Abstract

Results of Korean antimicrobial resistance monitoring system (KARMS) in general hospitals, 2008-2015

Kim Seung Hyun, Lee Kwang-Jun, Park Chan*
Division of Antimicrobial Resistance, Center for Infectious Disease, KNIH, KCDC
Hyukmin Lee
Department of Laboratory Medicine, Yonsei University College of Medicine

Background: Antimicrobial resistance (AMR) became a significant public health issue in recent decades. A multidisciplinary approach is required to overcome AMR, including appropriate operation of antimicrobial resistance surveillance systems. The Korean Antimicrobial Resistance Monitoring System (KARMS) has figured out the AMR situation of the most of tertiary-care hospitals in Korea during the past decade with the support of the Korean Centers for Disease Control and Prevention.
Current status: During the surveillance of KARMS, the trends of AMR rates showed fluctuations. The rate of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection continuously increased and reached a peak in 2009, but decreased from 2010, while the rate of infection with vancomycin-resistant enterococci (VRE) remained steadily high. Most gram negative strains showed an increase in AMR rates. The rate of extended-spectrum β-lactamase (ESBL)-producing Escherichia coli infection continuously increased, and the one of ESBL-producing Klebsiella pneumoniae reached a peak in 2010 and has been sustained. The rate of fluoroquinolone resistance in E. coli was also increased. The rate of carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii significantly increased from 2008 to 2015, but the one of imipenem resistance in Pseudomonas aeruginosa has not changed. Although the rates of carbapenem resistance in E. coli and K. pneumoniae remained low, the rates of susceptible strains continuously decreased.
Future Perspective: The KARMS is expected to not only contribute to monitoring the magnitude and trend of antimicrobial resistance in Korea but also play a key role in the GLobal Antimicrobial Resistance Surveillance System.

Keywords: Antimicrobial resistance, Fluoroquinolone, Carbapenem, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae



  들어가는 말


국내의 항균제 내성은 1980년대 이후로 급격하게 증가하여 methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin-resistant Enterococci (VRE), extended-spectrum β-lactamase (ESBL) 생성, Escherichia coli와 Klebsiella pneumoniae, carbaepenem-resistnat Pseudomonas aeruginosa와 Acinetobacter baumannii 등이 문제가 되고 있으며, 최근에는 carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE)가 새롭게 대두하고 있다.
질병관리본부에서는 국내의 항균제 내성(Antimicrobial resistance, AMR) 문제를 해결하기 위해 항균제 내성균 감시체계(Korean Antimicrobial Resistance Monitoring System, KARMS)를 운영하였다. KARMS는 2002년도에 질병관리본부의 기획과제로부터 시작되었고, 2003～2007년은 식품의약품안전처 용역기간을 거쳐 2008년부터 다시 질병관리본부 약제내성과에서 첫 번째 국가지원 감시체계를 시작하였다. 처음에는 8개 대학병원으로 시작되었으나 점차 참여하는 기관의 숫자가 증가하여 2012년에는 최대 28개 기관이 참여하는 감시체계로 발전하였다. KARMS 참여 의료기관은 전국 각 지역에 있는 지역 거점 2차 및 3차 의료기관으로 진단검사의학과에 임상미생물 전공 전문의가 있는 기관으로 지정하였다.
KARMS의 특징은 항균제 내성에 대한 데이터를 수집하는 것에 그치지 않고, 주요 내성 균주를 수집하여 내성 기전 및 역학에 관한 분석을 제공함으로써 종합적인 내성에 관한 자료를 제공하고자 하였다는 점에 있다. KARMS는 크게 2가지의 사업으로 구성되어, 첫 번째 사업에서는 전국의 주요 대학 및 종합병원으로부터 해당 연도의 일정 기간에 대한 항균제 감수성 결과를 수집하여 분석하였다. 두 번째 사업으로 참여 의료기관의 항균제 감수성 시험 통계에서 도출된 국내의 내성 현황을 기관별로 수집된 균주를 대상으로 다시 한 번 확인하였으며, 추가적인 연구를 통해 내성기전 및 역학에 대한 자료도 제공하였다.



  몸 말


1. KARMS사업을 통한 항균제 감수성 및 특성 변화 자료 수집

전국 각 지역에 있는 KARMS 참여기관으로부터 해당 연구기간에 따라 최소 3개월～1년간의 기관별 항균제 내성률을 조사하였다(Table 1). 참여 의료기관에 내원한 임상환자에서 분리된 주요 세균, 즉 S. aureus, E. faecalis. E. faecium, S. pneumoniae, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, A. baumannii 등의 항균제 내성 실태를 조사하였고, 항균제 감수성 시험방법은 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)에서 권장하는 디스크 확산법이나, Vitek (bioMerieux, Marcy l'Etoile, France) 또는 Microscan (Dade Microscan Inc., West Sacramento, CA, USA) 시스템을 이용한 액체배지 미량 희석법을 모두 허용하였다. 연구기간 동안 변경된 주요 항균제 감수성 해석 기준의 적용 여부를 감수성 자료 제출 형식에 표기하도록 하였다. 내성률에 대한 원내 집단 감염의 효과를 줄이기 위하여 최소 6개월간의 내성률을 수집하도록 노력하였으며, 연도별로 환자군 또는 혈액 검체 분리주의 내성률을 별도로 수집하였다. 동일 환자에서 반복 분리된 균주의 내성 결과, 균종별로 20주 미만의 결과와 정도관리 결과가 좋지 않았던 병원의 결과는 제외하였다. 내성률을 산술 평균하여 병원의 크기에 따른 내성률의 영향을 최소화하여 분석하였다. 기관별로 조사기간 동안 분리된 균주의 숫자와 감수성 시험방법을 표기하도록 하여, 추후 검사방법 별로 감수성 결과 차이가 있을 경우에 대비하였다. 균종별 항균제 자연 내성은 별도로 표기하여 수집 자료에는 포함되지 않도록 하였다.

KARMS에서는 각 병원의 내성률을 수집하여 분석하는 연구 외에 직접 균주를 수집하여 시험하는 연구도 병행하였다. 균주의 수집은 기관별 편차를 막기 위해서 수집 기관당 12～20주로 한정하였으며, 초기를 제외하고는 항균제 감수성 결과와 관계없이 중복 분리주를 제외하고 수집하였다. 수집한 균종은 세부 책임자에게 보내어 균종별 특성화 분석을 시행하였으며, 각 특성화 분석센터에서는 균종의 재동정, 항균제 감수성의 평가, 내성 기전 및 분자 역학적 규명 등을 담당하였다. 최종 동정 결과를 반영하여, 연구에서 실험에 사용된 균주의 숫자는 Table 2에 요약하였다. 연도에 따라 균종별 수집 조건이 다른 경우가 있어서 직접적인 비교는 어렵지만 연간 최소 1,540주에서 최대 3,998주를 수집하여 연구하였고, 수집된 균주는 질병관리본부에 이송하였다.


2. 균종별 항생제 감수성 및 특성 변화(2008-2015)


2008년에서 2015년까지 KARMS 사업을 통해 종합병원에서 수집한 임상 분리 세균의 주요 항균제에 대한 감수성의 양상은 다음과 같다(Figure 1). MRSA의 내성률은 2009년에 75%로 최고점을 기록한 이후에 지속적으로 감소하여 2015년에는 61%까지 감소하였다. Vancomycin-resistant E. faecium (VREFM)은 2009년에 37%까지 증가하였고, 이후로는 연도별로 등락을 반복하여 2015년에는 34%의 분리율을 보였다. 다제내성 그람양성균에 효과적인 새로운 항균제에 대한 감수성은 비교적 잘 유지되지만, 비감수성 균주가 지속적으로 보고되어 이에 대한 주의가 필요할 것으로 보였다. ESBL 생성을 의심할 수 있는 cefotaxime-resistant E. coli (CTX-R ECO) 및 cefotaxime-resistant K. pneumoniae (CTX-R KPN)의 분리율은 지속적으로 증가하였고, 2015년에는 각각 35% 및 39%의 내성률을 보여주었다. Fluoroquinlone 내성 E. coli (FQ-R ECO)의 비율은 2000년대에 지속적으로 증가하여, 2015년에는 48%가 내성이었다. 카바페넴계 항균제는 그람음성균 치료에서 매우 중요하지만, 국내에서는 이에 대한 내성도 적지 않았다. 대표적인 카바페넴계 항균제인 Impenem (IPM)에 대한 내성률은 포도당 비발효 그람음성균인 P. aeruginosa와 A. baumannii에서 모두 증가하였다.

1) S. aureus
항균제 감수성 통계에서는 2008년에 74%이던 MRSA 분리율이 2015년에는 61%로 감소하였고, 전체 분리주, 혈액 분리주 및 외래 분리주 모두에서 MRSA 비율의 감소가 관찰되었다. 균주 수집 조건이 다르지만, 균주 감시 결과에서도 MRSA 비율은 2008년의 70%에서 2015년에는 56%로 감소하였고, 원인은 정확히 알 수 없지만, 통상적으로 혈액 분리주의 MRSA 비율이 낮은 것을 고려하면 감수성 통계와 균주 감시 결과가 일치하는 것으로 생각하였다. MRSA 유전형 시험에서 SCCmec type Ⅲ는 2008년에 13%에서 감소하여 2015년에는 1% 미만이었고, 지역사회 감염과 관련이 있는 SCCmec type IV의 비율이 2008년 17%에서 2015년 40%까지 증가하였다. 항균제 내성률의 감소는 erythomycin, clindamycin, gentamicin, ciprofloxacin 및 tetracycline 같은 항균제에서도 감수성 통계와 균주 감시에서 동일하게 관찰되었지만, 양상은 조금 달랐다. Erythromycin과 clindamycin은 전체, 혈액 및 외래 분리주 모두에서 내성률이 감소하였으나, ciprofloxacin과 gentamicin은 혈액 분리주의 내성률 감소가 큰 것으로 보였다. 균주 감시 결과에서 이러한 내성률의 감소는 MRSA에서 주로 일어난 것으로 보이며, SCCmec type의 변화와 연계하였을 때, 국내 의료 관련 감염의 주요 유전형이었던 SCCmec type III-ST239(주요 다제내성 균종)이 감소하고, SCCmec type IV-ST72(지역사회 감염 균종)이 증가한 것이 원인으로 생각되었다. 이러한 변화를 일으킨 원인에 대해서는 추가 연구가 필요할 것으로 생각되었다. Trimethoprim-sulfamethoxazole에 대한 내성률은 2008년에도 8%로 낮았지만, 더욱 감소하여 2015년에는 3%이었고, vancomycin과 teicoplanin에 비감수성인 균주는 없었다. 그러나 2012～2015년에 이루어진 vancomyin MIC 평가에서는 치료 효과가 낮은 MIC 2 μg/mL에 해당하는 균주의 비율이 2012년 7%에서 2015년 19%로 증가하였고, MSSA와 MRSA 모두에서 증가가 관찰되어 주의가 필요할 것으로 생각하였다. Linezolid, quinuprisitin-dalfopristin 및 tigecycline에는 비감수성 균주가 낮은 비율로 보고되었다.

2) E. faecalis 및 E. faecium
E. faecalis의 ampicillin 내성률은 2008년 6%에서 2015년에 14%로 증가하였고, penicillin 내성률은 12%에서 29%로 증가하였으나 2012년의 고점 이후로는 감소하는 양상이었다. 균주 감시 결과에서는 VRE만 수집했던 2008년을 제외하고, ampicillin 내성률이 0～2%로 매우 큰 차이를 보였다. 2011년부터의 수집 균주가 혈액 분리주인 것을 고려하여도, 모든 검체 분리주를 수집했던 2009년에 ampicillin 내성 균주가 없었음을 고려하면 데이터 감시와 균주 감시의 결과가 매우 다름을 알 수 있다. 최근 들어 PBP4의 변이로 penicillin 내성-ampicillin 감수성인 E. faecalis에 대한 보고가 있다. 상기 균주는 국내에서 널리 사용되는 Vitek 2 장비에서 penicillin 결과에 따라 ampicillin 결과가 내성으로 변경되어 보고될 수 있으므로, 데이터 감시의 높은 내성률이 이에 의한 것인지에 대한 추가 연구가 필요하다. 상기 현상은 데이터를 기반으로 시행한 감시의 단점을 보여주었으며 균주 수집에 의한 지속적이고 일관적인 감시의 중요성을 나타내는 예이기도 하다. Gentamicin에 대한 고도 내성은 2008년 51%에서 2015년 61%로 증가하였으나, streptomycin에 대한 고도 내성은 2009년 29%에서 2015년에는 18%로 감소하였고 혈액 분리주의 내성률 감소가 두드러졌다. 균주 감시에서도 유사한 양상이었으며, 2015년에 특히 낮은 고도 내성률을 보여 앞으로 추가 연구가 필요할 것으로 생각되었다. Tetracycline 및 ciprofloxacin 내성률은 지속적으로 증가하였으며, cipfloxacin에 혈액 분리주의 내성률은 감소했지만 외래 분리주는 증가하는 양상이었다. 균주 감시에서는 tetracycline 및 ciprofloxacin 내성률이 등락을 거듭하며, 감소하는 양상이었고, 데이터 감시의 혈액 분리주 결과와 유사하였으나 균주 분리 조건에 따른 차이인지에 대한 추가 연구가 필요하다고 생각된다. Vancomycin과 teicoplanin의 내성률은 연간 1～2%로 매우 낮았고, 균주 감시에서도 같았다.
E. faecium의 penicillin, ampicillin 및 ciprofloxacin의 내성률은 2008～2015년 사이에 지속적으로 높았으며, tetracycline 내성률은 2008년 17%에서 2015년에는 33%로 증가하였다. 높은 ampicillin 내성률은 균주 감시에서도 동일하였다. Tetracycline 내성률은 2012년 28%에서 2015년에는 20%로 낮아졌으나, 혈액 분리주만을 비교하면 내성률 감시에서도 tetracycline 내성률은 등락을 거듭하며 낮아지는 양상이었다. 그러나 각 기관에서 분리되는 혈액 분리 E. faecium의 균주 숫자가 분석에 사용하기에는 너무 적어서, 내성률 분석의 의미가 적은 것도 고려가 필요하였다. Gentamicin에 대한 고도 내성은 2008년의 81%에서 2015년에 56%로 감소하였으나, streptomycin 고도 내성은 22～33%를 보였다. 균주 감시에서도 고도 내성률은 낮아지는 양상이었으나, 내성률 감시와 균주 감시 사이에 내성률 차이가 크게 나타나서 분리 검체에 따른 차이를 보이는지에 대한 추가 연구가 필요할 것으로 생각되었다. Vancomycin 및 teicoplanin에 대한 내성률은 2008년에 26% 및 19%에서 2015년 34% 및 30%로 증가하였고, 균주 감시에서도 2012년에 20%이던 vancomycin 내성률이 2015년에는 30%이었다.

3) E. coli
Ampicillin 내성률은 2008～2015년에 67～71%로 일정하였으며, cefazolin 내성률은 2008년 29%에서 2015년 40%로 증가하였다. ESBL 생성을 의심할 수 있는 cefotaxime 내성률도 2008년 21%에서 2015년 35%로 증가하였지만, PABL 생성을 의심할 수 있는 cefoxitin 내성률은 2008년 20%에서 2011년 8%로 크게 감소한 이후에 일정하였다. Cefazolin, cefotaxime 및 cefepime 내성률은 외래 분리주에서 두드러지게 증가하는 양상이었다. 균주 감시 결과에서는 2008년에 17%이었던 ESBL 양성률이 2011년에 28%까지 증가하였고, 2015년에는 30%이었다. ESBL 유전형 분포는 2008년에 CTX-M-9 유형이 37%로 가장 많았고, 2013년에는 53% 및 2015년에는 49%를 차지하였다. 2번째로 흔한 유전형은 CTX-M-1 유형으로 2008년에 33%에서 2013년에 43%로 증가하였다가 2015년에 다시 34%로 감소하였다. ESBL 양성이면서 PCR 음성인 균주의 숫자가 2013년 2%에서 2015년 8%로 증가하여 이에 대한 추가 연구가 필요하다고 생각된다. Cefoxitin 내성률은 2013년과 2014년에 각각 5% 및 4%로 매우 낮아 감수성 감시와 동일한 결과를 보였다. Ciprofloxacin 내성률은 2008년의 37%에서 2015년에는 48%로 증가하였고, levofloxacin에 대한 검체별 분석에서는 외래 분리주의 증가가 두드러졌다. 균주 감시에서는 2008～2015년 사이의 ciprofloxacin 내성률이 37～41%로 감수성 감시 결과보다는 낮았다. ESBL 또는 PABL 생성 균주는 절반 이상이 PMQR 유전자를 가지고 있었으며, 가장 흔한 기전은 aac-6’-Ib-cr이었고 qnrS 같은 다른 PMQR 유전자가 중복된 경우가 많았다. Trimethoprim-sulfamethoxazole 내성률은 36～39%로 일정하였고, 균주 감시에서도 33～46%를 보였는데 2013년에서 2015년으로 갈수록 감소하는 양상이었다.

4) K. pneumoniae
K. pneumoniae는 E. coli보다 높은 내성률을 보였으나, ESBL 생성을 의심할 수 있는 cefotaxime 및 cefepime 내성률이 2009년 41% 및 38%에서 2015년 39% 및 33%로 일정하거나 약간 감소하였다. E. coli와 마찬가지로 cefazolin, cefotaxime 및 cefepime 내성 균주의 증가는 외래 분리주에서 명확하게 관찰되었다. 균주 감시에서는 ESBL 분리율이 2008년 33%, 2011년 41%이었고 2015년에는 39%로 감수성 감시와 유사하였다. 가장 흔한 유전형은 E. coli와 달리 CTX-M-1 유형이 가장 흔하여, 2013년 62%, 2015년 65%이었고, CTX-M-9 유형은 8～13%로 적었다. Cefoxitin 내성률은 지속적으로 감소하여 2008년 27%에서 2015년에는 15%이었다. 균주 감시의 cefoxitin 내성률은 4～14%로 감수성 감시와 유사하였으며, 가장 흔한 유전형은 2008년 CMY-2에서 2015년 DHA 유형으로 바뀌었다. 특이하게도 cefoxtin 비감수성 균주 대부분이 PABL multiplex PCR 음성으로 이에 대한 추가 연구가 필요할 것으로 생각되었다. Carbapenem 내성률은 매우 낮았으나 꾸준히 증가하여 2015년에는 1～2%이었고, 감수성 균주의 비율이 2015년에는 97～98%이었다. 균주 감시에서 carbapenemase는 관찰되지 않았다. Amikacin 및 gentamicin 내성률은 모두 감소하였고, 균주 감시에서도 amikacin 내성률이 2008년 18%에서 2015년 5%로 감소하였다.

5) P. aeruginosa
Piperacillin, piperacillin-tazobactam, ceftazidime 및 cefepime 내성률은 2008～2010년 사이에 감소하였으나 2011년부터는 일정하였다. 2008～2015년 사이의 imipenem 및 meropenem 내성률은 29～33% 및 24～33%로 큰 변동이 없는 것처럼 보였으나 2011～2015년 사이에 천천히 증가하였으며, 이는 외래 분리주에서 명확하였다. 균주 감시에서도 imipenem 및 meropenem 내성률은 2009년 28% 및 35%에서 2015년 33% 및 31%로 확인되었고 2013년에 가장 높은 내성률을 보인 이후로 천천히 감소하는 양상이었다. Carbapenem 내성률은 매우 낮았으나 꾸준히 증가하여 2015년에는 1～2%이었다. 균주 감시의 결과에서 내성 균주는 2~3%를 나타내었고, carbapenemase는 관찰되지 않았다. Amikacin, gentamicin 및 tobramycin 내성률은 감소하였다.

6) A. baumannii
A. baumannii는 해당 기간에 지속적으로 상승하는 내성률을 보였으나 ampicillin-sulbactam 내성률만 2008년 70%에서 2015년 42%로 감소하였다. 균주 감시에서도 imipenem 과 meropenem 내성률은 2009년 51% 및 53%에서 2015년 94% 및 93%로 매우 증가하였고, ampicillin-sulabactam은 해당 기간의 수집 균주에서 실험하지 않아 정확한 양상을 파악하기 위해서는 추가 연구가 필요하다. Carbapenem 내성 균주는 대부분이 OXA-23 생성 균주이었다. Minocycline 및 colistin 내성률은 2～6% 및 1～3%로 매우 낮았다. 의료기관에서 통상적인 동정법으로 A. baumannii로 확인된 균주 중에서 실제 A. baumannii균주는 88% 정도로 12%는 다른 균종에 해당하였다.



  맺는 말

2008년부터 2015년 사이에 국내의 항균제 내성은 몇 가지 변화를 보였다. MRSA 비율은 지속적으로 높았으나 2010년대에 들어오면서 감소하기 시작하였고, VRE 분리율은 지속적으로 높았다. 그람음성 막대균의 항균제 내성은 해당 감시기간 동안 더욱 심각해졌으며, ESBL 생성 E. coli의 비율은 지속적으로 상승하였고 K. pneumoniae 비율은 2010년대 초반에 최고점에 도달한 이후에 유지되고 있다. 가장 흔한 감염인 E. coli에 의한 요로 감염의 1차 치료약제인 fluoroquinolone에 대한 내성도 지속적으로 증가하였다. 그람음성 막대균에 대한 가장 강력한 항균제인 carbapenem에 대해서는 A. baumannii 균종에서는 내성의 폭발적인 확산을 확인하였으며, 이는 OXA-23 양성 균주의 확산 때문인 것으로 확인하였다. P. aeruginosa의 carbapenem 내성률은 크게 증가하지 않았으나 carbapenemase의 종류가 다양해지기 시작한 것으로 보이며, E. coli와 K. pneumoniae의 carbapenem 내성률은 아직 매우 낮지만, 감수성 균주의 비율이 지속적으로 감소하고 있어서 이에 대한 큰 주의가 필요하다.
국내 항생제 내성균 감시체계(Korean Antimicrobial Resistance Monitoring System, KARMS)는 제한된 연구비와 운영의 어려움, 용역 연구로서의 한계, 데이터 분석 및 관리 정책과의 연계 어려움 등의 일부 한계에도 불구하고, 국내의 항균제 내성을 감시하는 주요 감시체계로서의 역할을 담당하였다. 그리고 KARMS를 운영하며 누적된 경험은 2016년 WHO (World Health Organization)에서 추진 중인 GLASS (GLobal Antimicrobial Resistance Surveillance System)에 참여하여 국내 항균제 내성 조사연구 사업을 Kor-GLASS사업으로 한 단계 더 발전시키는 계기를 마련하였다. 또한, 지금까지 수집 분석되어온 KARMS자료는 국내 항균제 내성에 관한 훌륭한 기초자료가 될 것이며, 국내 항균제 내성을 극복하는데 귀중한 노력으로 평가될 것이다.



  참고문헌

1. World Health Organization. 2015. Global action plan on antimicrobial resistance.
2. World Health Organization. 2015. Global Antimicrobial Resistance Surveillance System - Manual for Early Implementation.
3. 2015 KARMS 국가항균제내성정보연보.