예방적 투약를 받은 두 명의 여름 캠프 참가자에서 발생한 항바이러스제 내성
신종 인플루엔자 A(H1N1) 바이러스 감염 - 2009년 미국, 북캐롤라이나...

Oseltamivir-resistant 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in two summer campers receiving prophylaxis - North Carolina, 2009

  항바이러스제로 알려진 뉴라미니다아제 억제제(neuraminidase inhibitors)들은 신종인플루엔자 A(H1N1) 유행의 화학적 예방과 치료제로 광범위하게 사용되어 왔다. 그러나 2009년 9월 4일 미국에서 확인된 9건을 포함하여 oseltamivir에 내성을 가진 신종인플루엔자 A(H1N1)바이러스에 감염된 산발적 사례들이 전 세계에서 보고되고 있다. 7월 14일, 미국질병통제예방센터(Centers for Disease Control and Prevention ; 이하 CDC)는 6월 18일 시작된 인플루엔자 유사증상(influenza-like illness ; 이하  ILI) 집단발생 기간 동안 예방적 oseltamivir 처방을 받았던 두 여학생의 ILI 발생 사례에 대하여     북  캐롤라이나 여름캠프에 있었던 의료진으로부터 연락을 받았다. 두 여학생은 같은 숙소에 머물렀으며 둘 다 대략 600여명의 캠프 참가자들과 관리자들에게 oseltamivir 또는 zanamivir를 투여했던 대규모 예방적 투약 프로그램에 의해 oseltamivir를 투약받았다. 7월 20일과 22일, 북 캐롤라이나 주(state)의 공중보건 실험실은 두 여학생에서 채취한 호흡기 검체에서 신종인플루엔자 바이러스 감염을 확인하였다. 8월 14일과 19일, CDC는 염기서열 분석을 통해 두 검체로부터 뉴라미니다아제에 H275Y 변이(N1 numbering)를 발견하였다. H275Y 변이는 oseltamivir에 대한 내성 발현과 관련이 있다(zanamivir 감수성은 계속 유지). 뉴라미니다아제의 두 번째 변이(I223V) 또한 두 검체에서 모두 발견되었다. 이는 역학적으로 연관된 신종 인플루엔자 H1N1 사례에서 항바이러스제 내성에 관한 첫 번째 보고이다. 의료진들은 항바이러스제 내성이 치료 용량 이하의 용량을 사용하는 예방적 화학요법에 의해  발현될 수 있음을   인지하고 있어야 하며 항바이러스제 치료에 대한 권고사항을 준수해야 한다.
  여름캠프는 4주간의 일정으로 두 차례에 걸쳐 실시되었다. 첫 번째 일정은 6월 10일부터 7월 10일까지, 두 번째  일정은 7월 13일에 시작되었다. 첫 번째 일정에 대략 650명의 캠프 참가자와 350명의 관리자들이 참여하였고, 두 번째 일정에는 350명의 캠프참여자와 300명의 관리자들이 참여하였다. ILI 유행은 첫 번째 일정이 시작된 직후인 6월 18일 시작되었고 7월 22일에 마지막 환자가 진단되었다. 증세가  있던 모든 사람은 증상 발생 후 7일까지 또는 증상이 호전될 때까지 격리되었다. 증상이 있었던 61명의 캠프 참가자들과 4명의 관리자 중 한명을 제외한 전원은 oseltamivir 또는 zanamivir를 투약받았다.   또한 6월 18일부터 의료진들은 예방적 화학요로 항바이러스제(oseltamivir or zanamivir)를 캠프에 증상이 있는 형제자매가 있거나 증상이 있는 사람과 숙소를 함께 사용한 모든 사람에게 항바이러스제를 투약하는 대규모 예방적 화학요법을 실시하였다. 두 번의 캠프 일정동안 총 418명의 캠프 참가자들과 189명의 관리자들이 oseltamivir(75mg 또는 체중에 기반한 적절한 복용량, 하루 1회) 또는 zanamivir(두 번의 5mg흡입, 하루 1회)를 10일간 투여하는 예방적 화학요법을 받았다. 이 프로그램은 7월 24일까지 지속되었다. 

< 환자 A > 캠프에 참가한 건강한 청소년기 여학생이며, 증상이 있었던 6월 26일-7월 5일 동안 적정 예방복용량인 oseltamivir 75mg을 매일 투약 받았다. A는 oseltamivir 투약이 완료된 7월 5일 이후  증상이 있는 숙소 동반 사용자(환자 C)에 노출되었고, 7월 7일부터 동일 용량으로 10일간 예방적 화학요법 치료를 받았다. 7월 8일부터 A는 기침과 열이 없는 두통이 발생하였고, 7월 9일, 오한과 심한 두통, 묽은 변 등의 증세가 나타났다. 이러한 증상에도 불구하고 A의 oseltamivir 복용량은 증가하지 않았다. 첫 번째 캠프 일정의 마지막 날인 7월 10일, A는 증상이 있음에도 캠프를 떠나 3명의 가족들과 함께 있었고 7월 12일 캠프로 돌아왔다. 열은 없었고 기침 증상이 있는 상태로 두 번째 캠프 일정에 참여하였다. 7월 12일, 인플루엔자 신속항원검사에서 인플루엔자 A 양성으로 확인되었다. A의 가족들은 부작용에 대한 우려로 zanamivir 치료를 거부하였으며 A의 oseltamivir 복용량은 75㎎을 하루 두 번 복용하도록 증량되었다. A는 다른 증상이 있는 다른 캠프 참여자 및 관리자들과 함께 7월 16일까지 격리되었고 무사히 회복되었다. 캠프 의료진은 예방적 화학요법이 이루어지는 동안 증상이 나타나는 캠프   참가자를 관찰하였고 항바이러스제 내성 발생을 우려하게 되었다. 따라서 7월 14일 인후도말 검체를 채취하여 주 실험실에 보냈다. 7월 22일, 실험실은 rRT-PCR 검사를 통해 2009년 신종인플루엔자 A(H1N1)바이러스를 확인하였다. 8월 19일에는 같은 임상검체에 대한 CDC 검사에서 H275Y와 I223V 변이를 확인하였다. 바이러스 분리는 성공하지 못하였기 때문에, 뉴라미니다아제 억제제 분석은 수행되지 않았다. 가족 구성원 중에서는 유증상자로 보고된 건은 없었다.

< 환자 B > 건강했던 청소년기 여학생으로서, 환자 A와 같은 숙소에 머물렀고 환자 C에 노출된 후,   7월 7일부터 예방적 화학요법으로 oseltamivir 75mg을 하루 한번 복용하기 시작하였다. 7월 10일,   환자 B는 캠프 일정 사이의 주말에 캠프를 떠나 집으로 갔다. 집에 있는 동안 B는 발열(38.8), 인후통, 기침 증세가 있었으나 쇼핑몰과 영화관 방문 등 일상적인 활동들을 지속하였다. B가 두 번째 캠프 일정 참여를 위해 돌아온 7월 12일에 열, 두통, 기침, 근육통, 육체적 불쾌감 등의 증세가 있었으며, 신속항원검사(rapid influenza detection test)로 인플루엔자 A 양성임을 확인하였다. oseltamivir 투약이 중단되었고, zanamivir치료(5mg 흡입 2번, 하루 2회)가 시작되었다. 7월 14일 인후도말검체를 채취하여  주 실험실로 이송하였다. 7월 20일 rRT-PCR 검사에서 2009 신종인플루엔자 A(H1N1)바이러스가   확인되었다. 8월 14일, CDC의 RNA 검사에서 H275Y와 I223V 변이가 확인되었다. 바이러스 분리가  성공하지 못하였으므로 뉴라미니다아제 억제제 검사는 수행하지 않았다. 환자 B는 캠프에서 7월 12-18일 동안 격리되었다. 환자 B의 열은 7월 14일에 호전되었고, 7월 17일까지 증상이 없었다. B가 주말 집에 방문했던 기간 동안에 잠재적으로 노출되었던 접촉자들 중 증상이 나타난 사례는 없었다.

  항바이러스제인 oseltamivir에 내성을 가진 신종인플루엔자 바이러스가 확인된 이후, 주 보건 당국과 지역 보건당국은 두 명의 캠프 참가자의 가족을 인터뷰하였고 타인에 대한 감염 확산 여부를 확인하기 위하여 캠프 진료기록을 조사하였다. 6월 26일-7월 22일간의 캠프 기록에 대한 후향적 조사에서 6명의 다른 캠프 참가자들이 항바이러스제 예방적 화학요법(oseltamivir chemoprophylaxis, 1일 1회 75mg 10일간 복용) 기간 동안에 증상이 나타나 진단 받았음을 확인하였다. 7월 14일, 이들 6명(환자 C 제외) 중 1명으로부터 검체를 채취한 후 주 실험실에 검체를 이송하여 rRT-PCR 검사를 의뢰한 결과, 인플루엔자 바이러스는 분리되지 않았다. 캠프 밖에서 환자 A 또는 환자 B와 연관된 신종 인플루엔자 바이러스 감염은 확인되지 않았다. CDC는 북 캐롤라이나 전역의 표본 지역에서 수행된 정규 감시의 일환으로   6월 29일-8월 14일 동안 수집된 신종 인플루엔자 바이러스 59건의 검체에 대한 염기서열 분석을 실시하였으며, 이들 59건의 검체 중 H275Y 또는 I223V 변이는 발견되지 않았다.

  이 두 사례는 항바이러스제(oseltamivir) 예방적 처치로 인해 발생할 수 있는 부작용에 대해 강조하고 있다. 2건의 무작위 임상연구(각각 962건, 812건)에서 가족 구성원 내 계절 인플루엔자 발병을 예방하기 위한 항바이러스제(oseltamivir) 예방적 화학요법의 효능은 68%(감염의 혈청학적 결과를 포함한  실험실 확진 감염)에서 89%(실험실 확진 임상적 인플루엔자)의 범위였다. 이들 연구에서 oseltamivir에 내성을 가진 바이러스는 발견되지 않았다. 그러나 세계보건기구는 예방적 화학요법을 목적으로 항바이러스제를 복용하는 동안 신종인플루엔자에 감염된 사람으로부터 항바이러스제(oseltamivir)에 내성을   가진 신종인플루엔자 A(H1N1)바이러스가 분리된 여러 사례들을 보고하였다. 항바이러스제(oseltamivir) 내성은 치료 용량 이하의 항바이러스제(oseltamivir)를 사용한 경우에도 발생할 수 있다. 본 원고에서 환자 A는 4일 동안의 항바이러스제 예방적 투약기간 동안에 증상이 나타났다. 이 경우 oseltamivir 75mg을 하루 두 번 복용했던 기간보다는 예방적 투약을 위해 치료용량 이하인 75mg 하루 한번 투약기간 동안에 내성이 발생했을 수 있다.
  신종인플루엔자에서의 항바이러스제 사용에 관한 미국 CDC의 권고안은 9월 8일 개정되었다. 노출 후 감염을 예방하기 위해 사용되는 항바이러스제는 인플루엔자 감염이 의심되는 환자와 접촉한 사람 중  인플루엔자와 관련된 합병증의 발생위험이 높은 사람들에게 고려되어야 한다.  증상이 나타난 환자에 대한 조기치료에 있어서 중요한 것은 예방적 화학요법이 아닌 oseltamivir에 대한 내성을 줄이는 것이다. 예방적 화학요법은 지역사회 노출로 인한 건강한 사람들의 증상발현 예방을 위해 사용되어서는 안된다. 예방적 화학요법을 통해 항바이러스제를 복용한 사람 중에서 증상이 나타난다거나 항바이러스제로 치료 중인 환자가 증상이 악화되는 경우에는 반드시 의료기관에 방문하도록 알려주어야 한다. 다른 예방적 수단(손 위생, 기침에티켓,) 또한 인플루엔자 바이러스 감염을 감소시킬 수 있다.

본 원고는 MMWR(Morbidity and Mortality Weekly Report, U.S CDC)의 Vol. 58/No. 35(2009.9.11)에 게재된 내용을 번역하여 요약·정리한 것입니다.