국내 로타바이러스성 감염증의 분자역학적 특성 분석

Molecular epidemiology of group A rotavirus infection in Korea

 질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터  
 간염·폴리오바이러스팀   

Ⅰ. 들어가는 말
  로타바이러스(Rotavirus)는 임상적으로 유·소아 설사증의 주요 원인으로 알려져 있으며 후진국뿐만 아니라 선진국에서도 높은 발생률과 사망률을 나타내는 바이러스성 질환이다. 로타바이러스는 주요 표면항원(VP6)의 항원성에 의해 6개의 혈청 군으로 분류된다. 이중 A, B, C군의 세가지 혈청형이 사람에 감염되어 증상을 유발하는 것으로 알려져 있다. 세 가지 혈청형 중 A군 로타바이러스로 인한 감염증은 매년 전 세계적으로 1억 1천 명이 이환되어 약 2천 5백만 명이 병원 치료를 받으며, 그 중 약 2백만 명 정도가 입원하고 61만 명 정도의 사망을 유발하는 것으로 알려져 있다[1,2]. 미국의 경우만 해도 매년 로타바이러스 감염증으로 인한 직접 손실이 약 2천 6백만 달러 정도이며, 간접 경비를 포함하면 약 1억 달러 정도의 사회경제적 손실을 야기하는 것으로 보고되고 있다[1,3].
  A군 로타바이러스는 바이러스의 구조단백으로 VP4단백인 P protein과 VP7단백인 G protein을 기준으로 혈청형이 다시 세분류된다. 현재까지 VP4단백인 P단백을 기준으로는 약 20개의 혈청형으로 나뉘어져 있다. 이중 3, 4, 6, 8형 등이 사람에서 질병을 일으킬 수 있으나 주로 4형(P1B)과 8형(P1A)이 문제시 되고 있다. 반면 G단백 기준으로는 16가지의 혈청형이 밝혀졌고 사람에서는 7가지의 혈청형이 확인되었으며 이중 혈청형 1, 2, 3, 4가 주로 질병을 일으키는 것으로 보고되고 있다[4]. 로타바이러스의 유전자형은 P 유전자형과 G 유전자형의 조합으로 명명되고 전 세계적 분포 양상은 지역별, 시기별로  변화하는 것으로 알려져 있다[1,5].
  로타바이러스의 높은 발생률과 사망률을 고려할 때 효과적인 백신개발은 무엇보다 중요하다. 최근  개발된 백신으로는 로타릭스와 로타텍이 있다. 이중 로타릭스는 인간 로타바이러스 균주(G1)의  단일 생백신으로 위장염을 유발하지 않는 약독화 백신주를 이용하고 있다. 반면 로타텍은 5가 경구백신으로서 인체 감염의 약 90%를 차지하는 주요 5개주(G1-G4, P1) 항원이 포함되어 로타바이러스 감염에 동반되는 위장염 발현수를 75% 감소시키고 중증으로의 진행을 거의 100% 예방하는 것으로  보고되고 있다[6,7]. 두 백신 모두 전 세계 여러 국가에서 허가를 받아 판매되고 있으며 국내에선 로타텍 2007년 6월에, 로타릭스는 2008년 6월에 식품의약품안전청으로 부터 인증을 받아 도입되어 사용되고 있다. 그러나 현재도 로타바이러스의 새로운 혈청형이 계속 출현되고 있으며 특히 동물과의 유전자 재조합과 재배열로 인하여 변이형 로타바이러스가 계속 생성되고 있다. 따라서 로타바이러스의 성공적인 백신프로그램을 위해서는 새로운 유행주의 혈청형과 유전자형을 우선적으로 파악하는 것이  필요하다.
  질병관리본부는 2000년 이후 바이러스성 설사증의 국내 발생 현황을 파악하기 위하여 전국 16개  시·도 보건환경연구원과 협력하여 A형 로타바이러스를 포함한 4종의 급성설사 원인 바이러스에 대한   전국적인 실험실 감시체계를 운영하여 왔다. 본 글에서는 국내 2005-2007년 로타바이러스에 대한 실험실 감시 운영 결과를 중심으로 국내에서 유행하고 있는 로타바이러스 유전자형 분포 양상 등을 살펴보았다.

Ⅱ. 몸 말
   1. 재료 및 방법
  2005년부터 2007년까지의 급성설사 원인바이러스 규명을 위하여 전국의 16개 시·도 보건환경연구원을 통해 총 91,657건의 설사 환자의 검체를 수집하고 로타바이러스를 포함한 4종의 바이러스(A형 로타  바이러스, 노로바이러스, 장아데노바이러스, 아스트로바이러스)를 검출하기 위하여 항원 검출을 위한   효소면역측정법(Enzyme Immuno Assay ; 이하 EIA)과 RT-PCR(Reverse Tranion-Polymerase Chain Reaction) 검사를 실시하였다. 항원 검출용 EIA 키트가 개발되어 있는 A형 로타바이러스, 장아데노바이러스, 아스트로바이러스에 대해서는 EIA(Dako IDEIA kit 혹은 Bioincell Viro-Capture kit)로 검사를 수행하였으며 노로바이러스의 경우 질병관리본부가 자체으로 개발한 유전자 검출용 RT-PCR  키트를 사용하여 검출하였다. 또한 EIA를 통하여 확인된 A형 로타바이러스 양성 검체에 대한 유전자형 분석은 multiplex RT-PCR를 통하여 검사하였다(Table 1).

  4종의 바이러스에 대한 확인검사는 시·도 보건환경연구원에서 실시되었으며 질병관리본부 간염·폴리오바이러스팀에서는 양성 검체에 대한 유전자 염기서열 분석 및 유전자형 분석을 실시하여 국내에서 유행하는 바이러스 유전자형을 확인하였다.
 
 2. 실험실 감시결과
  1) 연도별 급성설사질환 원인바이러스 검출 현황
  급성설사질환 원인바이러스 4종(A형 로타바이러스, 노로바이러스, 장아데노바이러스, 아스트로바이러스)에 대한 실험실 검사 결과 양성률은 지난 3년간 17.2%(2005년)에서 23.6%(2007년)로 증가하였다(Table 2).

장아데노바이러스와 아스트로바이러스의 양성률은 2005-2007년간 1%-2%로 비슷한 수준을 유지하였고, 노로바이러스는 2005년 3.7%에서 2007년 11.9%로 급격히 증가한 반면, A형 로타 바이러스는 2005-2006년간 11%에서 2007년 8.6%로 2% 정도 감소하는 양상을 보였다.

  2) 주별 로타바이러스 감염증 발생 현황
  항원 검출 EIA를 통하여 2005년부터 2007년까지 3년간 발생된 급성설사 환자 91,657건의 검체 중 9,467건(10.3%)이 A형 로타바이러스 감염증인 것으로  확인할 수 있었다. 계절별로 구분해보면 동절기부터 초봄에 해당하는 1-4월까지는 20% 이상의 높은 검출률을 보이다가 초여름에 해당하는 6월 이후 5% 수준으로 감염빈도가 급격히 감소되는 것으로 조사되었다(Figure 1).

  3) 국내 로타바이러스 유전자형 분포 현황
  국내 로타바이러스 유전자형 분포 양상을 파악하기 위해 2005년부터 2007년까지 로타바이러스 항원
양성검체로 확인된 9,467건 중에서 시기별 지역별 분포를 고려해 추출된 1,170건의 검체(12.4%)를   대상으로 로타바이러스 유전자형 분포 현황을 분석하였다(Table 3).

  연도별로 2005년 399건, 2006년 280건, 2007년 491건의 로타바이러스에 대한 유전자형 분석을   수행한 결과, 2005년의 경우 P[8]G3 (27.1%), P[4]G2(22.6%), P[6]G4(15.5%), P[8]G1(13.0%)이  주요 유전자형으로 확인되었고 2006년의 경우는 P[8]G3와 P[8]G1이 각각 25.4%, P[6]G4(17.5%), P[4]G2(13.2%) 순이었다. 2007년에는 P[8]G1이 53.4%였으며, P[6]G4(9.8%), P[8]G3(8.6%), P[8]G2 (2.4%), P[4]G2 (2.0%) 순의 분포 양상을 보였다. 위 결과로부터 2005년에서 2007년까지의 로타바이러스 유전자형 분포 양상을 관찰해본 결과 24종의 주된 유전자형은 유사하지만 각 유전자형별 분포도 양상은 변화하고 있음을 확인할 수 있었다.
  2005년에는 각각 27.1%와 22.6%를 차지했던 P[8]G3와 P[4]G2 유전자형은 차츰 감소하여 2007년에는 8.6%와 2.0%로 크게 감소 추세를 나타냈고, 반면 전 세계적으로 널리 퍼져있는 로타바이러스 P[8]G1 유전자형은 2005년 13%에서 2007년 53.4%로 급격하게 증가하는 양상을 나타내었다(Figure 2).

  또한 연도별로 로타바이러스의 유전자적 다양성을 분석해본 결과, 2005년의 경우 G 유전자형(6종), P 유전자형(3종), 그리고 P & G 유전자형은 총 13종의 혼합유전자형(mixed type)이 검출되었으며 2006년에는 G 유전자형(5종), P 유전자형(3종), 그리고 P & G 유전자형은 14종이 검출되었다. 이어 2007년에는 2005년 및 2006년과 유사한 유전자적 다양성을 보였지만 이전에는 검출되지 않은 P[4]G9, P[9]G2 유전자형이 국내에서 처음으로 확인되었다.

Ⅲ. 맺음말

    로타바이러스는 선진국을 비롯한 개발도상국 모두에서 영유아에게 심각한 설사질환을 일으키는 주된 단일 병원체이다. 로타바이러스 감염에 의한 설사증은 선진국의 경우에도 비교적 높은 빈도로 발생하고 있다. 미국에서는 영아나 유아의 설사 환자 중 약 5%-10% 정도가 로타바이러스 감염에 의한 것이고 심한 설사 환자에서는 30%-50% 정도의 높은 비율을 차지하는 것으로 보고되고 있다[3].
  로타바이러스의 혈청형과 유전자형은 매년 상이한 분포를 보이고 지역에 따라서도 다른 분포 양상을 나타내는 것으로 알려져 있다. 유럽, 북·남미 아메리카, 아프리카, 아시아 등을 대상으로 6년 이상 로타
바이러스 VP7, G형에 대한 ELISA(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay ; 효소면역측정법)검사 결과, G1-G4 혈청형이 94.9%를 차지하였으며, 그중 G1이 54%, G2 18%, G3 12%, 그리고 G4가 11% 순인 것으로 보고되고 있다[8,9]. 또한 VP7 양성 중 G 혈청형 1-4형 내에 속하지 않은 유전자형도 5.1%정도로 분석되었다. 또한 개발도상국과 선진국 간 혈청형 분포의 차이점은 없는 것으로 보고되고 있다. 1979년부터 1989년까지 수행된 28건의 연구에서도 북·남미 아메리카, 유럽, 아시아, 아프리카 등에서 G1 혈청형(61%)이 가장 높은 발생빈도를 보였고 G2, G3, G4 혈청형이 10%-16%임 정도를 차지하는 것으로 보고된 바 있다[4,8]. 또한 1984년부터 1997년까지 일본의 7개 지역에서 수행된 연구결과에서도 G1-G4형이 91.5%를 차지하고 이중 G1 70.5%, G2 9.6%, G3 6.2%, G4 5.2%의 순으로 분포하는   결과를 확인한 바 있다[10]. 이와 달리 VP4에 대한 혈청형 분포에 대한 연구는 많지 않으나, P1A[8]가 가장 우세한 분포를 나타낸다고 알려져 있다.
  국내의 한 보고에 따르면 2002년에서 2003년까지 로타바이러스의 P형과 G형에 유행양상에 대한   분포조사 결과 G1 18%, G2 19%, G3 19%, G4 28%로 G1-G4형이 80% 이상 차지하며 G9형과 G12형도 각각 11%와 0.2%로 분포한다고 보고한 바 있다[11]. 그러나 이 결과는 제한된 지역, 제한된 수의 검체를 바탕으로 실시한 결과이기 때문에 국내의 로타바이러스 감염 양상을 대표하는 것으로 보기는  어렵다. 결론적으로 2005년부터 2007년까지 3년 동안 전국 단위의 실험실감시체계 통해 확보한 A형 로타바이러스의 유전자형 분석결과, 2005년과 2006년에는 G1-G4 형의 4가지 유전형이 고루 확인되었으나 2007년에는 G1이 50% 이상을 차지하는 주된 유전자형으로 확인되었다. 그러나 향후 G1 유전자형 기반의 로타백신이 국내에 도입될 경우 G2, G3, G4에 대한 광범위한 교차반응성에 대한 확인이 요구되고 특히 G2형의 경우는 G1형과 교차반응성이 감소하는 것으로 알려져 있어 백신효능 평가시 결정적인   요소가 될 수 있을 것이다.

Ⅳ. 참고문헌
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