국내 반코마이신 내성 황색포도알균 감시 현황, 2001-2009
Nationwide surveillance of vancomycin resistant Staphylococcus aureus, 2001-2009

     
질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 약제내성과     
  

Ⅰ. 들어가는 말
  황색포도알균은 독소쇼크증후근(toxic shock syndrome), 관절염, 심내막염, 골수염, 패혈증 등 중증감염질환부터 비교적 경미한 피부 및 창상 감염까지 지역사회 및 병원에서 발생하는 많은 감염사례의 원인이 되고 있다. 이 중 메티실린에 내성을 보이는 황색포도알균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MRSA)은 대부분 다제내성을 나타내고 있어 전세계적으로 문제가 되고 있다. 특히 MRSA 감염증 치료에 반코마이신 사용이 증가하면서 반코마이신에 대한 감수성이 저하된 vancomycin intermediate S. aureus(VISA)가 1996년 일본에서 처음 보고된[1] 이후 미국, 영국 및 우리나라에서도 VISA가 검출되었고, 이들 VISA는 대부분 MRSA에서 보고되고 있지만 드물게 methicillin susceptible Staphylococcus aureus(MSSA)에서도 보고된 바 있다. 이에 따라 국내에서는 반코마이신에 감수성이 저하된 균주의 출현을 지속적으로 감시하여 조기발견하고 내성 확산을 방지하고자 vancomycin-resistant S. aureus(VRSA) 감염증은 유행여부 조사를 위해 감시활동이 필요하다고 인정되어 보건복지부장관이 지정한 지정전염병으로 2000년 8월 25일 지정고시되었다.
  반코마이신 내성진단은 희석법과 E-test법으로 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration; MIC)를 측정하여 확진한다. 기준은 2006년도 CLSI/NCCLS (Clinical and Laboratory Standards Institute/ National Committee for Clinical Laboratory Standards)지침(M100-S16) 개정에 따라 MIC가 ≤2㎍/㎖ 감수성, 4-8㎍/㎖ 중등도내성, ≥16㎍/㎖ 내성으로 변경되면서 최근에는 VISA 및 VRSA  보고가 더욱 증가하고 있다. E-test의 경우에는 MIC≥12㎍/㎖이면 VRSA로, MIC≥3㎍/㎖이면 VISA로 판정한다. 현재 일선 병원에서 사용하고 있는 MIC 측정 자동화 기기는 VISA와 VRSA를 검출하지 못하는 경우가 있어 추천되지 않는 바 주의가 요망된다.
  국외 발생 현황을 자세히 살펴보면 2002년 미국에서 반코마이신에 내성을 나타내는 VRSA가   보고된[2] 이후 현재까지 미시간(7주), 펜실베니아(1주), 뉴욕(2주)에서 확인되었고, 이들 분리주 모두 장알균에서 반코마이신 고도내성을 나타내는 vanA유전자가 검출되었고 반코마이신의 MIC는 32-1024㎍/㎖로 높게 나타났다[3]. 인도에서는 VRSA 2주가 보고되었으나 이들 VRSA 균주는 vanA/vanB 유전자가 검출되지 않았고[4,5], 이란에서도 2주가 보고되었다[6]. VISA의 출현빈도는 나라마다 다양한 것으로 보고되고 있다. 미국 1개 병원에서 VISA는 0.3%로 보고된 바 있고, 최근에는 지역사회나 community acquired MRSA(CA-MRSA) 클론(USA300)에서도 VISA가 출현하고 있어 문제가 되고 있다[7,8]. 또한 전 세계적으로 유행하는 2개의 MRSA 클론이 VISA로 발현되고 있어 이들 VISA에 의한 감염 증가 우려와 치료의 어려움이 예상되고 있다. 전 세계적으로 MRSA와 vanA형 VRE가 지속적으로 증가하고 있어 최근 VRSA의 출현과 확산의 위험에 대한 경고의 수위가 높아지고 있다. 한국은 전세계적으로 MRSA의 분리율이 높고, 결과적으로 반코마이신 사용 빈도가 높아서 VRSA를 조기에 검출하여 확산을 방지하는 감시체계가 반드시 필요하다. 이 글은 2001-2009년 동안 수행한 “VRSA 실험실 표본감시  사업”의 일환으로 수집한 황색포도알균에 대한 반코마이신 내성 감시결과를 정리하였다. 

Ⅱ. 몸 말

   국내 VISA/VRSA 실험실 표본감시는 종합전문요양기관과 일부 종합병원을 대상으로 매년 4-7월에 실시하고 있으며 감시기간은 2001-2005년까지 8주, 2006년 이후부터는 12주 동안 수행하였다. 표본감시 참여병원 수는 2001년 총 27개소에서 2009년에는 1,000병상 이상 규모의 대형병원 7(10.9%)개소, 500-1,000병상 규모의 중형병원 43(67.2%)개소, 500병상 미만의 소형병원 14(21.9%)개소로 참여병원이 크게 증가하였다(Table 1). 

  참여 의료기관에서는 질병관리본부에서 공급한 반코마이신 4㎍/㎖이 함유된 brain heart infusion(BHI) 선별배지(V4)에서 자란 분리주를 질병관리본부 약제내성과에 송부한다. 미국 CDC에서는 반코마이신 6㎍/㎖이 함유된 brain heart infusion(BHI) 선별배지(V6)를 사용하고 있는데 최근 VISA/VRSA 진단기준이 변경되면서 VISA 균주를 모두 선별하지 못하는 경우가 있어 V4배지를 사용하고 있다. 질병관리본부 약제내성과에서는 이들 분리주를 대상으로 한천배지희석법, 액체배지희석법, E-test를 수행하여 MIC를 조사하고 최종 확인진단을 실시하였으며 3가지 시험법 중 어느 하나의 방법에서 확인진단되면 양성으로 판정하였다(Figure 1).

  2001년부터 2009년 동안 분리된 황색포도상구균은 67.8-74.1%의 높은 메티실린 내성률을 나타내고 있으며 2009년에는 감시기간 동안 분리된 21,399주의 황색포도상구균 중 MRSA가 14,854주로 69.4%를 차지하였다. 이 중 12,618주에 대해 V4 배지를 사용하여 반코마이신 내성 선별검사를 시행하였고,   이 중 47주가 선별검사에서 양성으로 판정되어 0.4%의 양성률을 보였다(Table 2). 그리고 선별검사에서 양성 분리주가 1건 이상 검출된 참여기관은 64개소 중 10개소였다.

  2009년 반코마이신 내성 선별검사에서 양성으로 나온 47개의 분리주 중 질병관리본부에 확진 의뢰된 40개 분리주를 대상으로 질병관리본부에서 제작한 V4 배지를 이용하여 재현성 확인결과 총 24주에서 선별양성이었다. 확인검사 결과 VRSA는 분리되지 않았고 MIC 4㎍/㎖인 VISA균주는 7주가 확인되었고, 나머지는 모두 MIC가 4㎍/㎖ 미만이었다.
  전체적으로는 2006년 CLSI의 VISA와 VRSA 내성기준이 변경된 이후 VRSA 실험실표본감시를 통해 VISA가 29주 분리되었으며 연도별로 2006년 1주, 2007년 6주, 2008년 15주, 2009년 7주가 확인되었다. 2001년에서 2005년까지의 선별 배양 양성으로 의뢰된 분리주를 대상으로 2006년 CLSI/NCCLS의   변경된 기준을 적용하여 조사한 결과 32주가 추가 검출되어 총 61주가 분리되었다. 61주에 대한 VISA 균주에 대하여 반코마이신외 다른 항생제에 대한 내성여부를 조사하기 위하여 디스크확산법을 실시한 결과 모든 분리주가 oxacillin, ampicillin, penicillin, erythromycin, clindamycin에는 대부분 내성을  보였고 linezolid와 quinupristin/dalfopristin에는 모두 감수성을 보였다(Table 3).

Ⅲ. 맺는 말

    현재 국내 병원에서 분리되는 황색포도상구균의 메티실린 내성률은 60-70%로 세계적으로도 높은 편이고 난치성 MRSA 감염을 치료하기 위해 반코마이신 처방률 또한 매우 높고, 반코마이신 내성 장구균의 분리율이 급증하고 있어 VRSA가 출현할 수 있는 모든 조건을 갖춘 상황이다. 국내에서는 2000년 처음으로 MIC 8㎍/㎖인 VISA 분리주가 보고된 이래 MIC 4㎍/㎖인 VISA는 꾸준히 분리되고 있으나, 아직 VRSA는 출현하지 않고 있다. 최근 반코마이신 내성을 대체할 수 있는 linezolid, daptomycin과 같은 항생제가 개발되고 있지만 이들에 대한 내성균도 이미 출현하고 있어서 반코마이신 내성균의 확산을 막는 것이 결국 새로운 약제들의 효과를 유지하는 최선의 방법이다. 이에 CLSI/NCCLS의 VISA/VRSA를 검출하는 검사실 기준이 점점 엄격해지고 있고, 국제적인 보건기구들은 VISA/VRSA에 대해 가장 높은 수준의 격리를 권장하고 있다. 또한 세계적으로 VISA와 VRSA의 발생이 증가하는 추세를 감안할 때 우리나라에서 높은 수준의 VISA와 VRSA가 발생하는 것을 지속적이고 체계적으로 감시하는 국가적인 노력은 향후 더 강화되어야 할 필요가 있다.

Ⅳ. 참고문헌

 1. Hiramatsu K, Hanaki H, Ino T,Yabuta K, Oguri T and Tenover FC. Methicillin resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin
     susceptibility. J Antimicrob Chemother 1997, 40:135-136.
 2. Centers for Disease Control and Prevention. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin  -United States, 2002. Morb Mortal Wkly Rep 2002,
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 3. Sievert DM, Rudrik JT, Patel, JB et al. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus in the United States, 2002-2006. Clin Infect Dis 2008, 46:668-74.
 4. Hare KT, Malay RS. Emergence of vancomycin restant Staphylococcus aureus(VRSA) from a tertiary care hospital from northern part of India. BMC
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 5. Saha B, Singh AK, Ghosh A, Bal M. Identification and characterization of a vancomycin-resistant Staphylococcus aureus isolated from Kolkata(South
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 6. Aligholi M, Emaneini M, Jabalameli F, Shahsavan S, Dabiri H, Sedaght H. Emergence of high-level vancomycin-resistant Staphylococcus aureus in the
     Imam Khomeini Hospital in Tehran. Med Princ Pract 2008, 17:432-4.
 7. Rybak MJ, Leonard SN, Rossi KL, Cheung CM, Sader HS, Jones RN. Characterization of vancomycin-heteroresistant Staphylococcus aureus from the
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 8. Hageman JC, Patel J, Franklin P, Miscavish K, M-Dougal L, Lonsway D, Khan FN. Occurrence of USA300 vancomycin-intermediate Staphylococcus
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