만성질환 관리를 위한 진단검사의학 검사 표준화

Standardization of medical laboratory testing for management of chronic disease

     
질병관리본부 질병예방센터 만성병조사과      
대한진단검사의학회     
 

Ⅰ. 들어가는 말
  진단검사의학 검사란 환자로부터 채취된 검체를 이용하여 질병의 진단, 예방 및 치료를 위하여 실시하는 검사와 건강인으로부터 채취된 검체로 건강의 손상이나 전반적인 건강상태를 평가하는 모든 종류의 검사를 말한다. 현대의료에 있어서 의사는 자신의 진찰소견과 함께 진단검사의학 검사나 영상의학 검사와 같은 여러 종류의 과학적인 근거에 기반한 검사를 이용하여 질병을 진단하고 치료하며 치료경과를 추적하게 된다. 미국의 한 보고에 의하면, 질병을 진단하고 치료하는 의학적인 판단에 있어서 약 70%는 진단검사의학 검사결과에 의존하고 있다 한다[1].
  세계보건기구(World Heath Organization; WHO)에서는 만성질환을 오랜 기간 동안 서서히 진행하는 질환으로 정의하고 있고, 이와 같은 만성질환 중 심장질환, 뇌졸중(stroke), 암, 만성호흡기질환 및 당뇨 등은 전세계적으로 모든 사망의 약 60%를 차지하는 주요 사망원인이라고 보고되고 있다[2]. 따라서 대부분의 나라에서 이와 같은 만성질환을 국가 차원에서 관리하고 있고, 우리나라도 국가에서 실시하는 건강검진에서 공복혈당, 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 중성지방 등의 진단검사의학 검사항목을 포함하여 위험인자 또는 질병을 조기에 발견하여 관리하도록 노력하고 있다. 
  특히 당뇨병과 같은 만성질환을 진단하는 혈당 수치, 당뇨의 치료를 모니터링하는 당화혈색소(hemoglobin A1c ; 이하 HbA1c)수치, 고지혈증을 진단하고 모니터링하는 총 콜레스테롤이나 LDL 콜레스테롤 수치 등 질환의 진단이나 치료목표에 사용되는 결과 값은 그 자체에 따라서 진단과 치료 유무가 결정되므로 매우 정확한 검사결과가 요구된다. 또한 질병을 미리 예방하거나 조기 진단하기 위하여 실시하는 건강검진은 건강한 사람을 대상으로 보건의료서비스를 제공하는 것이므로 환자를 대상으로 하는 진찰에서 얻어지는 소견에 비해 진단검사의학 검사결과에 의존하는 비율이 더욱 높다.
  진단검사의학 검사결과는 검사실에 따라 사용하는 검사 방법이나 시약이 다르기 때문에 표준화가 되지 않은 검사항목의 경우, 같은 환자의 검사결과가 검사실마다 차이가 있을 수 있고, 정상 참고치가 검사실마다 다른 경우도 있다. 따라서 검사의 신뢰도를 높이고 정확한 결과를 얻어서 우리나라 어느 검사실에서 검사하더라도 서로 비교가능한 검사결과를 산출하기 위해서는 검사 방법이나 시약을 표준화하고 검사실 간의 측정오차(bias)를 줄이는 진단검사의학 검사의 표준화가 필요하다. 지금까지는 검사실 별로 참고치를 설정하여 사용하여 왔으나, 적어도 진단이나 치료의 기준이 되는 검사결과는 어느 병원이나 어느 검사실에서 검사를 해도 상호 비교 가능한 검사결과를 산출할 수 있도록 전세계적인 표준화가 진행되고 있고, 이와 같은 검사종목에서는 검사실 별 참고치 대신 세계적으로 공유하는 참고치(universal reference range)를 사용할 수 있다.
  이와 같은 진단검사의학 검사의 경우, 그 결과값의 정확도가 매우 중요하다. 진단검사의학 검사결과의 정확도를 위해서는 측정 소급성(measurement traceability)이 검증된 보정장비(calibrators)를 사용하여야 하고 주기적으로 진단의학검사실의 정확도를 확인할 수 있는 프로그램이 있어야 하는데, 우리나라에서는 이같은 보정장비가 체외진단용 의약품 제외대상으로 분류되어 허가없이 도입되어 사용되고 있으므로 그 측정 소급성을 확인할 수 없는 실정이고, 진단검사의학 검사실의 정확도를 확인할 수 있는 프로그램인 외부신빙도조사 역시 유사집단(peer group)간 비교로서 참값 대비 계통적 오차(systemic bias)가 존재할 가능성을 완전히 배제할 수 없는 상황이다.
  미국에서는 만성질환 관리에 있어서 필수적인 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 중성지방, HbA1c와 같은 진단검사의학 검사를 위해 참조검사실(reference laboratory)에서 정확도를 확인할 수 있는 측정 소급성이 검증된 보정장비 및 외부 신빙도 조사 프로그램을 제공하고 있다. 특히 콜레스테롤 검사의 경우, 제조사에 대하여 검사 장비, 시약 및 보정장비를 검증하여 검증된 제조사의 제품을 의료기관에 알리는 방법으로 제조사 표준화를 추구하고 있다. 한편 일본에서는 국가에서 관리하고 있는 대사증후군(metabolic syndrome) 검진에 참여하는 진단검사의학실에서는 국가에서 지정한 보정장비를 사용하도록 함으로써 일본 전역에서 산출되는 진단검사의학 검사결과의 표준화에 노력하고 있다.
  우리나라에서도 질병관리본부의 국민건강영양조사[3]나 다기관 코호트 연구 등 오랜 기간을 두고 다양한 지역에서 진행되는 역학조사나 만성질환 유병율 지표 등 국민건강관리 및 국가 보건정책 수립에 활용되는 보건통계로 사용되는 검사결과 역시 그 정확도를 위해 엄격한 관리가 필요하다는 점을 인식하고 있어 진단검사의학 검사 표준화의 필요성이 증대되고 있다.  

Ⅱ. 몸 말

   최근 측정 소급성의 개념은 측정 방법이나 과정(test kit), 장소 등에 관계없이 측정결과를 비교하여 진단의학검사를 표준화할 수 있는 가장 중요한 요소로 여겨지고 있다. Vocabulary in Metrology(VIM)와 Guide to the Expression of Uncertainty in Metrology(GUM)에 따르면 측정 소급성이란 다음과 같이 정의된다[4, 5].

 “Property of the result of a measurement or the value of a standard whereby it can be related to stated references, usually  
  national or international standards, through an unbroken chain of comparisons all having stated uncertainties.”

  또한 도량형에 대한 국제 기본용어집(International Vocabulary of Basic and General Terms in Metrology)에는 다음과 같이 기술되어 있다.

  “모든 불확도가 명확히 기술되고 끊어지지 않는 비교의 연결고리를 통하여, 명확한 기준(국가 또는 국제표준)에 연관시킬 수 있는 표준값이나 측정결과의 특성을 말한다.”

  그리고 NIST(National Institute of Standard and Technology) 핸드북 150(미국)에는 “측정 장비의 정확도를 더 높은 정확도를 가진 다른 측정 장비 그리고 궁극적으로는 1차 표준으로 연결시키는 문서화된 비교 고리”로 장비의 측정 소급성에 대하여 설명하고 있다. 일상 검체의 측정값에 대한 EN/ISO 17511 소급성에 준한 보정장비 또는 정도관리물질(control materials)은 계통 우위가 감소하는 순으로 연결된 측정과정과 참고물질을 이용하여 연속적인 비교측정에 의하여 만들어진다(Figure 1)[6]. Figure 1은 상단에서부터 하단까지의 보정 계통(calibration hierarchy)을 보여주고 있고, 그 반대는 하단에서부터 상단까지의 소급 고리(traceability chain)를 나타내고 있다. 각각의 연결 고리가 결과의 불확도(uncertainty)에 기여하기 때문에 가능한 단계를 줄이는 것이 좋다. 계측학적인 관점에서는 모든 단계의 소급성을 생략하고 일상 검체를 최초 참조검사법(reference method)으로 직접 측정하는 것이 가장 이상적이지만 현실적으로는 불가능하다.
  최근에 일상측정법의 정확도와 신뢰도를 향상시키기 위한 정확한 측정시스템 구축의 시작으로 참조검사법을 이용하는 개념이 도입되고 있다[7-9]. 이 개념에 따른 참조검사법은 “정확도와 정밀도가 높고 간섭물질 영향이 적은 방법”을 의미하며, 모든 과정이 문서화되어 있어야 한다. IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry) 정의를 사용한 엄격한 적용에 의하면, 참조검사법의 높은 수준의 측정능력은 최종표준검사법(definitive method)나 최초참고물질(primary reference material)을 사용한 직접 비교 방법으로 증명하도록 되어 있다[10, 11].
  측정에 있어 불확실한 정도를 측정 불확도(uncertainty)라고 하며 이는 측정값에 존재하는 의심이라고 할 수 있다.

   측정값 = 측정 평균값 ± 측정 불확도

  예를 들어, 교정 성적서상에 200mm±2mm(95% 신뢰수준)으로 표현하면 측정한 길이가 198-202mm 내에 있을 확률이 95%임을 의미한다. 이와 같이 측정결과에 대한 불확도 범위를 결정함으로써 측정값에 대한 신뢰성을 보여줄 수 있다.
     

  검사실에서 진단검사의학 검사 결과의 정확도를 확인하기 위해서는 불확도를 알고 있는 국가(national) 또는 국제표준물질과의 비교연결고리를 통한 소급성이 필요하다. 혈당, 지질 농도 등과 같은 진단검사의학 검사의 경우, 혈청기반 참고표준물질(serum-based standard reference materials)이 미국의 “National Institute of Standards and Technology (NIST, Gaithersburg, MD)”로부터 구입이 가능하고, 우리나라 한국표준과학연구원(KRISS)에서도 일부 종목에 대해서는 구입할 수 있다. 이러한 물질은 매우 고가여서 진단검사의학실에서 일반적으로 사용하기에는 비용적 제한이 있지만, 외부정도관리(external quality assurance : EQA/proficiency testing program) 프로그램의 참여를 통하여 이러한 표준물질과의 소급고리(traceable link)는 가능하다. 최초표준물질의 값은 맨 처음으로 소수의 참조검사실에 의하여 2차물질로 전이(transfer)된다. 2차물질은 연속적으로 EQA 프로그램에 의하여 회원기관에게 전달된다[11].
  진단검사의학 검사법의 신뢰도를 평가하려면, 측정물질에 특이도(selectivity)를 지닌 검증된 참조검사법과 비교하여야 한다[11, 12]. 참조검사법과 비교하기 위해서는 우선 해당 집단의 대표성을 지닌 대상군에서 충분한 수의 검체를 확보하여 비교하여야 한다. 전형적으로 여러가지 질환 환자로부터 통상적으로 볼 수 있는 농도범위를 포함하여 100-200개 정도의 서로 다른 검체가 필요하다. 검체 수를 결정하는 주요인자는 비교하고자 하는 측정농도의 범위이다[12]. 자료의 통계 처리는 양변량 분석(bivariate procedure)이나 비모수적 순위분석(nonparametric rank procedure)을 사용하여야 한다. 기울기(slope), 절편(intercepts)뿐만 아니라 잔차(residuals, Sy|x)의 표준편차도 구해야 한다.
  한 예로 혈중 cyclosporin A 약물농도를 측정하는 진단검사의학 검사의 경우, 진단검사의학실에서 사용하고 있는 검사법을 검증된 참조검사법으로 선택적으로 측정한 약물농도와 비교할 때 허용기준을 원 직선에 대한 기울기 차이가 10% 이하, 절편이 15 ug/L 이하, 검증된 참조검사법과 비교하여 잔차의 표준편차(Sy|x)가 15 ug/L 이하로 유지할 것을 권장하고 있다[13].

1. 만성질환 검사의 표준화 사례

 1) 당뇨병과 당화혈색소 검사의 표준화

  당뇨병 관리의 목적은 혈당을 정상에 가깝게 유지하는 것으로 혈당이 어느 정도 잘 조절되고 있는가를 평가하기 위해 사용하고 있는 당화혈색소(HbA1c)는 검사결과의 검사실간 차이와 측정방법간 차이를 최소화하고자 하는 표준화 노력이 전세계적으로 이루어지고 있다[14, 15]. 미국임상화학회(American Association for Clinical Chemistry: AACC)에서 1996년부터 당화혈색소검사의 표준화를 위하여 "National Glycohemoglobin Standardization Program(NGSP)"을 창립하여 참조검사법과 ‘참조검사실(reference laboratory) 네트워크’를 통하여 상품화된 검사 장비와 시약 간의 차이를 최소화하려는 노력을 하고 있다[17]. NGSP는 “Diabetes Control and Complication Trail(DCCT)에서 사용하였던 ‘BioRex 70 HPLC system’을 표준검사방법으로 설정하고, Missouri DCCT 검사실을 Central Primary Reference Laboratory(CPRL)로 하는 Primary Reference Laboratories (PRL)를 구축하였는데, 이들 PRL은 CPRL에서 목표값을 설정한 보정장비를 제공받아 보정을 시행하고 NCCLS EP9-T에 따라 100개의 신선전혈을 이용한 CPRL과의 정확도 비교평가와, 매월 CPRL에서 제공하는 4-14% HbA1c 농도를 가진 10개의 신선전혈 또는 신선동결전혈을 사용한 정확도 평가를 시행한다(Figure 2)[17].

  2007년 5월 미국당뇨병학회, 유럽당뇨병연구학회, 국제당뇨병학회, 국제임상화학회(International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine; IFCC) 등은 공동으로 당화혈색소검사의 국제 표준화에 관한 합의안을 다음과 같이 발표하였다[15].

  ○ 당화혈색소 검사결과는 참조검사법과 결과보고양식을 포함하여 전세계적으로 표준화되어야 한다. 새로운 IFCC 참조검사법이
      당화혈색소검사의 표준화를 위하여 유일하게 사용할 수 있는 검증된 방법이다.
  ○ 당화혈색소검사의 결과보고양식은 전세계적으로 IFCC 단위(mmol/mol)와 IFCC-NGSP 변환 공식에 의하여 계산된 NGSP
      단위(%)를 사용하여야 한다.
  ○ 만약 현재 진행 중인 ‘평균혈장혈당 연구’ 결과가 연구 시작 전에 설정해 놓은 기준을 만족하는 경우, 당화혈색소검사 결과에서
      유도된 당화혈색소-유래 평균혈당(HbA1c derived average glucose; ADAG) 결과를 당화혈색소 검사결과의 해석을 위해 함께
      보고할 수 있다.
  ○ 임상지침서의 혈당조절 목표로 IFCC 단위, 계산된 NGSP 단위, 그리고 당화혈색소에서 유도된 평균혈당 단위를 모두 표기하여야
      한다.

2) 심혈관질환과 지질검사의 표준화

  고콜레스테롤혈증은 관상동맥질환과 뇌혈관질환을 비롯한 죽상경화증의 위험인자로서 콜레스테롤 중에서 LDL 콜레스테롤은 높을수록, HDL 콜레스테롤은 낮을수록 관상동맥질환의 위험이 높아지고, 탄수화물 섭취가 많아 대사성증후군의 유병율이 높은 것으로 알려져 있는 우리나라에서는 중성지방치가 또 하나의 중요한 지표의 하나이다.
  혈중 콜레스테롤 농도를 포함한 지질 검사항목의 경우, 성인 심혈관질환 위험인자 관리를 위한 Adult Treatment Panel(ATP) III 가이드라인을 제시하고 있는 미국 국립보건원(National Institute of Health; NIH)의 국가콜레스테롤교육프로그램(National Cholesterol Education Program; NCEP)에서는 신뢰할 수 있는 환자 분류를 위하여 Table 1과 같은 검사수행(analytical performance) 목표를 요구하고 있다. 총 콜레스테롤 검사의 경우 총오차(total error=% bias+2CV) 목표를 8.9%로 설정하고 있는데, 이는 개개 측정값의 95%가 참조검사법과의 비교 평가에서 ± 8.9% 이내로 들어오는 바이어스(bias)와 정밀도(imprecision, CV) 수준을 의미한다(Table 1)[16].미국 NIST와 일부 나라에서 동위원소희석질량분석검사기(isotope dilution-mass spectrometry; ID-MS)를 사용한 콜레스테롤 측정을 최종표준검사법으로 인정하고 있으나, 자주 사용하기에는 고비용과 복잡성 등의 어려움이 있다.
       

  미국 질병예방통제센터(Centers for Disease Control and Prevention; 이하 CDC)에서는 최종표준검사법으로 검증된 참조검사법(Reference Method, RM)을 개발하여 측정 소급성 적용을 보다 용이하게 하고 있다. 콜레스테롤을 위한 CDC RM은 미국 및 다른 국제검사실 간에 이루어진 CDC sponsored Cholesterol Reference Method Laboratory Network (CRMLN)에 의하여 구축된 표준화된 검사실들을 통하여 접근이 가능하다. 이 네트워크에서는 참고물질의 제조과정에서 발생하는 분석물질 및 기질의 변화에 따른 문제를 해결하기 위하여 신선자연혈청 검체(fresh native serum specimens)를 사용한 직접적인 정확도 비교평가를 제공하고 있다[15]. CDC/CRMLN 프로그램은 초기 콜레스테롤 표준화를 위하여 사용하였던 참고물질이 표준화에 적합하지 않은 것으로 판단되어 시작되었다. 제조한 참고물질은 냉동건조 과정을 거치고 때로는 동물혈청에 의한 간섭을 받은 상태에서 참조검사법이나 최종표준검사법에 의하여 정확도 평가를 위한 목표값이 설정되는데, 이렇게 설정된 목표값이 비록 정확하다고 하여도 참고물질 내의 분석물질 및 기질 변화에 의한 환자 검체와의 차이에 의하여 결과적으로 이를 근거로 한 보정 기준 설정이 부정확해진다. 따라서 참고물질을 사용한 보정 검증(calibration verification)에는 한계가 있어 CDC/CRMLN에서는 네트워크에 참여하고 있는 참조검사실과 신선혈청검체를 사용한 직접적인 정확도 비교평가를 통하여 해당 검사실의 콜레스테롤 검사결과를 표준화할 것을 권장하고 있다[16].
우리나라에서도 총콜레스테롤검사를 국가에서 실시하는 건강검진에서 측정하고 있고, 국민건강영양조사(Korean National Health and Nutrition Examination Survey; KNHANES)에서도 필수항목으로 측정하여 매년 이 결과의 추이를 보고 있으므로 검사결과의 정확도 향상을 위해서는 지질검사의 표준화가 필요하다[3].

Ⅲ. 맺는 말

  최근 국내 여러 분야에서 주요 진단검사의학 검사항목의 표준화 필요성이 증대되고 있고, 세계적인 진단검사의학 검사 표준화 흐름에 참여하기 위하여서도 국내 진단검사의학 검사 표준화시스템 구축이 필요한 시점이다[18].
  우리나라에서 진단검사의학 검사가 표준화되려면 어떤 검사실이나 동일한 표준을 사용할 수 있도록 보정장비의 측정 소급성이 확인되어야 함은 물론 보정장비와 함께 사용되는 시약 및 장비의 인증을 통하여 정확도가 확인되어야 한다[19]. 이를 위하여서는 원칙적으로 시약 제조사가 적용 가능한 장비 및 보정장비를 정하여 정확도를 확인하여야 하지만, 시약 제조사가 모든 장비나 보정장비에 대하여 확인할 수는 없으므로 제조사가 확인하지 않은 장비나 보정장비를 사용하는 기관에서는 의료기관에서 이를 확인한 후 사용하여야 한다. 한편 전문가 단체인 대한진단검사의학회 및 대한임상검사정도관리협회에서 정확도 검증을 위하여 주기적으로 제공하고 있는 외부신빙도조사도 현재의 평가에서 한 단계 발전시켜 참값에 근거한 정확도평가시스템을 추가하여야 할 것으로 생각된다. 시약제조사나 의료기관에서 이와 같은 정확도를 확인하고 검사하도록 하기 위하여서는 정확도를 확인할 수 있는 최종표준검사법을 운영하는 표준검사실이 운영되어야 하고, 이를 뒷받침할 수 있는 법 규정이 검토되어야 할 것이다[20].
  결론적으로 만성질환의 관리에 필요한 진단검사의학 검사의 표준화를 위하여서는 참값을 정할 수 있는 최종표준검사법을 실시하는 표준검사실의 운영이 필수적이고, 보정장비의 측정 소급성에 대한 검증이 요구되며, 참값이 정하여진 검체를 가지고 실시하는 ‘정확도 기반 외부신빙도조사(accuracybased proficiency testing)' 프로그램을 운영하는 등, 각 진단검사의학 검사실의 검사결과를 일치시키기 위한 노력이 필수적으로 필요하다[4-9]. 외국의 사례에 비추어 볼 때 진단검사의학 검사의 표준화는 상당한 시간과 고비용이 소요되고 전문적인 지식이 필요한 바, 국내 진단검사의학 검사의 표준화는 정부의 적극적인 지원과 더불어 관련한 전문가 단체의 협조가 지속적으로 이루어질 때에만 가능할 것으로 생각된다[18-20].

Ⅳ. 참고문헌

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