우리나라 가임기 여성과 48개월 미만 영유아의 홍역 면역도

Sero-epidemiology of measles in women of childbearing age and children in Korea

질병관리본부 전염병대응센터 역학조사팀    
국립보건연구원 감염병센터 인플루엔자바이러스팀   

Ⅰ. 들어가는 말
   홍역은 1980년대 무렵만 해도 전 세계적으로 매년 1억 명이 발생하고, 580만 명이 사망하는 등 발생 규모와 사망률 면에서 질병 부담이 큰 질환이었다. 또한 홍역은 비말감염에 의해 사람간 전파되는 질환으로, 감염재생산비1)가 17-20에 달한다. 우리나라의 홍역 예방접종률은 2001년까지 질병퇴치수준인 95% 이상에까지 미치지 못하였으며, 감수성자가 유행 수준만큼 누적되는 4-6년을 주기로 1990년, 1993-1994년, 2000-2001년에 세 차례의 전국적인 홍역 유행이 보고되었다. 그러나 2001년 홍역일제예방접종2) 실시 이후 홍역 환자수가 급격하게 감소하였으며, 2002년부터 2006년까지의 5년간 WHO의 홍역퇴치기준인 인구 백만 명당 홍역 확진환자 1명 이하의 환자발생을 보였다. 또한 지역사회 감염, 해외유입 등으로 인한 산발적인 홍역 발생은 있었으나 지속적인 유행으로 이어지진 않아 홍역퇴치수준을 유지하고 있다.
  2007년 4-6월 서울, 경기 등 수도권 지역에서 홍역이 유행하였는데, 홍역 확진 환자의 76.1%(137명)가 1세 이하였으며 65.6%(118명)는 홍역 예방접종력이 없었다. 2007년 유행에서1세 이하의 홍역 감염은 출생 후부터 MMR 1차 예방접종의 적기 접종월령인 12-15개월 이전까지 모체로부터 받은 홍역 면역이 충분히 유지되지 못하여 발생한 것으로 추정되어 이 연령층의 면역도를 파악하는 것이 필요하였다. 또한 모체의 홍역 항체수준은 출생아에게 영향을 미치므로 가임기 여성의 홍역 항체수준을 파악하여 향후 영아에서의 수동항체수준을 예측해 볼 필요가 있었다.
  홍역 항체를 보유하고 있는 모체에서 태어난 신생아들은 일정 기간 동안 모체로부터 받은 면역력을 갖게 되며, 모체로부터 받은 수동면역의 지속기간, 그 지역의 홍역 유행 양상 등을 고려하여 홍역 1차 접종시기를 결정할 수 있다. 세계보건기구(WHO)는 최적의 집단면역도(herd immunity)를 얻기 위해 2회의 홍역 예방접종을 권장하고 있으며, 1차 접종을 생후 12개월에서 15개월 사이에, 2차 접종은 지역의 예방접종 스케줄과 유행양상에 따라 1차 접종 후 최소 1개월 후에 실시하도록 권장하고 있다. 이에 따라 우리나라는 높은 예방접종률과 낮은 홍역 발생률 등을 고려하여 12-15개월 사이에 1차, 4-6세 사이에 2차 접종을 권장하고 있다.
  이 조사에서는 15-44세 가임기 여성과 48개월 미만 영유아의 연령별 홍역 면역 수준을 확인하고, 특히 MMR 1차 접종시기 전후의 홍역 항체 양성률을 파악하고자 하였다.

Ⅱ. 몸 말
  1. 조사대상
   전국 256-1,078개 병상 규모의 의료기관 12곳을 선정하였으며, 2007년 10월부터 2008년 1월 사이에 이들 12개 의료기관에 건강검진 또는 임상검사를 위해 내원한 15-44세 가임기 여성과 48개월 미만 영유아의 검사 후 잔여혈청을 대상으로 하였다. 홍역 IgG 항체 검사결과에 영향을 줄 수 있는 면역저하자나 발진성 질환자는 배제하였다. 혈청 정보 미상, 대상 외 연령 등 부적합한 107건을 제외하였으며, 가임기 여성 2,491건 및 영유아 2,552건(남아 1,383건, 여아 1,169건) 등 총 5,043건을 분석하였다.

  2. 조사방법
   1) 조사수행체계
  질병관리본부 역학조사팀은 사업수행지침서 개발, 혈청 수집, 시약 등 검사재료 구매 등을 담당하였으며, 인플루엔자바이러스팀은 검체 수집방법 검토와 홍역 혈청학적 검사를 담당하였다. 사람을 대상으로 하는 연구를 수행함에 있어서 기관의 생명연구윤리심의위원회 또는 임상시험심사위원회(이하 IRB)의 승인 획득이 선행되어야 함에 따라, 기관 연구윤리심의위원회의 심의를 요청하였다.
  검사 후 잔여혈청은 다량의 검체를 짧은 시간에 모을 수 있다는 장점이 있으나 개개인에 대한 동의서를 받는 데에는 상당한 시간적·인적 노력이 소요된다. 따라서 동의서를 면제받기 위하여 면역도 조사에 최소한의 혈청 정보만을 수집할 것을 계획하였고, 이에 대한 질병관리본부 IRB의 승인을 받았다.
  조사에 참여하는 12개 의료기관은 조사 참여 동의 및 혈청 양도에 대한 자체 IRB의 승인을 얻었으나, 일부 기관에서는 연구윤리심의규정 모호, 심사위원 간 이견 등으로 인해 심사기간이 지연되기도 하였다. 12개 의료기관으로부터 수집한 혈청은 민간 임상검사센터(commercial lab)의 운송망을 이용하여 냉동상태로 인계되었으며, 국립보건연구원 인플루엔자바이러스팀에서 홍역 IgG 항체 검사를 실시하고 분석하였다.

   2) 혈청수집
  12개 참여 의료기관의 진단검사의학과로부터 혈청을 수집하였다. 대상자 제외기준에 따라 홍역 IgG 항체 검사결과에 영향을 줄 수 있는 질환자는 의무기록을 확인하여 제외하였으며, 의료기관별 대상자의 성별, 나이, 채혈일자, 혈청량 등을 혈청수집카드에 기록하였다. 이 조사에서는 홍역 예방접종력, 과거 홍역 이환 여부는 확인할 수 없었다.

※ 대상자 제외기준 질환
  홍역, 유행성이하선염, 풍진, 악성신생물, 백혈병, 면역저하자(HIV 등), 당뇨병, 자가면역질환(류마티스, 아토피 등), 신장질환(혈액투석자, 사구체신염, 신증후군 등), 스테로이드 또는 세포독성약물 투여자, 장기이식환자, 비장적출술, 수혈 또는 정맥내 면역글루불린 투여, 파보바이러스, 헤르페스바이러스(HHV) 감염 등 홍역 IgG 항체에 영향을 줄 수 있는 발진성 질환
 

   3) 혈청검사
  홍역 IgG 항체 검사 시에 발생할 수 있는 실험환경 및 실험자, 분주시간 지연으로 인한 오차를 없애기 위해서 BEPⅢ-ELISA 자동화기기를 이용하였다. 검사의 정확도를 높이기 위해 모든 수행과정 및 키트에 따른 변화를 관찰하여 키트에 포함된 양성 및 음성 대조 물질 수치의 타당도(validity)를 확인하였으며, 대조군 수치 변화 범위를 모니터링 하였다. 검사방법은 효소면역분석법(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)이었으며, 시판용 검사시약인 Enzygnost anti-measles virus IgG immunoassay kit(DADE Behring, Germany)을 사용하였다. 시약제조사에서 제공한 검사의 민감도와 특이도는 각각 99.6%, 100.0%이었다. 450nm에서 흡광도(optical density; 이하 OD)를 측정하여, ‘>0.200’을 양성, ‘0.100-0.200’을 약양성, ‘<0.100’을 음성으로 판정하였으며, 항체가는 흡광도 및 키트 내 수치보정값을 기준으로 자동검사기기를 통해 산출하였다.

   4) 자료분석
  홍역 항체검사 결과 약양성(Equivocal)인 경우는 양성에 포함하여 분석하였다. 연령에 따른 홍역 항체 양성률의 차이와 영향 정도를 알아보기 위해 카이검정을 실시하였다. 기하평균항체가(geometric mean titer ; 이하 GMT)는 검사결과 음성인 자료를 제외한 각각의 항체가를 대수변환한 값을 이용하여 산출하였으며, 연령별 홍역 항체가의 차이 비교는 ANOVA 검정을 실시하였다. 자료는 SPSS 10.0 for windows를 이용하여 분석하였다. 

  3. 조사결과
   1) 가임기 여성군의 홍역 항체 양성률
  15-44세 가임기 여성의 홍역 항체 양성률은 97.6%(95% CI : 96.9-98.2)로, 전 연령군에서 높은 항체 양성률을 보였다. 2002년 홍역 면역도 조사 결과와 비교한 연령군별 홍역 항체 양성률은 15-34세군은 2002년 97.9%, 2007년 97.1%이었으며, 2001년 홍역 일제예방접종 해당 연령층인 15-18세군은 2002년 99.6%, 2007년 96.9%이었다. 19-22세군과 27-30세군은 2007년 조사에서 2002년에 비해 각각 1.7%P, 1.1%P가 더 높았다(Figure 1). 금번 조사에서는 가임기 여성군을 5개 집단으로 구분해보았다. 홍역 항체 양성률과 항체가는 39-44세군에서 가장 높았으며, 연령별 항체 양성률과 항체가에 유의한 차이가 있었다(각 p<0.05, p<0.01). 홍역 항체 양성률은 연령이 높은 집단일수록 유의하게 높았다(p<0.05, α=0.05, 단측검정)(Table 1).

   2) 영유아군의 홍역 항체 양성률
  48개월 미만 영유아의 홍역 항체 양성률은 72.8%(95% CI : 71.1-74.6)이었다. 연령군별로는 0-11개월군 50.3%, 12-23개월군 73.7%, 24-35개월군 92.3%, 36-47개월군 93.9%로 영유아의 월령군이 높을수록 항체 양성률이 유의하게 높아지는 경향을 보였으며(p<0.001) 연령별 항체가에도 유의한 차이가 있었다(p<0.001)(Table 2). 그러나 성별에 따른 유의한 차이는 없었다. 2002년 홍역 면역도 조사와 금번 조사의 동일 연령의 항체 양성률을 보면, 0-11개월군 각각 55.9%, 50.3%, 12-23개월군 각각 65.5%, 73.7%, 24-35개월군 각각 93.9%, 92.3%, 36-47개월군 각각 94.0%, 93.9%로, 이번 조사의 0-11개월군의 항체 양성률이 2002년에 비해 5.6%P 낮은 반면, 12-23개월군은 8.2%P 더 높았다.

  모체로부터 받은 수동항체의 변화와 12-15개월 전후의 면역도를 파악하기 위해 1세 이하의 월령별 항체 양성률을 분석한 결과, 0개월군 90.0%, 1개월군 76.7%, 2개월군 53.9%, 3개월군 35.1%이며, 9개월군은 8.2%로 가장 낮았다. 한편 10개월군 17.6%, 12개월군 17.9%, 14개월군 56.9%, 15개월군 80.6%로 다시 높아졌으나, MMR 1차 예방접종 권장연령에 포함되는 12-14개월군의 항체 양성률은 17.9%-56.9%로 낮은 수준이다.
  2002년 홍역 면역도 조사와 동일 월령군으로 구분하여 비교한 결과, 0-1개월군, 2-3개월군, 4-5개월군의 항체 양성률이 2002년보다 2007년 조사에서 더 낮은 것을 알 수 있으며, 6-8개월군과 9-11개월군은 비슷하게 나타났다. 반면, 12-14개월군 이후 월령군에서는 2002년 조사 때보다 항체 양성률이 높은 것을 볼 수 있는데, 이는 MMR 1차 접종률 향상으로 인한 영향으로 판단된다(Figure 2).

Ⅲ. 맺음말

   우리나라는 2000-2001년 사이 약 5만 명의 홍역 환자가 발생하는 대규모 유행이 있었다. 2001년 홍역일제예방접종을 실시한 이후 홍역 환자 수는 급격히 줄��으며, 2002년 이후 현재까지 홍역퇴치를 위한 집단면역수준을 유지하고 있는 것으로 평가되고 있다. 2회의 홍역 예방접종 실시와 높은 예방접종률 유지 노력으로 2001년 이후 대규모 홍역 유행은 없었으나 홍역 예방접종력이 없는 1세 전후에서 홍역 환자가 산발적으로 보고되었다. 2007년에는 병원 내 감염으로 전파된 홍역 유행이 있었는데, 1세 미만 환자가 76.1%를 차지하였다. MMR 1차 예방접종 권장연령 이전인 1세 미만 영아는 모체로부터 받은 홍역  수동항체가 출생 이후 점차 감소하여 홍역에 대한 감염위험이 보다 높을 것으로 추정된다. 
  금번 조사 결과, 15세 이상 가임기 여성군의 전체 항체 양성률은 2002년 조사에 비해 0.8%P 낮았다. 2002년 조사대상 연령군의 항체 양성률은 일제예방접종 대상연령인 15-18세군에서 특히 높으며 연령군별로 일정치 못한 반면, 2007년에는 19-22세군과 27-30세군의 항체 양성률이 증가하여 전체적으로 일정하게 유지되고 있었다. 특히 19-22세군은 2001년 당시 홍역일제예방접종 대상에 포함되었던 연령층으로, 홍역 예방접종력과 이환력을 확인할 수는 없었으나 일제예방접종의 영향으로 항체 양성률이 증가했을 것으로 추정된다.
  홍역 백신도입과 국가예방접종사업 실시로 홍역 환자 수는 감소하였으나 2000-2001년 홍역 유행 이전, 1990년, 1993-1994년 동안에도 홍역유행이 있었다[1,2]. 세 차례의 유행 당시 주요 연령층은 영유아 특히 1세 이하와 학동기 청소년으로 2007년 현재 대략 10-30세 전후에 해당된다. 그러나 홍역일제예방접종 이후 청소년층에서의 홍역발생은 거의 없으며, 퇴치수준을 유지하고 있는 현 상황에서 향후 가임기 여성은 대부분 예방접종으로 유도된 항체를 가질 가능성이 더 높아졌다. Leuridan[3]은 최근 예방접종대상 전염병의 역학에 있어서 나타난 세 가지 주요한 변화를 보고하였다. 첫째, 자연감염으로 유도된 면역이 아닌 예방접종으로 인한 면역을 가진 성인여성이 증가하고 있으며, 둘째, 산모 연령의 증가로 소아기의 예방접종 연령부터 출산사이의 간격이 길어져 모체가 가진 항체의 방어력이 감소할 가능성이 있다는 것이다. 셋째, 예방접종률이 증가함에 따라 자연감염에 의한 면역증대(immune-boosting)는 거의 발생하지 않는다. 이는 시간 경과에 따라 과거 자연감염으로 유도된 항체가에 비해 예방접종으로 유도된 가임기 여성의 항체가 수준이 보다 빠르게 낮아지고 있음을 말한다. 이러한 변화는 출생 시 신생아에게 전달되는 모체의 홍역 수동항체가에 영향을 주며, 항체가가 낮은 경우 더 이른 나이에 질병에 대한 감수성을 갖게 된다고 하였다.
  영아에서의 홍역 수동항체 수준에 영향을 미치는 요소는 영아의 모체 수동항체 수준, 모체의 백신접종력, 모체의 연령, 모체의 경태반 항체 수준으로 보고된 바 있다[4]. 산모가 가지는 홍역항체의 양, IgG가 태반을 통과하는 효율성, 영·유아에 의한 항체소실률에 따라 영아의 수동항체 지속기간이 달라진다. 모체로부터 영아에게 전달되는 홍역 수동항체는 모체의 항체가에 비례하며, 모체에서보다 더 높은 항체가를 갖게 되어 출생 시 1.7배 또는 4-8배 높게 전달된다고 보고하고 있다[5]. 개발도상국에 살고 있는 대부분의 모체는 감염으로 얻어진 높은 수준의 홍역 항체를 가지고 있다. 또한 그 아이들은 선진국 어린이들보다 모체 홍역 항체가 좀더 늦게 소실되는 것으로 알려져 왔다. 대부분 백신으로 유도된 면역을 가진 모체에서 출생한 영아들은 출생 시 낮은 항체 수준을 보유하게 되고 자연감염에 의한 면역을 가진 모체의 출생아들보다 항체가 일찍 소실된다[6]. 또 다른 연구에서는 대부분의 항체 양성률 그래프가 7-9개월에서 최저 수준에 도달하였고 나이가 증가할수록 상승한다고 하였는데, 이는 홍역 바이러스에 대한 노출 기회가 증가했기 때문일 것으로 추정했다[4]. 미국에서는 9개월 영아의 71%, 12개월 영아의 95%가 홍역항체를 가지고 있지 않았으며 항체양성인 영아의 모체 기하항체가는 항체음성인 영아의 모체보다 유의하게 높았다[7]. 모체로부터 받은 홍역수동항체가는 예방접종으로 인한 면역원성을 방해하여 낮은 항체반응을 유도한다는 연구가 있으며, 이와 상반적으로 1세 이전에 홍역 백신을 접종하더라도 이후 재접종 시 면역원성을 저해하지 않는다는 보고도 있다. 독일에서는 9-11개월, 12-14개월, 15-17개월별 집단의 MMR 접종 후 항체 양전율을 조사한 결과, 모체의 예방접종 상태에 관계없이 안전하고 효과적이라고 하였다[8]. 모체항체의 방해로 인해 자연면역을 가진 모체에서 태어난 영아에서의 백신접종 후 항체 양전율이 떨어진다는 연구결과가 발표된 후, 홍역예방접종 최초 시기는 12-15개월로 조정되었다. 그러나 현재에도 일부 국가에서는 9개월 또는 더 일찍 예방접종을 실시하도록 권장하고 있다. 모체 연령에 따라 모체 수동항체에 의한 방어력이 완전히 소멸될 수도 있기 때문이다[3].
  홍역 퇴치수준을 지속적으로 유지하기 위해서 집단면역의 유지는 매우 중요하다. 이번 조사결과, 1세 미만 영아는 9개월령까지 월령 증가에 따라 항체보유율이 감소하여 생후 9개월에 8.2%의 낮은 항체 양성률을 보였다. 또한 MMR 1차 예방접종 권장월령인 12-15개월 영아의 평균 항체 양성률이 51.8%로 낮은 수준이었으며, 이는 미접종자와 1차 백신실패에 기인한 것으로 추정된다. 실제로 서울, 인천에서 시행된 홍역 예방접종 실태조사에서 12-23개월 아동의 1차 예방접종률은 87.8%이었으나 적기 접종률은 70.1%로 미접종 또는 접종지연 아동이 상당수 있었으며[9], 홍역 발생지역은 인접지역에 비해 적기 접종률이 유의하게 낮았다. 전국 4-6세 아동 대상의 홍역면역도 조사에서도 대부분의 아동이 MMR 1차를 접종한 것으로 나타났으나 적기 접종률은 82.5%이었다[10].
  예방접종 스케줄은 해당 지역 및 국가의 홍역의 역학적 특성과 예방접종률, 예방접종력 등 지역적 상황을 고려하여 결정하여야 한다. 대부분의 개발도상국 즉, 홍역환자 발생이 많은 국가는 영아에서의 높은 홍역 발생률과 심각한 질병양상 때문에 80%-85%의 낮은 항체 양전율에도 불구하고 홍역 감염으로부터의 보호를 위해 MMR 1차를 보통 생후 9개월에 시행한다. 그러나 홍역환자 발생이 적은 대부분의 선진국에서는 영아가 생후 1년 내에 홍역에 노출될 가능성이 낮기 때문에 항체양전율을 90% 이상으로 극대화할 수 있는 12-15개월로 권장하고 있다[11]. 현재 우리나라의 MMR 예방접종기준은 세계보건기구(WHO)의 권고안과 선진국의 예를 도입한 것으로, 높은 홍역 예방접종률과 낮은 홍역 발생률을 고려하여 12-15개월의 MMR 1차 접종일정을 유지하고 있다. 그러나 2007년 유행을 포함하여 과거 홍역 유행시 영아 환자수가 많았고, 이번 조사에서 MMR 1차 접종 전 연령층의 항체 양성률이 낮았으며, 앞으로 취업모의 증가로 인해 영유아의 집단시설 이용률도 증가할 것으로 예측되므로 모체에서 받은 항체가 거의 소실되어 감염에 취약한 9-11개월과 항체 양성률이 낮은 12-15개월의 홍역 유행을 예방하기 위한 정책 개발이 필요하다. 이에 있어, 첫째, 병원 내 홍역환자 발생 시 호흡기 격리를 철저히 하여 2007년 홍역 유행사례와 같이 감염의 원인이 되는 병원감염을 예방해야 한다. 둘째, 영유아 보육시설 등 지역사회 감염을 통한 홍역유행을 방지하기 위해서 12개월 미만 영아에 대한 지역사회 및 보호자 교육·홍보 및 감시체계를 강화해야 한다.
  셋째, 12-15개월의 낮은 항체 양성률에 따라 이 시기에 반드시 예방접종을 실시하도록 권장하여 적기접종률을 높일 수 있는 방안을 마련하여야 할 것이다.
  이 조사의 제한점은 첫째, 의료기관의 검사 후 잔여혈청을 활용하였기 때문에 필요한 정보를 확보하는데 어려움이 있었으며, 과거 홍역 이환력과 예방접종력을 알 수 없어 항체 양성률과 관련된 요인을 분석할 수 없었다. 둘째, 의료기관에 방문한 환자가 모두 그 지역 거주자라고 볼 수 없으므로 권역별 항체 양성률로 해당지역을 설명할 수 없다. 셋째, 향후 산모와 그 출생아 코호트를 대상으로 모체의 항체수준과 영아에서의 수동항체 지속 정도에 대한 추가 심층 조사가 필요하다. 또한 영유아의 예방접종률 및 적기접종률, 항체가 검사를 주기적으로 실시하여 이 시기 연령층의 홍역에 대한 감수성을 분석할 필요도 있다.
  국민 대상의 건강조사 및 모니터링 측면에서 질병에 대한 면역수준을 파악하고 향후 유행양상을 예측함으로써 전염병 예방 및 관리사업의 근거자료를 제공하기 위해서 지속적인 국가면역도 조사는 반드시 수행되어야 한다. 보다 정확하고 유효한 결과를 도출하기 위해서는 분석에 필요한 상세한 정보를 획득할 수 있어야 하므로 국가 면역도 조사 참여에 대한 일반인의 인식을 개선하고 자발적 참여율을 높이기 위한 홍보 방안을 마련해야 할 것이다. 

Ⅳ. 참고문헌
 1. JK Lee, HW Cho, DK Oh. Elimination of measles-South Korea, 2001-2006. MMWR 2007;56:304 7.
 2. 황병연. 국가홍역퇴치사업(2001-). 가정의학회지 2005;26:452 6.
 3. Leuridan E, Van Damme P. Passive transmission and persistence of naturally acquired or vaccine-induced maternal antibodies against
     measles in newborns. Vaccine 2007;25:6296 304.
 4. Victor MC, Peter MS, Roland WS. Factors determining prevalence of maternal antibody to measles virus throughout infancy: a review. Clinical
     Infectious diseases 2000;31:110 9.
 5. 김학원. 중화항체 측정을 통한 11개월 이하 영아에서의 모체로부터 받은 수동 홍역 항체의 추이. 한양대학교대학원. 2002. 재인용.
 6. Kilic A, Altinkaynak S, Ertekin V, Inandi T. The Duration of Maternal Measles Antibodies in Children. J Trop Pediatr 2003;49:302 5.
 7. Corina N, Kristina Z, Daniel T, Daniel G, Lukas M. Decay of passively acquired maternal antibodies against measles, mumps, and rubella
     viruses. Clin Diagn Lab Immunol 1999:6:868 71.
 8. Klinge J, Lugauer S, Korn K, Heininger U, Stehr K. Comparison of immunogenicity and reactogenicity of a measles, mumps and rubella (MMR)
     vaccine in German children vaccinated at 9-11, 12-14 or 15-17 months of age. Vaccine 2000;18:3134 40.
 9. 박혜숙. 홍역 예방접종 실태조사 및 예방접종 정책연구, 내부보고서. 질병관리본부. 2008.
 10. 질병관리본부. 2006 홍역·유행성이하선염·B형간염 면역도조사 결과 보고서. 질병관리본부. 2007.
 11. WHO. Measles vaccine. Weekly epidemiological record 2004;79:130 42.