Abstract


Background: Tuberculosis (TB), a chronic infectious disease, causes a high mortality worldwide with nearly 1.8 million deaths in 2016. World Health Organization (WHO) declared its aim to end the global TB epidemic by 2035. The End TB strategy targets a 90% reduction in TB deaths and an 80% reduction in TB incidence by 2030, compared with 2015. To achieve those goals, WHO have established strategies for the introduction of new TB vaccines as well as effective treatments and drugs.
Current status: Currently, 13 TB vaccines are in various phases of clinical trials, including subunit vaccine based on antigens that are recognized by T cell from TB patients, live vector vaccines based on recombinant viral vectors, and mycobacterial-whole cell or extract vaccines as BCG priming vaccine, BCG boosting vaccine or immunotherapeutic vaccine. In addition, researches on biomarkers for antigen diversification in developing effective TB vaccines and diagnostics are in progress.
Future: This review implies that South Korea need to accelerate the development of TB vaccine to effectively lessen the burden of TB through multi-sectoral international collaboration.


  들어가는 말

결핵은 Mycobacterium tuberculosis 감염에 의한 만성 감염성 질환이다. 전 세계인구의 3분의 1인 약 20억 명이 체내에 결핵균을 보유한 잠복감염상태이며, 매년 약 1,000만 명의 새로운 환자가 발생하고 있고, 약 180만 명이 결핵으로 사망하여 전 세계적으로 감염성 질환 중 두 번째로 높은 사망원인이다. 우리나라의 경우, 2000년 이후 매년 3만 5천여 명의 결핵환자가 지속적으로 발생해왔고, 2016년 새로운 결핵환자는 30,892명으로 34개의 경제협력개발기구(Organization for Economic Cooperation and Development, OECD) 국가 중 결핵 발생률과 사망률이 가장 높다(Figure 1). 세계보건기구(World Health Organization, WHO)의 결핵 퇴치 전략은 2030년까지 결핵 발생률은 2015년 대비 80%, 사망률은 90%까지 감소시키는 것을 목표로 하고 있다[1]. 우리나라에서는 2011년부터 국가 주도로 결핵 퇴치 정책을 확대하면서, 2013년에 ‘제1기 결핵관리종합계획’을 마련하여 결핵 백신 예방접종 강화, 결핵감염자 조기 발견, 결핵환자 관리를 강화하고 있다[2].
결핵을 예방하기 위한 백신으로는 우형결핵균(Mycobacterium bovis)에서 유래한 BCG (Mycobacterium bovis Bacille-Calmette-Guerin) 백신이 거의 100여 년 동안 유일하게 사용되고 있다. BCG 백신은 소아의 결핵성 수막염에는 매우 효과적이고, 폐외 결핵으로 발전하는 것에 대한 예방효과는 있으나, BCG 균주에 따라 효능에 차이가 있고, 성인의 폐결핵에 대한 예방효과를 기대할 수 없기 때문에 새로운 결핵 백신 개발이 시급한 실정이다.
이 글에서는 전 세계적으로 임상연구 단계에 있는 차세대 결핵 백신의 현황을 살펴보고 새로운 백신개발을 위한 전략을 고찰해 보고자 한다.


  몸 말

1. 새로운 결핵 백신 개발 현황
최근 결핵 백신은 결핵 감염 및 잠복결핵의 활성화를 예방하는 백신과 감염된 이후 치료기간을 단축시키고 치료효과를 증진시키는 목적의 치료백신으로 나뉘어 개발되고 있다. 결핵 예방백신은 BCG 백신을 대체할 수 있는 백신과 BCG 백신의 효과를 증대시키는 추가접종 백신 형태로 개발되고 있다. 현재 개발되고 있는 백신은 단백질 백신, 결핵항원을 발현하는 바이러스 벡터 백신, DNA 벡터에 결핵항원 유전자를 삽입하여 만든 DNA 백신, BCG백신에 결핵항원 또는 면역조절인자를 다량 발현하도록 만든 재조합 BCG 백신, 결핵균의 병원성 인자를 제거시킨 약독화 결핵균 백신 등이 있다(Table 1).

  1.1 바이러스 벡터를 이용한 결핵 백신
전 세계적으로 임상시험 단계에 있는 바이러스 벡터 백신은 백시니아, 아데노, 그리고 인플루엔자 바이러스 벡터를 이용한 백신이다. Aeras의 지원을 받아 영국 옥스퍼드 대학에서 개발된 MVA85A는 백시니아 바이러스 벡터에 BCG 균주와 결핵균에 존재하는 항원인 Ag85A를 발현하도록 만든 백신으로 2015년도까지 제2상 임상시험 단계를 진행했던 가장 유망한 후보물질이었다. 그러나 남아프리카공화국에서 실시된 임상시험에서 위약 투여군 사이에 결핵 발병률의 차이를 보이는데 실패하여 접종 경로를 변경하여 제1상 임상시험 단계를 다시 진행하고 있다. 캐나다의 McMaster 대학에서 개발된 Ad5 Ag85A는 아데노바이러스 벡터에 결핵항원 Ag85A를 발현하도록 개발된 백신이다. 이 백신은 최근에 제1상 임상시험을 통해 다양한 면역반응의 유도뿐만 아니라, 안전성 검증을 마친 상태이다. 옥스퍼드 대학에서 개발된 ChAdOx1.85A는 BCG 백신의 효과를 증대시킬 수 있는 추가접종 형태의 백신으로 침팬지 아데노바이러스 벡터에 결핵항원 Ag85A를 발현하도록 개발되었으며, 현재 성인을 대상으로 제1상 임상시험 단계를 진행 중에 있다. 카자흐스탄의 Research Institute for Biological Safety Problems에 의해 개발된 TB/Flu-04L은 인플루엔자 바이러스 H1N1에 Ag85A와 ESAT-6 (Early secretory antigenic target 6) 항원을 발현하도록 제작하였고, 제1상 임상시험단계를 마친 상황이다(Figure 2).

  1.2 결핵항원을 이용한 단백질 백신
결핵균의 주요 면역항원을 유전자 재조합 기술을 이용하여 개발한 단백질 백신은 항원만으로는 결핵을 예방할 수 있는 충분한 면역반응을 유도하기 어렵기 때문에 면역증강제 개발을 위한 연구가 함께 진행되고 있다. 주요 면역증강제로 GSK에서 개발한 AS01은 그람음성균에서 유래한 면역증강 물질인 monophosphoryl lipid A에 saponin QS-21을 혼합하여 liposome 형태로 개발되었고, AS01과 동일한 성분이지만 유화액 형태로 개발된 AS02가 있다. 또한 올리고 뉴클레오타이드와 양이온 펩타이드를 포함한 IC31, 또는 양이온 리포좀 형태인 CFA01 등이 있으며, 다양한 결핵항원을 면역증강제와 조합한 새로운 결핵 백신 개발이 활발히 진행되고 있는 상황이다(Figure 3). 덴마크 Statens Serum Institute (SSI)에서 개발된 H4:IC31은 항원 Ag85B, TB10.4와 면역증강제 IC31을 포함하는 백신으로 제1상과 제2상 임상시험 단계를 진행 중에 있다. H56:IC31은 3종류의 결핵항원(Ag85B, ESAT-6, Rv2660)과 IC31을 결합시킨 결핵 백신으로 SSI와 Aeras에 의해 개발되어 BCG 추가접종 백신 형태로 제2상 임상시험 단계에 있다. Aeras와 IDRI (Infectious disease research institute)와 공동 개발한 ID93+GLA-SE 백신은 4가지 결핵항원(Rv2608, Rv3619, Rv3620, Rv1813)과 면역증강제 GLA-SE로 구성된 백신이다. 남아프리카공화국에서 HIV (Human immunodeficiency virus)에 노출되지 않은 결핵환자를 대상으로 안전성과 면역원성에 대한 제2상 임상시험 단계에 있다(Figure 2).

  1.3 Mycobacterial whole cell/extract를 이용한 결핵 백신
Mycobacterial의 whole cell 및 추출물을 기반으로 하는 결핵 백신 개발도 진행되고 있다. 현재 사용되고 있는 BCG 백신은 HIV가 감염되어 면역이 저하된 어린이에게서 파종성 BCG 감염증을 유발할 가능성이 높다고 보고된 바 있다[5]. 이와 같이 전반적으로 면역이 저하된 환자군에서는 이미 약독화 되어 있는 BCG 백신도 치명적일 수 있기 때문에 BCG의 일부 유전자를 조작하여 병원성을 줄이고 면역원성을 향상시킬 수 있는 재조합 생백신 개발이 진행되고 있다. 독일의 Max Plank Institute for Infection Biology에서 개발된 VPM1002는 BCG의 일부 유전자를 변형시켜 BCG 백신을 좀 더 효과적이고 안전하게 만든 백신이다. MTBVAC은 BCG가 아닌 임상에서 분리된 결핵균을 약독화시켜 만든 생백신으로 BCG 백신을 대체하거나, BCG 백신의 효능을 증진시키는 목적으로 제1상 임상시험 단계에 있다. 결핵균에 감염된 후 면역치료를 목적으로 개발되고 있는 VaccaeTM은 M. vaccae를 열처리로 만든 사백신으로 결핵 감염 환자에게서 화학치료 요법과 병행하여 세포매개성 면역반응을 향상시켜 주는 백신이며, 다제내성 결핵에 대한 효능도 보고된 바 있다[6]. 이 밖에도 Archivel Farma에서 개발된 RUTIⓇ는 독성을 제거한 M. tuberculosis의 리포솜 형태로 만든 사백신으로 잠복결핵의 경우 항생제 치료 기간을 단축시키고 활성화를 방지하는 목적으로 개발 중에 있다(Figure 2).

2. 새로운 항원 발굴을 위한 생체표지자 연구
그동안의 결핵 백신 개발은 유효한 단일 항원을 이용한 시도가 많았다. 하지만 단일 항원을 이용한 결핵 백신 후보물질이 임상에서는 효능을 나타내지 못하는 경우가 보고되어 다양한 항원을 탑재한 결핵 백신 후보물질 개발이 활발하게 시도되고 있다. 따라서 최근에는 새로운 결핵 백신 후보물질을 개발하기 위하여 새로운 생체표지자(biomaker) 발굴에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 기존의 생체표지자는 질병과 관련한 숙주의 면역감수성 지표로 제시되었지만, 최근에는 정확한 진단법 개발과 치료효과 확인을 위한 지표로 활용될 뿐만 아니라 백신 후보물질을 위한 항원 발굴 또는 백신의 방어효능 표지자로써 중요성이 대두되고 있다[7]. 결핵균 유래 생체표지자의 발굴은 활동성 결핵 환자의 혈액, 소변, 조직, 객담 등 다양한 샘플에서 small RNA, 단백질, 사이토카인 등의 특성 분석 연구를 통해 이루어지고 있으며, 다양한 분석을 통해 결핵균 유래의 새로운 생체표지자 후보가 제시되고 있다[8]. 국내에서도 결핵환자의 혈청이나 소변에서 감염증 진단을 위한 새로운 생체표지자 발굴에 관한 연구가 진행되고 있으며, 이러한 연구결과를 토대로 백신효능 평가에 활용할 수 있는 인체 내 면역지표 개발이 가능할 것으로 기대하고 있다.


  맺는 말

WHO는 결핵 박멸을 목표로 글로벌 계획을 전폭적으로 수정하여 결핵환자 발생률을 2030년까지 10만 명 당 10명 이하로 정하였다. 이의 달성을 위해 2025년까지 새로운 결핵 백신 도입과 잠복 결핵환자를 포함한 결핵환자의 효과적인 치료법과 치료제를 도입하기 위한 전략을 수립하였다[1]. 우리나라는 신생아 때 BCG 백신을 대부분 접종하므로 BCG의 효능이 떨어지는 청소년기부터 부스팅하여 BCG의 효능과 지속력을 올려 줄 수 있는 부스팅 백신 개발이 필요한 상황이다. 결핵 백신 개발은 많은 인적 자원과 물적 자원을 필요로 하고, 특수시설도 필요하기 때문에 국가가 주도적으로 백신을 연구 개발해야 할 것이다. 또한 민간 기업이나 연구소의 백신 개발을 지원하고 국외의 선도 그룹과의 연구 네트워크 형성 및 협력을 통한 연구 역량을 강화할 필요가 있다. 세계 3대 질병 중의 하나인 결핵을 단기간 내에 퇴치하기에 어려운 점이 많을 것으로 예상되지만, 효능이 우수한 결핵 백신의 개발로 결핵환자의 수를 감소시킨다면 결핵퇴치의 원동력이 될 것으로 기대되어진다.


  참고문헌

1. World Health Organization [WHO]. 2016. Global Tuberculosis Report 2016.
2. 질병관리본부. 2013. 제1기 결핵관리종합계획(2013-2017).
3. Calmette A. Preventive vaccination against tuberculosis with BCG. Proc R Soc Med, 1931; 24:1481-90.
4. Fine PE., et al. Issues relating to the use of BCG in immunization programs. 1999. Geneva: WHO.
5. Hesseling AC., et al. The risk of disseminated Bacille Calmette-Guérin (BCG) disease in HIV-infected children. Vaccine. 2007;25:14-18.
6. Abou-Zeid C., et al. Induction of a type 1 immune response to a recombinant antigen from Mycobacterium tuberculosis expressed in Mycobacterium vaccae. Infect Immun. 1997;65:1856-62.
7. Helen A Fletcher., et al. Human Biomarker: can they help us to develop a new tuberculosis vaccine? Future Microbiol. 2016;11(6):781-7.
8. Berry MP., et al. Systems approaches to studying the immune response in tuberculosis. Curr Opin Immunol. 2013;25(5):579-87.