉽지만은 않다. 하지만, 위에서 언급한 것처럼 유전체 정보를 중심으로 한 다양한 오믹스 정보의 생산 및 분석과 EMR 정보와의 연계 통합분석 수행을 통한 당뇨환자의 세부그룹화, 유전자정보를 기반으로 한 약물치료 효율성 증대 및 부작용 최소화, 그리고 웨어러블 디바이스를 통해 수집되는 여러 가지 정밀의료 정보들을 인공지능/딥러닝으로 분석한 결과 등을 활용하면 당뇨병 발생의 예측, 예방 그리고 표적 치료가 머지않아 실현 될 전망이다.


  참고 문헌

1. WHO(World Health Organization) Fact Sheets ‘Diabetes’ (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs312/en/), WHO, Reviewed November 2016.
2. 대한당뇨병학회, 2016. Diabetes Fact Sheet in Korea 2016.
3. ‘2016년도 예비타당성조사 보고서- 유전체 Health-ICT 융합 기반 정밀의료 기술개발’ KISTEP(한국과학기술기획평가원), 2017.1월.
4. 미국 NIH ‘Precision Medicine Cohort Program(All of Us Research Program)’ http://allofus.nih.gov.
5. GWAS Catalog, www.ebi.ac.uk/gwas.
6. Floyd JS, Pasty BM. The application of genomics in diabetes: barriers to discovery and implementation. Diabetes Care. 2016;39:1858-69.
7. Fradkin JE, Hanlon MC and Rodgers GP. NIH Precision Medicine Initiative: Implication for diabetes research. Diabetes Care. 2016;39:1080-4.
8. Li L, Cheng WY, Glicksberg BS. et al. Identification of type 2 diabetes subgroups through topological analysis of patient similarity. Sci. Transl. Med. 2015;7(311): 311ra174.
9. Singh S, Usman K and Banerjee M. Pharmacogenetic studies update in type 2 diabetes mellitus. World Journal of Diabetes, 2016;7(15):302-315.
10. Zeevi D, Korem T, Zmora N. et al. Personalized nutrition by prediction of glycemic responses, Cell. 2015;163(5):1079-1094.
11. ‘최윤섭의 Healthcare Innovation’ (http://www.yoonsupchoi.com/2016/10/04/artificial-pancreas-with-watson/).