본문으로 바로가기 주메뉴 바로가기

사용자별 맞춤메뉴

자주찾는 메뉴

추가하기
닫기

간행물·통계

contents area

detail content area

당뇨병 관련 한국인 참조에피유전체 정보 공개 및 활용
  • 작성일2018-01-25
  • 최종수정일2019-09-10
  • 담당부서유전체연구과
  • 연락처043-719-8870
당뇨병 관련 한국인 참조에피유전체 정보 공개 및 활용

질병관리본부 국립보건연구원 유전체센터 유전체연구과
이기백, 최낙현, 박수정, 김봉조*
*교신저자 : kbj6181@korea.kr, 043-719-8870

Abstract

Data release and its utilization of diabetes-related Korean Reference Epigenome


Lee Kibaick, Choi Nak-Hyun, Park Soo-Jung, Kim Bong-Jo
Division of Genome Research, Center for Genome Science, KNIH, KCDC

Background: The Korea National Institute of Health (KNIH) has released 37 sets of diabetes-related epigenome on the International Human Epigenome Consortium (IHEC) data portal from 2015 until 2017. Epigenome is a complete set of epigenetic modifications that are reversible modifications on a genome or particular proteins, which affect the gene expression without altering the genome sequence.
Current status: Since 2012, KNIH has been collaborating with IHEC for the purpose of promoting human health and preventing diseases. The main goal of KNIH’s Korea Epigenome Project (KEP) is to produce 50 types of reference epigenomes involving primary cells related to chronic diseases such as diabetes, obesity, and kidney disorders until 2018. IHEC is planning Phase II that includes data integration and comprehensive analysis for multi-omics after Phase I, which comprised the production of epigenome datasets. KNIH launched the Korean epigenome research group to establish the domestic utilization system of epigenome data and for multi-layer integrative analysis.
Future perspective: KNIH has conducted the production and analysis of epigenome in collaboration with IHEC. The integrative analysis of the epigenome will be the basis for the realization of precision medicine.

Keywords: Diabetes Mellitus Type 2, Epigenome, Genome, Chronic disease, International Human Epigenome Consortium



  들어가는 말

질병관리본부 국립보건연구원 유전체센터 유전체연구과에서는 유전체분석사업의 일환으로 2015년부터 당뇨병 관련 한국인 참조에피유전체 정보를 공개하고 있다. 에피유전체학은 염색체 상의 DNA 염기서열 자체의 변화가 아닌 염기서열 이외의 다양한 요인들(DNA 메틸화, 히스톤 변형 등)의 변화에 의해 유전자 발현이 조절되는 현상을 연구하는 학문으로 특히 DNA 메틸화 정보나 히스톤 변형 정보 등을 통칭하여 에피유전체라 한다. 이 정보는 국제인간에피유전체컨소시엄(International Human Epigenome Consortium, 이하 IHEC)과의 협력체계를 통해 생산 및 공개하고 있으며, 국립보건연구원은 IHEC의 회원기관으로 2017년 현재 37종 1종 : 1개의 데이터세트(dataset)를 의미하며, 1종은 1건의 WGBS (Whole-genome bisulfite sequencing), 1건의 RNA-seq, 1건의 smRNA-seq, 7건의 ChIP-seq 정보를 포함한다.
의 당뇨병 관련 한국인 참조에피유전체 지도를 작성하여 공개하고 있다. IHEC는 인간의 250개 세포에 있어 1,000개의 참조에피유전체 데이터를 생산하고 이를 활용하여 에피유전체 지도를 작성, 공개함으로써 건강 및 질병관련 연구의 기반을 제공하는 것을 목표로 하고 있다(Table 1)[1, 2]. 이에, 국립보건연구원은 2017년 당뇨병과 관련된 한국인 참조에피유전체 13종의 정보를 추가로 공개하여, 향후 당뇨병의 에피유전학적 기작 및 당뇨병의 발병 원인을 규명하기 위한 연구 기반을 제공하고자 한다.


  몸 말

연구 배경

2003년 인간 유전체의 해독이 완료된 이후, 인간의 다양한 세포종이 하나의 세포에 있는 유전체로부터 어떻게 유래되는지에 대하여 유전체 수준에서의 연구가 지속적으로 수행되어 왔다. 하지만, DNA 염기서열 그 자체만으로 다양한 인간 세포종으로 분화를 설명할 수 있는 부분이 너무 적다는 점이 여러 연구를 통하여 밝혀지기 시작했다. 특히, 인간의 유전체를 구성하는 약 30억 쌍의 염기서열(base pair) 중 단지 3%만이 유전자의 발현을 통해 다양한 형질로 나타나고 나머지 97%의 유전체 정보는 소위 junk라 불리는 인간의 생명 유지에 불필요한 지역이라는 보고가 있었다[3, 4]. 하지만, 동일한 염기서열에도 불구하고, 세포종 간에 다양한 형질로 나타난다는 점에 있어 생명과 연관성이 없다고 여겨진 부위가 유전자 발현을 조절하는데 일부 역할을 한다고 보고된 바 있다[5]. 이러한 보고는 유전자 이외의 부분이 특정 변이에 의해 원거리의 유전자 발현을 조절한다는 연구결과로써 증명되었다[6, 7].
이러한 특징은 유전체 상의 DNA 염기서열 자체로 설명할 수 없는 부분이며, 외부 또는 환경적인 요인(식이습관, 흡연 등)으로부터 초래된 세포 및 생리학적 변화(메틸화 패턴의 변화, 염색체의 구조변화 등)의 결과로써 나타나는 에피유전학적 기작이라고 할 수 있다. 에피유전체는 유전체와는 다르게 세포가 분화/발달하면서 환경의 영향에 따라 변하는 특성을 나타낸다. 이러한 질환과 연관된 에피유전학적 기작에 변화가 나타나면, 다양한 형질 및 질병을 야기하게 된다. 따라서 정상세포와 비정상세포의 에피유전체 정보에 대한 통합적인 분석은 다양한 질병에 대한 이해와 치료에 있어 상당부분 공헌할 것으로 예상되며, 궁극적으로 인간의 건강증진에 기여할 것으로 예상된다.

국제인간에피유전체컨소시엄(IHEC)

IHEC는 인간유전체분석프로젝트(Human Genome Project)가 종료된 후, 단순한 염기서열의 분석만으로 건강 및 질병의 원인을 규명하는데 한계가 있음을 인식하여, 염기서열 이외에 유전자 발현의 조절과 관련된 에피유전체분야의 공동연구를 위해서, 미국 국립보건원(NIH)과 유럽연합 집행위원회(Europe Commission)의 주도로 2008년에 결성되었다. IHEC는 인간의 250종 세포에서 1,000개 에피유전체 정보를 생산하고 이 정보를 토대로 작성된 참조에피유전체 지도 정보를 과학계에 신속히 전파하는 것을 목적으로 한다. 또 하나의 목적은 정보를 이용 분석하기 위한 공통된 생물정보학적인 도구와 표준을 개발하고 보급하는 것이다. 현재, 8개국에서 9개 기관이 참여하고 있으며(준회원국 4개국), 각 회원국의 환경 여건에 따라 각기 다른 세포 종에 대한 연구를 진행하고 있다.
활동하고 있는 회원국은 미국의 NIH Roadmap Epigenome program과 NHGRI ENCODE project, 캐나다의 Canadian Institute of Health Research (CIHR), 유럽의 European Commission (EC), 독일의 Federal Ministry of Education and Research, Project Management Agency within the German Aerospace Center (DEEP program), 일본의 Japan Agency for Medical Research and Development (AMED), 한국의 National Institute of Health, Korea (KNIH), 싱가포르의 The Genome Institute of Singapore (GIS), 그리고 홍콩의 Hong Kong University of Science and Technology (HKUST)이며, 그밖에 영국, 프랑스, 이탈리아, 호주등이 준회원으로 활동하고 있다(Table 1). 또한 IHEC의 원활한 운영을 위하여 산하에 2개의 위원회와 5개의 실무그룹을 두고 있다. IHEC는 질병의 치료와 극복이라는 목표를 위해 연례회의를 개최하여, 에피유전체 정보 생산 및 참조에피유전체 지도 작성을 위한 논의를 진행하고 있다.

당뇨병 관련 참조에피유전체 정보 공개

2017년 국립보건연구원 유전체센터 유전체연구과에서는 IHEC과의 국제협력연구를 통하여 당뇨병 관련 참조에피유전체 13종을 추가로 공개하였다. 공개된 데이터는 IHEC data portal (http://www.ihec-epigenomes.org/ihec-data-portal)[9]과 European Genome Phenome Archive (http://www.ebi.ac.uk/ega/studies/EGAS00001001774)[10]에 일차 분석된 가공 데이터와 원시데이터가 등록되어 있어 전 세계 연구자 누구나 자유롭게 사용할 수 있으나, 원시데이터에 있어서는 그 특성상 정보 생산국으로부터 접근권한을 부여받은 후 데이터를 활용하도록 되어 있다(Figure 1A, B). 현재, IHEC data portal과 Korea Epigenome Project(이하 KEP) website를 통해 일차 분석된 가공 데이터가 공개되고 있으며, 공개 결과로 2017년 10월 말 기준 IHEC data portal은 약 5,000건의 방문자수와 약 1,500회의 다운로드 수를 기록하고 있으며, KEP website는 1,100여건의 방문자수와 약 250회의 다운로드수를 기록하고 있다(Figure 1C).
국립보건연구원은 2018년까지 IHEC를 통해 50종의 참조에피유전체 정보를 공개하는 것을 목표로 하고 있다. 이에 2016년까지 24종의 참조에피유전체 정보를 공개하였고, 2017년에 13종을 추가로 공개하여 현재까지 37종의 참조에피유전체 정보를 공개 중에 있다. 특히, 2017년에 공개한 대상세포는 당뇨병 관련 골격근세포 9종(정상 5종, 당뇨병 환자 4종), 지방유래 중간엽 줄기세포 4종(정상 2종, 당뇨병 환자 2종)이다(Figure 1B and Table 2).

한국인참조에피유전체 정보 활용

참조에피유전체 정보 생산 및 공개라는 IHEC의 일차목표는 향후 2년 내에 달성될 것으로 예상된다. 2017년 10월 베를린에서 열린 IHEC 연례회의에서는 일차 목표가 완료된 이후, 정보 활용의 측면에서 IHEC가 나아갈 방향에 대해서 논의가 진행됐으며 특히, 다양한 참조에피유전체 정보를 통합분석하기 위한 다중오믹스 통합분석(Multi-OMICS Integrated Analysis)에 대한 심도 있는 논의가 있었다. 이에 국립보건연구원 유전체센터 유전체연구과는 한국인에피유전체사업 생산 데이터의 국내 선순환 체계를 구축하고 다중 오믹스 통합분석을 실현하고자 한국인참조에피유전체 데이터 활용 확대를 위한 연구사업을 통해 국내 연구자들과의 체계적인 공동연구를 수행하고 있다. 현재 국내 에피유전체 연구 활성화를 위해서 주요 만성질환 관련 4개 연구 분과모임과 데이터 분석지원 분과모임 등 5개 분과가 활동 중이며, 2차에 걸친 연구회 전체 워크숍과 분과별 3회의 분과모임을 개최하였다. 질환관련 분과는 병원의 임상전문가, 데이터 분석을 위한 생물정보학자 및 실험적 검증을 위한 기초연구자 등이 유기적으로 연구에 참여하고 있으며, 데이터 분석기법 분과는 데이터 종류별 전문가로 구성되어 있다. 아울러 2017년 새로 구성된 IHEC의 통합분석 위킹그룹(Integrative analysis working group)과의 지속적인 협력 연구를 통해 에피유전체 연구에 대한 국제적인 위상 확립에 기여할 것으로 예상된다.


  맺는 말

IHEC의 일차 목표인 인간 세포를 이용하여 1,000개의 에피유전체 정보를 생산하여 공개하는 것은 각 회원국의 노력으로 조만간 달성될 것으로 예상된다. 나아가 향후 다양한 에피유전체 정보를 기반으로 히스톤 변형(histone modification)의 고해상도 지도, 고해상도 DNA 메틸화(DNA methylation) 지도, 단백질 합성 유전자에 대한 전사 개시 지역(Tranion start site, TSS)의 지도, 비 암호화 RNA (non-coding RNA) 및 소형 RNA (small RNA)의 전체 카탈로그 및 발현 패턴, 나아가 인간의 질환관련 모델 생물과의 비교분석 등을 수행하는 것이 IHEC의 이차 목표이다.
이를 통해 IHEC는 각 세포종의 핵심적인 세포 상태에 초점을 맞추어 건강에 대한 연구 및 재생의학의 진보를 촉진할 새로운 지식을 창출하고자 한다. 따라서 데이터 자체의 공개뿐만 아니라 에피유전체 데이터를 구성, 통합 및 시각화하기 위한 통일된 생물정보학적 표준 및 분석 도구를 제공하기 위해 최근 통합분석 워킹그룹을 추가하였다. 이 통합분석 워킹그룹을 필두로 IHEC phase II 추진이 가속화 될 것으로 전망한다. 국립보건연구원은 회원국으로서 다양한 참조에피유전체 통합분석 연구 등 IHEC phase II 추진단계에 주도적으로 참여하여 환경과 질병에 의한 에피유전체의 변이를 밝히고자 한다.
또한 당뇨병 등 만성질환의 에피유전체 정보를 보다 적극적으로 활용하고 국내 에피유전체 분야의 활성화를 위해 2017년부터 다학계 기반의 에피유전체 연구회를 운영하고 있다. 따라서 한국인 에피유전체 연구회를 통해 국내 연구자들과의 활발한 연구 네트워크 구축 및 국내 에피유전체 연구 활성화뿐만 아니라 향후 한국인 맞춤형 정밀의료를 위한 기반이 될 것이라고 기대된다.


  참고문헌


1. IHEC website. (http://www.ihec-epigenomes.org)
2. IHEC data repository website. (http://www.ebi.ac.uk/vg/epirr/summary)
3. Lander ES., et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature. 2001;409:860-921.
4. Maurano MT., et al. Systematic localization of common disease-associated variation in regulatory DNA. Science. 2012;337:1190-95.
5. Degner JF., et al. DNase I sensitivity QTLs are major determinant of human expression variation. Nature. 2012;482:390-4.
6. Gorkin DU, Ren B. Genetics: Closing the distanceon obesity culprits. Nature. 2014;507:309-10.
7. Smemo S., et al. Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3. Nature. 2014;507:371-5.
8. Korea Epigenome Project website. (http://152.99.75.168/KEP)
9. IHEC data portal website. (http://www.ihec-epigenomes.org/ihec-data-portal)
10. European Genome Phenome Archive (EGA) website. (http://www.ebi.ac.uk/ega/studies/EGAS00001001774)
본 공공저작물은 공공누리  출처표시+상업적이용금지+변경금지 조건에 따라 이용할 수 있습니다 본 공공저작물은 공공누리 "출처표시+상업적이용금지+변경금지" 조건에 따라 이용할 수 있습니다.
TOP