항결핵제 내성 실태 및 추이분석

Prevalence and trend of the antituberculosis drug resistance

 결핵연구원 분자생물연구팀      
질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 약제내성과     

Ⅰ. 들어가는 말
  결핵은 전세계적으로 AIDS에 이어 성인 사망원인의 두 번째를 차지하는 감염성 질환으로, 2009년  세계보건기구(World HealthOrganization ; 이하 WHO)의 보고에 따르면 2007년 200여개 국가로부터 신고된 신환자는 약 450만 명이며 이중 전염성이 높은 도말양성 신환자만 약 200만 명에 달하고 있다. 2007년 기준으로 우리나라에서 새로 발생한 결핵환자는 34,710명이었고, 결핵으로 인한 사망자는 2,376명이었다. WHO의 ‘경제협력개발기구(Organization for Economic Cooperation and Development ; 이하 OECD) 가입 30개국 결핵통계’에 따르면, OECD 가입국들의 인구 10만 명당 결핵환자 수는 평균 15.6명인데 반해 우리나라는 6배에 달하는 90명에 이르고 있다. 또한 결핵 사망자 수도 OECD 평균인 인구 10만 명당 1.9명보다 5배 이상 많은 10명으로 일본의 3.3배, 미국의 25배가 넘는 결핵 사망율이 보고되고 있다(2009년 WHO 보고서에 의하면 2007년 일본의 결핵 사망률은 인구 10 만 명당 3명, 미국은 0.4명임).
  최근에는 결핵 발병률의 증가와 함께 다제내성 결핵균(multidrug-resistant tuberculosis, MDR TB)도 증가하고 있어 큰 위협이 되고 있다[1-3]. 다제내성 결핵은 다른 환자에서 전염되는 초회획득내성과 불규칙한 투약 때문에 생기는 획득내성으로 구분할 수 있는데, 이 두 가지 경로에 의한 약제내성 비율은 다제내성 결핵 퇴치를 위한 국가 정책수립에 매우 중요한 비중을 차지한다. 초회내성결핵의 발생은   다제내성 결핵균 자체의 전염력에 의해 좌우된다고 설명되고 있지만, 항결핵제 감수성 결핵과 다제내성 결핵균의 전염력에 대한 이전의 연구들은 아직까지 일치된 결론을 얻지 못하고 있다[4-7].
  최근 WHO는 약제내성 결핵을 극복하지 않고서는 결핵을 퇴치할 수 없다는 인식 하에 약제내성 결핵의 실태 파악과 치료에 관한 내용을 국가 결핵관리체계에 포함시킬 것을 권고하고 있다(World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2006.361. Geneva. Switzerland: WHO;2006). 이처럼 항결핵제 내성률에 대한 정확한 실태와 추이를 파악하여 그 결과를 국가결핵관리 사업에 반영하는 것은 성공적인 결핵퇴치사업의 수행에 있어 필수불가결한 조건이라 할 수 있다. 현재 보건소 등록 환자를 대상으로 하는 항결핵제 내성률 조사는 결핵연구원에서 실시해 온 약제감수성 검사 결과를 기초로 비교적 수월하게 파악할 수 있었다. 그러나 1995년 전국결핵실태 조사 당시, 결핵 환자 치료에있어 50:50 정도의 비율을 보이던 보건소와 민간  의료기관의 분담율은 점차 민간 의료기관의 비중이 높아지는 추세로 바뀌고 있다. 2000년부터 운영되어 온 결핵감시체계(KTBS)를 통해 신고되고 있는 신환자의 비율을 볼 때, 2007년도에는 약 77% 정도가   민간 의료기관에서 진료를 받고 있는 것으로 나타났으며 그 비율은 해마다 증가하고 있다[8]. 따라서 보건소 등록 환자만이 아닌 민간 의료기관의 결핵환자를 모두 포함하는 항결핵제 내성률 조사가 절실히 요구되고 있다. 현재 결핵연구원은 민간 의료기관에서 의뢰되는 약제내성 검사의 약 70% 정도를 담당하고 있고, 국내 결핵균 검사기관 중 유일하게 1994년부터 WHO로부터 국제표준검사소(Supra National Reference Laboratory)로 지정받아 활동하고 있다. 결핵연구원은 매년 WHO에서 지정한   벨기에의 열대병연구소 (Institute of Tropical Medicine in Antwerp)와 함께 외부 정도관리를 실시하여 약제감수성 검사 결과에 대한 국제적인 신뢰도를 유지하고 있다.
  본 글에서는 우리나라의 결핵균에 대한 약제내성 실태를 파악하기 위한 목적으로 현재 국내 7개 기관에서 실시하고 있는 항결핵제의 약제감수성 검사에 대한 결과를 수집, 분석하였으며, 본 사업은 2006년부터 질병관리본부의 학술연구용역사업으로 수행되고 있다. 2008년부터는 신뢰도 있는 내성결과를 확보하기 위해 7개 약제내성검사(Drug Susceptibility Test; DST) 수행기관에 대한 정도관리(숙련도; proficiency) 체계를 도입, 운영하고 있다.

Ⅱ. 몸 말
   우리나라는 1965년부터 1995년까지 매 5년 간격으로 전국 결핵실태조사를 실시하였으며, 이중 결핵균이 배양된 경우에는 약제감수성 검사를 병행해왔다. 그 결과 과거 치료력이 없는 초회 환자의 약제 내성률은 1965년 26.2%, 1970년 26.4%, 1975년 27.3%, 1980년 23.8%, 1985년 19.0%, 1990년 15.4%, 1995년 5.8%로 나타났다(Table 1)[9].

  이후에도 결핵연구원에서는 WHO의 세계 항결핵 및 호흡기질환 연맹(IUATLD)의 약제 내성률 조사 표준 지침서에 따라 보건소 등록환자를 대상으로 1994년, 1999년, 2003년 그리고 2004년에 약제 내성률 조사를 실시하였다. 그 결과, 과거 치료력이 없는 초회환자의 약제 내성률은 1994년 11.3%, 1999년 10.9%, 2003년 12.8%, 2004년 12.8% 이었다(Table 2)[10].

  지난 3년간 7개 약제감수성 검사기관들의 연도별 내성 판정비율에는 큰 변화가 없었으며, 각 검사  기관에서 검사를 수행한 검사건수에도 큰 변화는 없었다(Table 3). A기관의 항결핵제에 대한 약제감수성검사 건수는 중복 의뢰된 경우를 제외한 환자 수를 기준으로 할 경우 2006년에 비해 2007년의 전체 검사건수는 소폭 감소하다 2008년에는 다시 예년 수준으로 증가하였다. 2006년의 약제내성률(any resistance)은 23.3% 였으나, 2007년에는 18.0%로 감소하였고 2008년 다시 18.3%로 소폭 상승하였다. 다제내성률(multiple drug resistance ; MDR)은 2006년의 9.9% 이후, 2007년에는 8.1%로 2006년에 비해 약 1.8% p 감소하였고, 2008년에는 8.4%로 나타났다.
  B 검사센터는 민간 임상검사센터 중 가장 많은 약제 감수성 검사를 수행하고 있으며, 꾸준히 검사건수가 증가하고 있다(2007년 3,226건, 2008년 3,647건). 약제내성률(any resistance)은 약 15-18%  정도로 큰 변화가 없었고, 다제내성률의 경우에는 2007년 6.8%, 2008년 5.3%로 감소하고 있는 추세를 보였다. C 검사센터의 약제내성률은 2007년 21.6%, 2008년 26.9%로 증가하였으며, 이와 동시에 다제내성률도 2008년에는 상승하였다(2007년 5.8%, 2008년 11.4%). 전체 검사건수도 B와 C 검사센터 모두 증가하는 경향을 보여주고 있다. D 검사센터에서 수행한 약제감수성검사 결과에서는 약제내성률 (any resistance)이 약 11-14%였으며 다제내성률은 다소 감소하는 경향을 보였다.

  E 병원은 난치성 결핵환자의 비중이 높은 병원의 특성상 약제내성률이 62.5-79.6%로 상당히 높은 편이었으며, 다제내성률 또한 44.2-50.8%로 높게 나타났다. F 병원도 E 병원과 마찬가지로 약제내성률이 50.0-81.1%로 높은 편이었으나 2006년 이후 약제내성률이 감소하는 추세를 나타내고 있다. 다제내성률 또한 27.5-40.4%로 높게 나타났지만 해마다 감소하는 추세를 보였다. G 병원은 Ofloxacin의 critical 농도를 0.6㎍/㎖과 0.25㎍/㎖ 두 가지로 사용하고 있어 내성률(any resistance)이 타 기관에 비해 높게 나타났고, 다제내성률은 소폭 증가하였다.

  2008년 한 해 동안의 보건소와 민간 의료기관의 신환자 약제내성률의 차이를 각 약제별로 살펴보면, 아이소니아짓은 9.6%와 23.3%, 리팜피신은 3.6%와 12.9%, 스트렙토마이신 3.34%와 8.71%, 에탐부톨은 2.9%와 9.3%, 피라지나마이드는 1.5%와 7.7%, 가나마이신 0.3%와 3.1%로 전 약제에 걸쳐 민간 의료기관의 환자에서 약제내성률이 현저히 높게 나타났다(Table 4).민간 의료기관에서 의뢰된 환자들의 약제별 내성률은 보건소 의뢰 환자들에 비해 모든 약제에서 높은 내성률을 보이고 있으며, 초회 및   재발 환자 모두에서 모든 약제에 대한 내성률이 2006년에 비해 2007년과 2008년에 증가하였다(Table 4).

  2008년 민간 의료기관 환자의 내성률은 19.8%로서 2007년의 29.1%에 비해 많이 감소하였으나,   보건소에 비해서는 여전히 높고 다제내성률은 9.5%로 보건소보다 2배 정도 높은 수치를 보였다(Table 5). 2008년 보건소 등록환자 4,268건 중 14.9%인 634건이 약제내성(any resistance)을 보였으며,   다제내성률은 212건으로 4.9%이었다. 약제내성률과 다제내성률 모두 2006년에 비해 2007년 소폭 증가하였다가 다시 예년 수준을 나타내었다. 보건소 등록환자 중 신환자의 내성률은 12.3%, 다제내성률이 3.1%인 반면, 민간 의료기관 신환자의 내성률은 17.7%, 다제내성률은 7.6%로서 보건소 환자보다 내성률은 1.3배, 다제내성률 발생은 1.9배 높았다. 2008년 재발환자에서 보건소 환자의 내성률은 22.5%,  다제내성률은 12.5%이었는데, 민간 의료기관에서는 각각 32.4%와 16.0%로서 민간 의료기관의 약제  내성률, 다제내성률이 보건소 보다 각각 1.4배, 1.2배 높게 나타났다(Table 5).

 
Ⅲ. 맺는 말

   보건소 등록 결핵환자는 잘 훈련되고 경험 많은 결핵관리요원에 의해 과거 치료력을 상세하게 조사할 수 있어 비교적 내성률을 정확하게 파악할 수 있는 장점이 있는 반면, 일부 민간 의료기관에서 조사한 약제내성률 결과는 우리나라의 대표성 있는 내성률 자료로 간주하기에는 몇 가지 문제점을 내포하고 있다. 일부 민간 의료기관에서 과거 치료력 유무에 대한 상세한 조사에 큰 관심을 갖지 않을 경우 내성률이 상대적으로 과대 평가될 가능성이 있으며 환자들이 병원을 옮길 경우 그 숫자가 중복되어 계산될 우려가 있다. 또한 보건소에서 신환자를 치료하는 도중 약제 내성을 확인한 후에는 대학병원 등으로 전원하도록 권하고 있어 이러한 환자가 전입(transfer-in)으로 제외되지 않고 신환자(new case)로 분류될 경우 해당 의료기관에서 발표한 일차 약제내성률(primary drug resistance)은 상대적으로 높을 수밖에 없다.
  결핵감시체계(KTBS)에 의해서 파악되고 있는 신고율이 매년 높아지고는 있지만 아직 만족할 만한  수준은 아니다. 이러한 현실을 감안할 때 항결핵제에 대한 내성 유무를 비교적 손쉽게 파악할 수 있는  대안은 항결핵제 감수성 검사를 실시하고 있는 국내 모든 기관의 자료를 수집하여 분석하는 것이라고   할 수 있다. 현재 우리나라에는 WHO로부터 국제적인 정도관리 인증 프로그램에 참여하고 있는 결핵연구원을 포함한 7개 기관에서 약제감수성 검사를 시행하고 있는데, 향후 약제내성 정도관리체계를 도입, 운영함으로써 모든 기관의 숙련도를 일정 수준 이상으로 유지할 수 있다면,  이들 검사기관들의 검사결과를 근거로 국내 항결핵제에 대한 내성률 및 추이를 정확하게 파악하는 것이 가능할 것이며, 이를 토대로 국가차원의 결핵관리 대책수립에 기여할 것으로 기대한다.

Ⅳ. 참고문헌

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