당뇨병성신장질환의 치료 길 열어!

- 젖산유도단백질 발현·활성 억제로 신장 섬유화 개선 - 

-주요 내용-

□ 만성신장질환의 주요 원인 질환이 당뇨병으로 알려져 있으나, 정확한 발생 원인과 예방·치료 지표는 거의 알려져 있지 않음.

□ 이번 연구를 통해, 당 대사이상에 의한 젖산(Lactate) 증가 및 젖산산증(Lactic acidosis) 발생이 신장섬유화와 사구체 신기능 저하의 주요 원인임을 밝혔으며,

 ○ 당뇨병성신장질환자에서 젖산 배출(소변)과 젖산유도단백질A(LDHA) 발현(신장조직) 증가를 확인함. 

 ○ 요로젖산 배출 증가는 신기능 저하와 일치함.

□ 당뇨병성신장질환 실험모델에서, 젖산 대사체 증가와 신장 섬유화 작용기전을 확인함.

 ○ 젖산유도단백질A 발현과 젖산산증 억제조절로 신장 섬유화 및 신기능 저하를 개선함.

□ 또한 당뇨병성신장질환 발생을 조기에 예측·진단할 수 있는 새로운 바이오마커*로써 젖산산증의 역할과, 젖산생성 억제로 신장섬유화와 신기능 저하를 예방하고 개선시킬 수 있음을 처음으로 규명함. 

   * 바이오마커(bio-marker) : 단백질이나 DNA, RNA(리복핵산), 대사 물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표

□ 질병관리청(백경란 청장) 국립보건연구원(권준욱 원장) 김원호 박사 연구팀*은 당뇨병과 고혈압의 주요 합병증인 신장질환 발생을 조기에 예방하고 치료할 수 있는 기술을 개발하기 위해, 한국인 당뇨병성 신장질환(DKD)** 환자들의 임상정보·자원을 활용한 연구 결과를 발표하였다.

   * 연구팀 구성원 : 심혈관질환연구과 이대연, 김지연 박사 등 

  ** 당뇨병성 신장질환(Diabetic Kidney Disease, DKD) 설명 (붙임 1 참고)

 ○ 이번 연구로 당뇨병성 신장질환 환자의 신장 조직에서 과도한 젖산(Lactate) 생성에 의한 젖산산증(Lactic Acidosis)*의 발생이, 신장기능 저하 지표인 섬유화(Fibrosis)** 증가와 사구체 여과율(eGFR)*** 감소의 주요 원인임을 밝혔으며,

  - 젖산유도단백질 A(LDHA)의 발현을 억제함으로써, 젖산산증에 의한 신장 섬유화로 인한 신기능 저하를 개선할 수 있다는 연구 결과를 발표하였다.

     * 젖산산증: 몸에서 젖산 농도가 4 mmol/L 이상 또는 혈액 pH 7.35 이하인 경우

    ** 신장섬유화(Fibrosis): 조직 내 섬유질 결합조직(세포외기질) 성분들의 과도한 축적과 침착으로 조직 일부가 딱딱하게 굳어지는 현상(세뇨관간질 섬유증과 사구체 경화증)

   *** 사구체여과율(Glomerular Filtration Rate, GFR): 신장이 1분 동안 특정 물질을 제거할 수 있는 혈액량으로 정의되며, 신장기능을 가장 잘 반영할 수 있는 지표 

 ○ 연구 결과는 임상의학(Clinical Medicine) 분야 국제학술지인 ‘중개연구 (Translational Research, 영향력지수 IF 10.171)’지 ’22년 8월 온라인판에 게재되었다.

<그림> 연구 결과 게재 이미지, 2022년 8월 중개연구(Translational Research) 온라인판

□ 만성신장질환은 조기에 치료하지 않으면 투석이나 신장이식이 필요한 말기신부전증으로 진행되고, 심뇌혈관계질환(심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중)의 발생 위험도가 일반인보다 약 11.1배* 높은 치명적인 질환이다.

   * (출처) 질병관리청 및 대한의학회: 제1차 의료기관용 근거기반 임상진료지침과 권고요약정보 발간(’22.3월), 국내 18개 병원 참여한 10년 이상 장기추적 조사 결과

 ○ 말기신부전증 발생의 주요 원인 질환은 당뇨병(49.8%), 고혈압(20.5%), 사구체신염(8.5%)으로, (붙임 1 참고) 

  - 고령화 및 서구화된 식습관 등에 따라 유병률이 지속 증가하고 있어, 향후 원인 질환 발생 증가로 인한 폐해는 더 증가할 것으로 예상한다. (붙임 2 참고)

  - 만성신장질환에서 말기신부전증으로 진행하는 주요 기전으로 신장 섬유화가 알려져 있으나, 정확한 발생 원인과 이를 치료하는 약물은 아직 없는 상황이다. 

□ 또한 가장 흔한 당뇨병원인 신장질환은 고혈당과 함께 시작하여 매우 서서히 진행하므로, 증상이 악화되기 전까지는 환자 스스로가 특별한 증상을 느끼지 못해 치료 시기를 놓치는 경우가 많다.

 ○ 이로 인해 신장기능을 잃고 평생 투석치료를 해야하는 말기신부전증에 이르게 되는 가장 위험한 당뇨합병증으로 여겨지고 있다.

  - 따라서, 당뇨 이전 또는 당뇨 초기 단계에서부터 사전에 신장기능 저하를 예방관리 또는 중재치료 할 수 있는 방안을 찾는 것이 매우 중요하다. 

□ 현재까지 당뇨병성신장질환 증상을 진단하는 혈액 생체지표들이 많이 보고되었지만, 대부분은 질환 발생에 따른 결과지표들로, 직접적인 발생 원인이나 조기 예측·진단과 예방·중재가 가능한 목표지표로의 보고는 거의 된 바가 없었다.

 ○ 이에 본 연구를 통해, 당뇨초기환자에서 젖산 대사체가 직접 분비되는 것을 확인하였고, 이는 당뇨병성신장질환자 신장 조직에서 젖산 증가를 통한 섬유화 발생과 신기능 저하와 밀접하게 연관되어 있음을 확인하였다.

  - 또한, 당뇨병성신장질환 실험(렛트 모델, Rat model)에서도 동일하게 젖산 대사조절이상이 신장조직 섬유화 및 신기능 저하의 원인임을 확인하였고,

  - 실제 젖산 유도단백질 A(LDHA)의 발현과 활성을 억제함으로써 섬유화를 통한 신기능 저하를 개선시킬 수 있음을 처음으로 확인하였다. 

□ 주요 연구 결과는 다음과 같다. (붙임 3 참고)

 ○ 한국인 당뇨병성신장질환자 53명과 정상인 16명의 임상정보 및 생체자원(신장조직, 혈액, 소변)*을 활용한 결과, (그림 1 참고)

     * 고려대 안산병원 차대룡 교수 연구팀 제공

<그림 1> 정상인 vs. 당뇨병성신장질환자에서: 요로젖산 분비와 사구체 여과율 관계

  - 정상인 대비 당뇨병성신장질환자 소변에서 젖산(요로 젖산) 분비(A)가 2.7배 증가하였고, 사구체여과율(eGFR)(B)은 2배 이상 감소하였으며,

  - 요로 젖산 대사체 분비 증가에 따라 사구체 신기능이 감소하였다(피어슨 상관계수 r = -0.38, p < 0.0001)(C). 

 ○ 사구체 여과율 구분 적용에 따른 신장기능 저하의  중증도가 높은 경우, 요로젖산(Urinary Lactate) 분비와 신장조직 섬유화가 일치되게 증가하였다. (그림 2 참고)

<그림 2> 사구체 여과율 감소 중증도에 따른 요로젖산 분비 및 신장섬유화 관계

  - 신장기능저하와 함께 섬유화 마커인 콜라겐-IV의 발현은 증가를 하였고, 사구체 내 족세포(podocyte) 기능 마커인 WT-1 발현은 급격히 감소하였다.

 ○ 한편, 당뇨병성신장질환자 신장조직에서 젖산유도단백질 A(LDHA) 발현이 신장조직의 사구체와 세뇨관에서 모두 크게 증가하였고, (그림 3 참고)

<그림 3> 젖산유도단백질 A(LDHA) 발현 및 그 발현 정도 구분에 따른 사구체 신기능 변화

  - 젖산유도단백질 A(LDHA) 발현이 높은 군에서 섬유화(α-SMA)가 증가한 반면, 사구체 여과율과 사구체 족세포(podocyte) 지표인 WT-1의 발현은 크게 감소하였다.

 ○ 당뇨병성신장질환을 유도한 스트렙토조토신(STZ)*을 주사한 실험(렛트 모델)에서도 동일하게 요로 젖산 대사체 분비 증가를 확인하였고, (그림 4 참고)

    * 스트렙토조토신(STZ): 제1형 당뇨병 유도 대표 약물로 당뇨병성신장질환까지 유도

  - 스트렙토조토신(STZ)-주사 렛트 신장조직에서 LDHA mRNA와 단백질 발현이 크게 증가하였으며,

  - 렛트 모델 및 사람의 당뇨 초기단계에서부터 요로젖산 분비 증가가 나타났다.

<그림 4> 스트렙토조토신(STZ) 주사 당뇨병성신장질환 유도 렛트 모델에서 젖산 증가

 ○ 한편, 신장세포 섬유화모델에서 siRNA 전달기술을 이용한 젖산유도단백질 A(LDHA) 발현의 직접 억제와 젖산생성 경로 활성 억제 약물들을 사용하여,

  - 젖산산증에 의한 신장섬유화 및 신기능 저하가 억제 또는 개선됨을 확인하였다. (그림 5 참고)

<그림 5> LDHA 발현 감소 통해 젖산분비 및 섬유화 억제 & 미토콘드리아 기능 개선

□ 김원호 박사 연구팀은 “이 연구 결과는 당뇨병성신장질환 환자에서 신장섬유화에 따른 신기능 저하의 원인으로, 젖산산증의 역할을 처음으로 규명한 연구 결과로써,” 

 ○ “더 나아가 만성신장질환 발생 이전 단계인 당뇨병 단계에서 젖산산증을 소변에서 조기에 진단하였고,” 

  - “이를 중재·치료하여 신장섬유화를 통한 신기능 저하를 사전에 예방하고 개선할 수 있음을 처음으로 확인하여 제시한 결과이다”라고 밝혔다.

□ 국립보건연구원 권준욱 원장은 “대표적인 당뇨합병증 중 하나인 만성신장질환 및 말기신부전증은 한번 발생하면, 평생 투석(혈액, 복막)이나 신장이식에 의존해야 하는 건강과 삶의 질이 가장 낮은 질환 중 하나”라며,

 ○ “이들 질환 발생을 예방하고 감소시키기 위해서는, 주요 원인 질환인 당뇨병 발생을 사전에 예방하고, 관리하는 것이 매우 중요하고,” 

  - “당뇨병 환자에서의 혈당조절 관리와 합병증 발생을 예방하기 위한 조기 예측 및 진단지표 발굴을 통한 최적의 중재·치료 방법의 마련이 중요하다”고 밝혔다.

  - “또한 국립보건연구원은 당뇨합병증(만성신장질환, 심뇌혈관질환)에 대한 효과적인 예방관리 및 극복 기술 개발을 위한 국가연구 기반 구축 사업지원을 확대해 나갈 계획”이라고 밝혔다. 

<붙임>  1. 「만성신장질환(CKD) 및 당뇨병성신장질환(DKD)」개요

         2. 「만성신장질환(CKD)」 유병률 및 진료 현황

         3.  주요 연구 내용 요약