기생충 감염과 알레르기 질환의 연관성

Association of parasitic infections with allergic diseases
     

서울대학교 의과대학 기생충학교실         
질병관리본부 국립보건연구원 면역병리센터 말라리아기생충과         
        
 

Ⅰ. 들어가는 말
  1980년대 이후 최근 30년간 기생충 감염이 적은 선진국에서는 천식과 같은 알레르기 질환의 유병률이 현저하게 증가한 반면 기생충 감염이 만연한 후진국이나 개발도상국에서는 알레르기 질환이 적게 발병하는 역학적 특징이 관찰되고 있다[1,2]. 또 동일 국가 내에서도 농촌과 도시지역에서 알레르기 질환 유병률이 줄어드는 비슷한 역학적 양상이 나타난다. 그러나 이와는 반대로 기생충 감염이 오히려 알레르기의 위험을 증가시킨다는 연구결과도 보고되고 있어 아직까지는 기생충의 알레르기 억제 또는 보호효과에 대한 논란이 많다[3]. 즉, 연충의 모든 종이 알레르기를 억제할 수 있는 것은 아니며, 숙주의 유전적 요인과 기생충 요인 등의 복합적인 작용에 의해 알레르기가 억제되거나 또는 악화되는 것으로 추정된다.
  본 글에서는 기생충, 특히 연충 감염과 알레르기 질환의 연관성, 기생충의 숙주 면역반응 조절기전에 대해 알아보고, 이 조절기전을 사람에 유용하게 활용할 수 있는 시도들을 소개하고자 한다.

Ⅱ. 몸 말
  기생충, 특히 연충(helminths)은 중간숙주와 종숙주 체내에서 다양한 발육단계를 거쳐서 성장하는 매우 복잡한 생활사를 가지고 있다. 대부분의 기생충은 숙주의 면역반응을 회피하거나 억제함으로써 숙주 체내에서 오랜 기간 생존한다[1,4]. 특히 기생충에 의한 지속적인 자극은 숙주로 하여금 IL-10이나 TGF-β와 같이 염증을 억제하는 싸이토카인1) 분비를 유도하거나, ��역조절 T 세포(regulatory T cells; Treg cells)의 증식을 유도함으로써 기생충의 생존 가능성을 높여주는 한편 비정상적 면역반응에 의한 숙주 세포의 손상을 감소시키거나 억제하는 결과를 유발한다[1].

  알레르기(allergy) 또는 아토피(atopy)는 알레르기 항원(allergen) 자극에 의해 유발된 비정상적인 Th2 면역반응에 의해 생기는 전신성 염증반응이며, 아토피 질환(atopic diseases)은 천식, 아토피 피부염(atopic dermatitis), 알레르기 비염(allergic rhinitis) 등을 포함하는 알레르기 질환을 말한다[1]. 기생충 감염과 알레르기는 모두 Th2 면역반응을 유발하는데, IL-42), IL-53), IL-134)과 같은 Th2 싸이토카인5)의 분비 증가, IgE 증가, 호산구 및 비만세포의 증가 등이 공통적으로 관찰된다[1]. 그러나 연충에 의해 유도되는 Th2 반응은 알레르기에서 관찰되는 Th2 반응과는 달리 IL-10의 생산이 증가하고, 항원 특이-IgG4 항체가가 현저하게 증가하는 차이점을 보인다[1]. 이처럼 연충 감염에 의해 조절된 Th2 반응을 ‘modified Th2 response’라고 표현하기도 하며, 이 반응에 의해 환경 내에 존재하는 알레르기 항원에 대한 선택적인 관용(tolerance)이 유도되는 것으로 생각된다. 즉, 알레르기는 숙주에 해로운 비정상적인 면역반응에 의해 유발되는 반면, 연충 감염(helminth infection)은 숙주의 면역반응을 조절하여 이로운 면역반응을 유발한다[2].

  연충 감염에 의한 알레르기 질환의 억제 또는 악화 여부는 기생충의 종(species), 감염기간, 감염량 등과 같은 여러 요소에 의해 결정된다[2]. 즉, 고래회충(Anisakis sp.)이나 단방조충(Echinococcus granulosus)은 보통 사람이 정상 숙주가 아니기 때문에 알레르기를 악화시키거나 아나필락시스(ana-phylaxis)를 유발하는 반면, 회충(Ascaris lumbricoides), 구충(hookworms), 주혈흡충(schistosomes) 등은 알레르기를 억제하는 것으로 알려져 있다[2]. 또, 만성감염은 기생충의 숙주 면역반응 회피기전의 결과로 유지되므로 알레르기 억제 현상과 관련이 있으나, 급성감염은 알레르기 증상을 증가시킨다[5]. 또, 경감염된 사람에서 알레르기 항원-특이 IgE 반응과 피부반응검사(skin prick test)에서 높은 양성반응이 관찰되는 반면 중감염된 사람에서는 피부반응검사에 대한 양성반응이 감소됨이 관찰되었다[2]. 이외에도 단백분해효소, peroxire-doxin, tropomyosin, chitin 등과 같은 기생충에서 유래된 물질에 의해 알레르기가 유발된다는 보고가 있는 한편 알레르기 유발 억제효과를 보이는 기생충 물질에 대한 연구결과도 보고된 바 있다[2].

  기생충에 감염된 사람에서 알레르기 증상이 감소되는 현상을 설명하기 위해 처음 제시된 가설은 ‘IgE blocking hypothesis’이다[4,5]. 즉, 기생충에 감염되면 비특이적인 다클론 IgE 항체가 증가하는데, 이 IgE가 비만세포의 FceRI과 결합하여 알레르기 항원이 결합할 수 있는 FceRI를 포화시킨다. 나중에 외부에서 알레르기 항원이 들어오더라도 FceRI와 결합하지 못하게 되어 비만세포의 탈과립화(degranulation)가 억제되고 과민반응이 감소한다는 가설이다. 그러나 시험관 내에서 IgE로 비만세포의 FceRI를 100% 결합시키지 못함이 밝혀졌고, 가봉과 에티오피아에서 실시한 연구에 의하면 기생충 감염에 의한 IgE 증가와 아토피와의 통계적 유의성은 관찰되지 않았다[2]. 또, 주혈흡충이나 사상충에 감염된 어린이의 32%가 집먼지 진드기에 대한 높은 IgE 항체가를 보였으나 이보다 훨씬 낮은 11% 어린이에서만 피부반응검사 양성을 보였고, 3% 어린이에서 기도 과민성이 관찰되었다[5]. 이 결과는 알레르기 항원-특이 IgE 항체가가 높다고 하여 반드시 동일 수준의 아토피성 피부반응을 유발하지는 않음을 시사한다[2]. 또 쥐모양선충(Nippostrongylus brasiliensis)에 감염된 마우스에서 비특이 IgE가 높게 증가한 반면 ovalbumin(OVA) 자극에 대한 비만세포의 탈과립화가 감소하지 않았다[4]. 이상의 결과를 종합할 때 선충 감염에서 관찰되는 비특이 IgE 항체가의 증가만으로 알레르기 보호효과를 설명할 수 없음을 알 수 있으며, 따라서 이 가설은 현재 인정되지 않고 있다[4].

  한편, 선진국에서는 천식 유병률이 현저하게 급증하고 있는 역학적 현상에 대한 설명으로 위생가설(hygiene hypothesis)이 제시되었다. 선진국의 경우처럼 위생환경의 개선, 예방접종, 항생제 사용 등의 요인으로 인해 어릴 때 세균이나 바이러스에 감염된 적이 별로 없는 어린이에서 Th1 세포에 대한 자극이 충분하지 못해 Th2 세포 반응과 적절한 균형을 이루지 못함으로써 알레르기 발병 소인이 증가한다는 가설이다[1,2]. 그러나, 선진국에서 Th2 type의 면역질환인 천식뿐만 아니라 제I형 당뇨병, 다발성 경화증, 크론병(Crohn’s disease)과 같이 Th1 type 질환인 자가면역성 질환의 유병률도 감염성 질환과 반비례하여 증가하고 있음이 보고되어 감염성 질환과 면역질환의 유병률이 반비례하는 역학적 특징을 단순히 위생가설로 설명할 수 없음을 시사한다[1,2]. 따라서 최근의 위생가설은 이러한 역학적 현상이 Th1-Th2 면역반응의 불균형 보다는 면역조절 네트워크와 밀접한 관계가 있음을 시사하고 있으며, 특히 면역조절 T 세포가 특정 항원에 의해 유발되는 유해한 면역반응을 억제하는 것으로 설명하고 있다[2].

  많은 역학 연구를 통해 연충 감염이 사람이나 실험동물에서 알레르기 질환의 증상을 억제하거나 호전시켜준다는 결과가 보고되었다[4]. 개발도상국의 어린이를 대상으로 실시한 연구에서 장내 기생충에 의한 만성감염이 알레르기 질환의 유병률 감소와 관련 있음이 보고되었으며[1], 남미나 아프리카에서 실시한 연구에서는 주혈흡충이나 장내 선충 감염이 알레르기 항원에 대한 피부반응검사나 기도 과민성, 천식과 같은 임상증상의 양상과 반비례하여 관찰되었다[2]. 또, 가봉의 학생들을 대상으로 실시한 연구에서는 방광주혈흡충증에 걸린 학생들이 감염되지 않은 학생들에 비해 집먼지 진드기에 대한 낮은 피부반응을 보였으며, IL-10이 만성 주혈흡충증의 아토피 발현 감소현상에 중요한 역할을 하고 있음을 보고한 바 있다[6]. 한편, 구충제(anthelmintics)로 기생충 감염을 치료하면 기생충 감염에 의한 알레르기 억제효과가 없어짐이 관찰되었다. 즉, 회충, 편충에 만성 감염된 어린이들을 구충제로 치료한 결과, 집먼지 진드기에 대한 피부반응 양성률이 2년 내에 17%에서 68%로 현저하게 증가하였다[7].

  이와는 반대로 기생충 감염이 알레르기 질환 유병률의 변화와 상관없거나 오히려 악화시킨다는 연구결과도 보고되고 있다. 중국에서 2,164명의 어린이들을 대상으로 실시한 연구 결과 회충 감염으로 인해 천식 위험, 알레르기 항원에 대한 피부반응검사, metacholine 자극에 대한 기도 과민성이 오히려 증가하였다. 또 에콰도르에서는 농촌 소재 학생들에게 일년 동안 2개월 간격으로 구충제를 투여한 결과 기생충의 감염률은 감소하였으나 아토피나 천명(wheeze)과 같은 알레르기 증상의 증감에는 변화가 없음이 보고되었다[8]. 이외에도 고래회충이 알레르기 증상을 유발하며[9], 단방조충6)이나 다방조충7)의 낭액이 아나필락시스를 유발할 수 있음은 잘 알려진 사실이다.

  동물실험에서도 사람에서 관찰되는 역학적 특성과 비슷한 양상이 관찰되었으며, 선충 감염으로 알레르기 질환이 억제되는 동물모델이 확립된 바 있다. 즉, 분선충(Strongyloides stercoralis), Heligomosomoides polygyrus와 같은 장내 선충 감염 시 OVA, 땅콩 추출물과 같은 알레르기 항원에 의해 매개되는 기도과민성, 호산구 증가증과 같은 알레르기성 반응이 억제됨이 관찰되었다[4].

  그러나 동일 종의 선충일지라도 단백질의 종류, 감염경로나 주입방법 등에 따라서 상반된 결과를 초래하기도 한다. 돼지회충(Ascaris suum)의 경우엔 알레르기에 대한 상반된 결과를 유발하는 단백질들이 보고되었다. 즉, APAS-3(Allergic protein of A. suum)은 BALB/c 마우스에서 Th2 반응을 유발함으로써 호산구성 기도 과민반응을 유발하지만, PAS-1(supressive protein of A. suum)은 Th2 반응을 억제한다고 알려져 있다[4]. 또, 쥐모양선충에 감염된 마우스에서 OVA로 천식을 유도한 결과 기도 과민성을 비롯하여 호산구증가증, 기도 내 eotaxin 분비 등의 기도 염증반응이 억제됨이 관찰되었고, IL-10이 억제기전에 관여하고 있음이 증명되었다[6]. 그러나 흥미롭게도 쥐모양선충의 분비배설물(Nippostrog-ylus Excreted and Secreted ; NES)을 C57BL/6 마우스에 복강 내 주사로 1-2회 감작시키고 일주일 후 비강 내로 추가 자극하면 기도과민성 증가, 폐 조직 내 호산구 증가, IgE 및 Th2 싸이토카인 분비 증가 등 전형적인 천식증상이 유발됨이 관찰되었는데, NES의 천식유발효과는 OVA로 유발한 경우보다 더 강하게 나타났다[10]. 즉 동일 기생충이라 할지라도 어떤 방법 또는 어떤 물질이 숙주 면역반응을 자극하느냐에 따라서 관찰되는 표현형이 다름을 시사해준다.

  현재 숙주 면역반응을 조절할 수 있다고 알려져 있는 기생충 단백질로는 설치류의 사상충(Acanthocheilonema viteae)에서 분비되는 당단백질인 ES-62가 있다[4]. ES-62는 광범위한 면역조절기능을 가지고 있다고 알려져 있는데, OVA로 유도되는 기도과민성이나 콜라겐에 의해 유도되는 관절염 (collagen-induced arthritis)을 억제한다[4]. 특히 ES-62는 콜라겐에 의해 유도되는 관절염의 치료 및 예방에 모두 효과적인데, TNF-a와 IL-6와 같이 염증을 유발하는 싸이토카인의 분비와 Th1 싸이토카인인 IFN-Υ, 그리고 IgG2a 항체 생산을 억제하며, ES-62의 관절염 억제효과는 ES-62의 phosphorylcholine 기(基) 때문인 것으로 알려져 있다[4]. 알레르기에 대한 효과로는 OVA-매개 기도 과민반응이나 oxazolone에 대한 피부 과민반응 억제효과가 관찰되었다[4].

  기생충과 알레르기 질환의 반비례 관계는 면역질환에서 기생충의 치료 가능성을 강하게 시사해주며, 실제로 임상에서 환자 치료에 적용하는 사례가 보고되고 있다. 돼지편충(Trichuris suis)의 충란은 크론병, 궤양성 대장염(ulcerative colitis)와 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases) 환자 치료에 사용되어 높은 치료효과가 있음이 관찰되었으며, 현재 FDA 승인 하에 상품화되어 염증성 장질환 치료제로 시판 중에 있다[11]. 또 항응고 작용을 가지고 있는 개구충(Ancy-lostoma caninum)의 세린단백분해효소 억제제는 재조합단백질로 제작되어 경피 심장동맥확장술이나 무릎관절 수술 시 혈전 생성을 억제하기 위한 목적으로 사용되고 있다[4].

  영국의 한 연구그룹은 구충(hookworm) 감염이 천명 또는 천식의 위험을 줄여주고 면역조절작용이 있다는 역학연구 결��[8]를 토대로 하여 아메리카구충(Necator americanus)을 천식치료에 적용하기 위한 목적으로 phase 1, 2, 3으로 구성된 연구계획을 세우고 연구윤리에 대한 기관승인(IRB)을 받아 현재 연구를 진행하고 있으며, 일부 결과를 보고하였다[11].

  Phase 1은 폐기능 감소를 유발하지 않으면서 천명 발생을 억제할 수 있는 구충 3기 유충의 적절한 감염량(접종 용량)을 결정하기 위한 연구이다[11]. 에티오피아에서 실시한 역학연구에서 기생충에 의한 감염강도(infection intensity)가 천식 보호효과와 관련 있으며, 대변 1 g 당 충란수(eggs per gram of feces; EPG) 50개의 감염강도를 보일 경우 보호효과가 뚜렷하였음을 보고한 바 있다. 또한 이 연구그룹은 10명의 건강한 자원자들을 대상으로 아메리카구충의 3기 유충을 각각 10, 25, 50, 100마리씩 경피 감염 시킨 후 metacholine 자극으로 기도 과민반응을 관찰한 결과 천식 보호효과를 보이는 EPG 50의 감염강도를 달성할 수 있는 최소 감염량이 10마리임을 보고하였다[12]. Phase 2는 천식이 없는 알레르기 환자에서 구충감염으로 인한 기도 과민성 변화를 관찰하기 위한 연구이며, phase 3은 천식환자를 대상으로 구충감염의 효과를 관찰하기 위한 연구로 계획되어 있다[11].

  그러나 치료목적의 구충감염요법에서 중요하게 고려할 점은 구충감염의 안정성 문제이다. 즉, 구충의 유충이 사람 체내로 들어와 폐 이행을 하는 시기인 첫 4주 동안에 기도 과민성이 증가하거나 eotaxin 및 호산구의 증가 또는 천식 증상의 악화와 같은 부작용이 발생한다면 구충을 치료목적으로 사용하기 어렵게 된다. 이 문제에 대한 해답을 얻기 위해 알레르기 비결막염(allergic rhinoconjunctivitis) 환자 30명을 대상으로 구충감염을 인위적으로 유발한 후 구충 치료요법의 안정성을 확인하였다[8]. 이 결과에 의하면 구충감염 치료군에서 위약 처치군(대조군) 보다 기도 과민성, 비결막염의 증상, 구충 감염으로 인한 증상(피부 가려움증, 기침, 메스꺼움, 설사, 복통 등)이 높게 관찰되긴 하였으나, 통계적으로 유의한 차이는 아니었으며, 실험 대상자들이 전반적으로 구충감염에 대해 잘 견디는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 치료목적의 구충 감염요법을 시행할 경우, 구충 유충의 폐 이행기인 감염 첫 4주 동안 임상적으로 유의한 기도과민성의 증가는 유발되지 않음을 시사하며, 이 감염요법의 안정성을 증명하는 결과라고도 할 수 있다.

Ⅲ. 맺는 말

   기생충은 숙주를 침범함으로써 숙주 체내에서 다양한 면역반응을 유발한다. 그러나 기생충은 오랜  기간 숙주와 함께 진화해오면서 숙주 면역반응을 회피할 수 있는 다양한 기전을 가지게 되었다. 이러한 기전은 일차적으로는 기생충에게 성공적인 기생생활을 할 수 있도록 해주지만, 숙주에게도 유리하게  작용하여 필요 이상의 과도한 면역반응을 억제함으로써 숙주가 면역 질환으로부터 고통받지 않도록   해준다. 기생충의 숙주 면역반응 조절기능은 기생충-숙주 상호관계를 이해하고, 면역학적 이해를 넓혀주는 중요한 지견을 제공해 줄 뿐 아니라 비정상적인 면역반응을 억제하고, ��하는 면역반응을 유발하여 향후 알레르기 질환의 증상을 호전시키거나 치료제를 개발하기 위한 중요한 지견으로 활용할 수 있을 것으로 기대되고 있다.
  전 세계에서 유래를 찾기 어려울 정도로 장내 기생충 감염을 성공적으로 관리한 우리나라도 선진국의 경우와 같이 천식을 비롯한 알레르기 질환의 발병이 증가하고 있는 추세이다[13]. 과거 가난과 굶주림으로 인한 영양실조, 비위생적 환경 등으로 인해 우리 조상들이 어렵게 살던 시절 많은 괴로움을 주었던 기생충이 ‘타도’의 대상이었다면, 이젠 ‘오랜 친구’인 기생충을 이용하여 각종 면역질환을 치료할 수 있는 ‘상생(相生)의 시기’가 멀지 않은 것으로 보인다.

Ⅳ. 참고문헌

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 2. Yazdanbakhsh M, Kremsner PG, van Ree R (2002) Allergy, parasites, and the hygiene hypothesis. Science 296: 490-494.
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 4. Harnett W, Harnett MM (2008) Therapeutic immunomodulators from nematode parasites. Expert Rev Mol Med 10: e18.
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 8. Feary J, Venn A, Brown A, Hooi D, Falcone FH, et al. (2009) Safety of hookworm infection in individuals with measurable airway responsive-ness: a
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 11. Falcone FH, Pritchard DI (2005) Parasite role reversal: worms on trial. Trends Parasitol 21: 157-160.
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 13. Hong SJ, Ahn KM, Lee SY, Kim KE (2008) The prevalence of asthma and allergic diseases in Korean children. Pediatr Allergy Respir Dis (Korea) 51:
       343-350.

    1)  싸이토카인(cytokine) : 면역세포가 분비하는 단백질의 총칭으로서, 사이토카인이 분비된 후 다른 세포나 자신에게 영향을 줄 수 있다. 즉, 대식세포의 증식을 유도
         하거나 자기 자신의 분화를 촉진하기도 한다.

    2)  IL-4 : Th2세포의 분화를 촉진시킨다. IgE로의 동형전환(isotype switching)을 유도한다.

    3)  IL-5 : 호산구(eosinophil)을 활성화시키고 증가시킨다.

    4) IL-13 : 많은 형태의 세포 중 특히 Th2세포에 의해 분비되는 싸이토카인 중 하나인데, 알레르기 염증 및 질환의 중요 매개물질이다.

    5)  Th2 싸이토카인 : Th2 세포가 급성알레르기 반응이 일어나는 조직에 모여 Th 싸이토카인을 분비하고 알레르기 반응에 중요한 역할을 한다.

    6)  단방조충 : 양의 간이나 폐에 물주머니(포낭)를 만들며 번식하는 기생충인데 사람도 걸릴 수 있다.

    7)  다방조충 : 성충은 여우나 설치류에 기생하고 사람에게도 있는 조충