Abstract


Intellectual property analysis for derivation and use of induced pluripotent stem cells

Kim Yong-ou, Koo Soo-kyung
Division of Intractable Disease, Center for Biomedical Science, KNIH, KCDC
Lee Hee-sung, Lee Dong-gun, Bae Sun-gu
Darae IP Strategy Consulting Group

Human induced pluripotent stem cells (iPSCs) are a promising tool with respect to their application in cell therapy, disease modeling, drug screening, and toxicity tests. The National Center for Stem Cell and Regenerative Medicine (NCSR), as a national stem cell bank and public infrastructure to facilitate clinical application of stem cells, is providing human iPSCs and a manufacturing service for clinical trials of cell therapy. For clinical application and commercialization, intellectual property (IP) surrounding iPSCs has been an important issue. Herein, we analyzed iPSC-related IPs in order to draft guidelines of the NCSR regarding the distribution of iPSCs and their application.
We searched the Worldwide Intellectual Property Service database using “induced,” “pluripotent,” “stem,” “cell,” “reprogramming,” and “etc.” as key words. We were able to extract a total of 2,665 patents in major nations. In Korea, 276 patents had been submitted until 2016. We analyzed each nation’s situation with respect to patent and applicant numbers. Analysis showed that the number of applicant had not increased in Korea since 2012, while it is still increasing in the United States, Japan, and China. Through in-depth analysis three major patents were recognized as barrier patents.
In this analysis, we identified barrier patents in the application of iPSC technology and realized that we need to develop new methods to overcome the barrier patents while making efforts to develop therapeutics for patients using current technology.

Keywords: Induced pluripotent stem cells, Cell therapy, Drug screening, Toxicity tests, Regenerative medicine


들어가는 말

기존의 약물이나 기술로는 치료가 어려운 질병에 대하여 줄기세포와 유전자 그리고 소재를 이용한 공학기술을 접목하여 새로운 치료제와 치료기술을 개발하고 이를 환자에게 적용하는 재생의료 관련 시장은 전 세계적으로 2016년 약 58억 달러 규모에서 2026년에는 308억 달러 규모로 성장할 것으로 예상된다[1]. 줄기세포 중에서도 일반 세포로부터 배아줄기세포와 같이 모든 조직의 세포로 분화할 수 있는 세포를 만드는 리프로그래밍 (reprogramming) 기술로 수립한 역분화줄기세포(induced pluripotent stem cell, iPSC)는 질병의 원인과 치료법을 연구하는데 핵심 소재가 되고 있다[2, 3]. 국립보건연구원 국립줄기세포재생센터는 최고 품질의 줄기세포 자원을 확보하여 연구자들에게 제공함으로써 줄기세포 연구를 지원하고, 줄기세포 치료제를 생산할 수 있는 제조시설을 통해 임상연구에 사용할 수 있는 치료제 생산을 지원하기 위해 준비하고 있다. 국립줄기세포재생센터가 연구자들에게 제공하는 대상 줄기세포는 배아로부터 만들어진 배아줄기세포와 체세포에 리프로그래밍 인자(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc 등)를 도입하여 만드는 역분화줄기세포가 있다. 배아줄기세포는 외부 연구자가 기탁한 세포주를 국가줄기세포은행에서 대량증식과 품질시험 과정을 거쳐 분양하고 있으며, 역분화줄기세포의 경우 대부분 자체적으로 수립한 세포주를 분양하고 있다. 국립줄기세포재생센터가 임상연구에 이용할 수 있는 역분화줄기세포를 연구자들에게 제공하고, 연구자가 이를 이용하여 세포치료제나 재생조직을 만들어 임상연구에 성공하여 상업화로 넘어갈 때 역분화줄기세포와 관련된 지적재산권과 그 적용 범위를 파악함으로써 국립줄기세포재생센터와 연구자가 범할 수 있는 지적재산권 침해를 예방하고 장기적인 연구 추진전략을 도출하기 위해 우리나라 및 주요 국가의 특허를 분석하고자 하였다. 이를 위해 2016년 학술연구용역사업으로 ‘역분화줄기세포주의 수립 및 이용 효율화를 위한 특허 분석 및 전략연구’를 실시하였다. 이 글에서는 학술연구용역사업 결과보고서 중 역분화줄기세포주의 수립과 배양에 관련된 특허 분석 결과를 정리하였다.


몸 말

분석 범위

본 분석에서는 대상기술인 역분화줄기세포의 수립과 배양에 관련된 2016년 12월 31일까지 출원 공개 또는 등록된 한국, 미국, 일본, 유럽, 중국 그리고 국제특허(Patent Cooperation Treaty, PCT)의 특허를 분석 대상으로 하였다. 일반적으로 특허는 출원 후 18개월 후부터 출원 정보를 대중에게 공개하고 있으므로 아직 미공개 상태의 데이터가 존재하는 2015～2016년 자료는 유효하지 않다. 검색 엔진은 기본적으로 가장 널리 사용되는 ‘윕스온(www.wipson.com)’을 사용하였다. 분석대상은 역분화줄기세포 수립에 핵심기술인 리프로그래밍(Reprogramming), 전분화능/미분화능 유지 배양 기술, 배양액, 미분화능 선별기술, 동결보존기술, 분화 기술 등으로 하였다.

분석 결과

분석대상 기술을 키워드로 조합하고 다양한 표현을 추가하여 검색 범위를 확장하여 검색 범위의 정확도를 높였다. 1차 검색에서 전체 5,318건이 추출되었고, 이 중 유효한 데이터만 선별한 결과 총 2,665건이 선정되었다. 국가별 세부기술에 따른 특허 수는 Table 1과 같다. 미국과 일본이 모든 기술 분야에서 우위를 보이고 있으며, 미국은 리프로그래밍 기술에서 일본은 분화기술을 포함한 전반적인 기술에서 상대적인 출원 우위를 갖는 것으로 분석되었다.
주요 국가별 역분화줄기세포의 기술 개발 단계를 확인하기 위해 전체 출원 기간을 4개 구간으로 나누어 구간별 특허 출원인 수 및 출원 건수를 분석하였다. 각 구간은 1구간(1997년～2001년), 2구간(2002년～2006년), 3구간(2007년～2011년), 4구간(2012년～2016년)으로 나누어 분석하였다(Figure 1).
역분화줄기세포의 기술개발 단계를 국가별로 살펴보면, 미국, 일본 및 중국은 특허 출원 건수와 출원인 수가 증가하고 있는 발전기가 지속되고 있는 반면, 한국과 유럽은 출원인 수의 변화 없이 출원 건수가 증가하거나 감소하는 추세에 있는 것으로 분석되었다. 일반적으로 출원인 수가 정체된 상태에서 출원 건수가 증가하는 경우 성숙기에 해당된다고 볼 수 있지만, 우리나라의 경우 해당 분야 전체 연구자 수가 제한되어 있어 나타나는 현상으로 판단된다.
세부 기술별 특허 내용은 리프로그래밍 기술이 45%로 가장 많고 다음으로는 분화 기술이 35%를 차지하고 있다(Figure 2). 연도별로는 리프로그래밍 기술이 역분화줄기세포 관련 기술의 태동기인 2006년부터 급격히 증가한 후 2010년부터는 감소하는 추세를 보이고 있다. 분화 기술은 리프로그래밍 기술에 비해 상대적으로 낮은 성장세를 보였으나, 2011년 이후부터 지속적인 성장세를 보이고 있다. 이는 연구 초기에는 역분화줄기세포 수립을 위한 연구 중심으로 이루어지다가 최근에는 수립된 줄기세포를 임상에 적용하기 위해 분화된 조직을 생성하기 위한 연구가 활발한 것으로 해석될 수 있다. 세부기술에서 국가별 출원 동향은 Figure 3과 같고, 한국에서 출원된 특허 276건 중에 내국인과 외국인의 비율은 Table 2와 같다.
리프로그래밍 기술은 최초 retroviral vector를 이용하는 방법에서 유전자 전달 시스템을 개선하거나 modified RNA를 이용하는 방법으로 개선이 이루어져 왔고(Figure 4), 추가적인 유전자를 조합하거나 신호전달물질 억제제를 추가하여 수립의 효율성을 개선하는 방향으로 개발되고 있는 것으로 나타났다(Figure 5).
다음은 국립줄기세포재생센터가 수립하여 제공하는 역분화줄기세포를 이용하여 연구자가 향후 제품을 개발하였을 때 발생할 수 있는 특허 문제에 대비할 수 있도록 관련 특허 침해 가능성을 분석하였다.
국립줄기세포재생센터에서 역분화줄기세포를 수립하고 배양할 때 사용하는 기술을 바탕으로 국내에 등록된 관련 핵심 특허 26건을 선정하였다. 가장 핵심적인 원천특허는 Shinya Yamanaka 박사(교토대)의 특허(한국 등록특허 1,420,740, 한국 등록특허 1,564,044)와 James Thomson 박사(위스콘신대)의 특허(한국 등록특허 1,516,833)인 것으로 확인되었다. 이들 원천특허는 리프로그래밍 인자에 대한 제법발명 및 물건발명을 청구하고 있어 동일한 리프로그래밍 인자를 이용하는 역분화줄기세포 수립방법에 대해서는 폭넓은 권리범위가 인정되고, 미국 출원 특허를 기초로 국내에도 출원되었고 설정 등록되어 있어서 국내에서도 그 특허권의 효력이 인정되고 있다. 그리고 리프로그래밍 시 사용하는 방법에 따라 원천특허 외에 유전자 도입 방법과 관련된 추가적인 특허들이 있다(Table 3).
그 밖에 역분화줄기세포를 배양하는데 사용되는 배양액 등은 이미 라이센싱된 제품을 구매하여 사용하는 것은 침해가 문제되지는 않으며, DMEM/F12와 같이 자유실시 기술로서 이미 널리 알려진 배양액 성분에 대해서는 침해가 문제되지 않는 것으로 파악되었다. 역분화줄기세포의 보관에 수반되는 기술은 각각 별도의 특허가 존재하는지 확인할 필요가 있지만, 대부분 공지기술에 해당되거나 시중에서 판매되는 제품을 사용하기 때문에 침해가 문제되지 않으므로, 연구목적의 비영리기관인 국립보건연구원 국립줄기세포재생센터가 연구목적으로 역분화줄기세포를 생산‧보관하는 것은 가능한 것으로 분석되었다. 원천특허에 대한 권리를 가진 iPS Academia Japan[4]은 연구목적의 비영리기관에 대해서는 무료 라이센싱 정책을 실시하고 있지만, 영리목적으로 역분화줄기세포를 이용하는 것은 라이센싱 대상임을 명시하고 있기 때문에 영리를 목적으로 역분화줄기세포를 이용하고자 하는 기업이나 연구자에게 역분화줄기세포를 제공하는 것은 라이센스가 필요한 것으로 분석되었다. 시중에 판매되는 제품을 이용하는 경우에도 대부분의 제품이 연구목적으로만 사용할 수 있도록 제한하고 있기 때문에 영리를 목적으로 사용할 경우 해당 제품이 사용하고 있는 추가적인 기술에 대한 라이센스를 확인해 볼 필요가 있다. 국립줄기세포재생센터는 연구를 목적으로 하는 연구자에게만 역분화줄기세포를 제공하고, 영리를 목적으로 해당 줄기세포를 이용하고자 하는 연구자나 기업에게는 사전에 관련된 라이센스 확보 여부를 확인할 필요가 있는 것으로 분석되었다.


맺는 말


역분화줄기세포는 세포나 조직 치료제 개발뿐만 아니라 질병모델 연구를 통한 신약개발 그리고 독성시험 등 다양한 재생의료 분야의 중요한 원료가 되고 있고, 이와 관련된 배양액, 소재, 장비 등의 산업이 성장세에 있다[1]. 이 분석에서는 역분화줄기세포의 수립과 이용에 관한 특허 중 우리나라를 포함한 주요 국가별 상황을 분석하였다. 역분화줄기세포와 관련된 국내 특허에서 국내 연구자 출원 건수가 미국이나 일본의 절반정도 수준을 보이고 있지만, 원천특허가 미국과 일본에 있기 때문에 역분화줄기세포를 이용한 재생의료에서 산업경쟁력을 높이기 위해서는 기존 원천특허와 주변특허를 회피할 수 있는 기술의 개발과 특허 확보가 필요한 것으로 분석되었다. 따라서 독자적인 특허를 통해 자유로운 실시 권한을 확보하거나, 원천특허와의 상호 라이센싱이 가능한 수준의 특허를 확보하는 전략이 필요하다. 이를 위해서는 최근 주춤하고 있는 출원인 수가 증가할 수 있도록 연구자 저변을 넓힐 수 있는 지원 정책을 마련하고, 주요 특허에 대한 대응 전략과 목표를 명확히 하여 자체적인 원천특허를 개발할 수 있도록 기초연구의 지원도 강화해 나갈 필요가 있다.

※ 이 글은 2016년 질병관리본부 학술연구용역사업 결과보고서인 “역분화줄기세포주의 수립 및 이용 효율화를 위한 특허 분석 및 전략연구”[다래전략사업화센터 수행]의 내용을 바탕으로 요약 정리한 내용입니다.


참고문헌


1. 국내외 첨단재생의료 시장 분석 GSRAC report 2, 2017.
2. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126:663-76 .
3. Shi Y, Inoue H, Wu JC, Yamanaka S. Induced pluripotent stem cell technology: A decade of progress. Nat. Rev. Drug Discov. 2016;16:115-130.
4. iPS academia Japan, ips-cell.net/e/