I. 들어가는 말


  감염병(infectious disease)은 세균, 바이러스, 진균, 기생충 등과 같은 여러 병원체(pathogens)에 의해 감염되어 발병하는 질환으로, 신속 정확한 진단(diagnostics), 적절한 치료(therapeutics) 및 백신(vaccines)의 세 가지 전략으로 현대의학에서 어느 정도 극복이 가능하다. 이러한 감염병 극복전략은 인류역사상 1928년 페니실린을 처음 발견한 이래로 전 세계 과학자들에 의해 급속도로 발전해 왔으며, 이는 감염병에 의한 사망률을 급격히 감소시키는데 크게 기여하였다.

  한편 아이러니하게도 이러한 감염병 극복 전략에 의해 지구상에서 완전히 사라진 병원체는 매우 드물다. 대부분의 병원체는 이러한 새로운 위기 환경에서 살아남기 위해 점점 더 빠른 속도로 진화하고 있고, 이러한 결과로 병원체는 치료제에 대한 고도내성을 가지거나 인간에 치명적인 신종 병원체로 출현하여 전 세계를 긴장 속으로 몰아넣기도 한다. 

  이에 맞서 전 세계 보건의료 연구자들은 감염병에 대한 확진시간 단축, 병원체 탐지민감도 향상, 안전하고 효과적인 치료제와 백신의 개발을 위해 첨단 과학기술을 이용하여 지속적인 연구를 수행하고 있으며 위협적인 존재로 급부상하고 있는 병원체를 제어하기 위해 노력하고 있다.

  이렇게 병원체는 인간을 위협하는 감염병의 원인체인 반면 이와 동시에 감염병 극복을 위한 전략을 구사하는 데 있어 문제해결의 단서를 제공하는 핵심요소로 작용한다. 즉, 병원체가 있어야만 감염병 진단법을 개발할 수 있고, 병원체의 특성, 병원성 기전, 숙주-병원체 간의 상호관계 및 숙주반응기전을 이해할 수 있으며, 이를 바탕으로 효과적인 백신과 치료제를 개발할 수 있다.

  따라서 병원체는 모든 감염병 연구개발의 시발점이라고 해도 과언이 아니다. 그러나 모든 병원체가 감염병 연구개발의 원료로 활용될 수 있는 것은 아니다. 

  병원체가 연구개발의 원료로 활용되기 위해서는 “자원(resource)"으로서 정보 (information)와 함께 공인된 기관에 등록(registration)되어 안정적으로 보존되고 그 특성이 반영구적으로 유지되어야 하며, 객관적 자료를 바탕으로 다양한 병원체자원 중 대표성을 띄는 자원으로 공식적인 인정을 받아야만 한다. 그 대표적인 예가 바로 참조주(reference strains)와 표준물질(reference materials, RMs)이다.

  그러나 참조주와 표준물질은 오랫동안 세계보건기구(World Health Organization, WHO) 같은 국제기구나 영국 국립생물표준통제연구원(National institute for biological standards and control, NIBSC), 미국 미생물자원센터(American type culture collection, ATCC)와 같은 세계적인 미생물자원은행의 고유업무인 것처럼 인식되어져 왔다.

  생물무기금지협약의 발효, 생물다양성협약(Convention on Biological Diversity, CBD) 및 이에 따른 나고야의정서의 채택 등 국제정세의 변화에 따라 전 세계 국가들은 자원의 중요성을 인지하고, 자국 자원의 주권을 확보하고 그 가치와 활용도를 높이기 위해 심혈을 기울이고 있다[1].

  병원체자원은 특히 나고야의정서 제8조에 의해 대상범위에 포함될 가능성이 있어 그 중요성이 더욱 커지고 있으며[2], 병원체자원에 대한 참조주와 표준물질의 개발은 자원의 질적 향상과 함께 자원활용 측면에서 피드백이 빠르고, 외화유출 방지 및 자국 내 산업개발의 근간 마련 등 가시적인 경제파급효과가 나타난다는 점에 있어 자원개발의 효과적인 수단으로 인정된다.

  이러한 배경을 바탕으로 현재 질병관리본부는 감염병 연구를 위한 참조주와 표준물질 개발에 대한 중요성을 인식하고 국내 병원체자원을 개발·활용하기 위한 주요 과제로 참조주 및 표준물질 개발 연구를 진행하고 있다. 따라서 이 글에서는 참조주 및 표준물질에 대한 정의 및 국제적 동향을 기술하고, 우리의 현재 위치 및 우리가 나아가야 할 방향에 대하여 논의해 보고자 한다.


Ⅱ. 몸말


  표준물질(RMs)은 하나 이상의 지정된 양에 대하여 충분히 균질하고 안정하여 측정시스템의 교정이나 측정절차의 평가, 또는 같은 종류에 속하는 다른 물질의 양의 값과 측정불확도를 설정하는 데 사용되는 물질을 말한다. 표준물질은 국제 표준화 기구(International Organization for Standardization, ISO)에 의해 인증표준물질(certified reference materials, CRMs)과 그 외의 표준물질(reference materials, RMs)의 두 가지로 분류된다.

  인증표준물질은 표준물질 중 공인된 인증서가 첨부되고 각 지정된 양에 대하여 인증값, 측정불확도, 명백히 규정된 측정소급성 고리가 포함된 표준물질로 정의되며, 이러한 정의에 따라 제시된 값(unit)은 전 세계 어느 실험실에서나 동일하게 재현될 수 있어야 한다. 인증표준물질은 산업적 생산분야, 환경보호분야, 보건의료분야에서의 측정기준으로 널리 사용되고 있으며, 측정기기의 교정 및 측정방법의 유효성 평가를 목적으로 사용된다.

  인증표준물질은 전자의 경우 측정결과에 대한 소급성과 국제적 동등성을 확보할 수 있게 하고, 후자의 경우 시험기관의 품질시스템 확립에 필수적인 역할을 함과 동시에 시험의 신뢰성을 보장한다. 생물학적 의약제제(biological medicines)의 경우 화학합성 의약제제보다 표준화하는 방법이 매우 복잡하여 생리화학적 평균값만으로는 측정값을 결정하거나 특성화할 수 없으며, 대신에 생물학적 표준물질(biological reference material)을 시료와 함께 bioassay에 적용함으로써 시험결과 값의 표준화를 보장하여야 한다.

  이러한 생물학적 표준물질의 경우 WHO가 매년 WHO 생물학적 표준화를 위한 전문가위원회(WHO expert committee on biological standardization, ECBS)를 통해 표준물질을 지정하여 전 세계에 제공하고 있으며, 이를 국제표준물질(international standards)이라 칭한다[3]. 국제표준물질은 국제적으로 공인된 여러 실험실에서 동시에 생산한 방대한 시험결과를 바탕으로 생물활성도의 unit가 부여되며, 지역적, 국가적, 국제적 실험실과 생산업체가 각각 자신의 in-house 혹은 working reference material을 보정하기 위한 gold standard로 간주되고 있다.

  현재 전 세계적으로 대표적인 표준물질분양기관은 영국 국립생물표준통제연구원(National institute for biological standards and control, NIBSC)으로, 800개 이상의 생물학적 표준물질을 공개분양하고 있다.

  인증표준물질의 경우, NIBSC는 WHO 국제인증표준물질의 90% 이상을 개발, 생산 및 분양하고 있으며, 이중 감염병 관련 표준물질이 상당 부분을 차지하고 있다(Table 1). 현재 NIBSC에서 분양하고 있는 감염병 관련 국제인증표준물질에는 Human Cytomegalovirus (HCMV), Neisseria meningitidis serogroup C polysaccharide, tetanus toxoid, HIV-1 RNA, influenza antibody 등 세균, 진균, 바이러스 및 이로부터 유래된 핵산, 구성성분물질, 항체 등이 모두 포함된다. NIBSC 외에도 전 세계 미생물자원은행들 역시 ISO Guide 34:2009 인증절차에 의해 생산된 인증표준물질을 개발하여 분양하고 있다. 현재 ATCC는 16종의 인증표준물질을, WDCM은 61종(ISO 및 다른 표준물질 포함)의 표준물질을 홈페이지에 공개하고 있다.

  참조주(reference strains)는 충분히 정의되고, 특정 목적에 대하여 특성화된 병원체자원을 말하며, 일반적으로 일반배지 멸균검사를 위한 정도관리주(quality control strains), 식품매개성 질환 예방을 위한 식품내 미생물 검사용 정도관리주, 병원체 동정 및 항생제내성검사용 정도관리주, 환경수질분석을 위한 정도관리주 등 품질을 보증하기 위한 참조주와 특정집단의 교육 등 특화된 목적을 위하여 개발된 참조주가 여기에 속한다. 전 세계 미생물자원은행은 이러한 참조주를 안정적으로 보존·관리하면서 전 세계 연구자들에게 공개, 분양하고 있다.

  대표적으로 ATCC의 경우 500주 이상의 미생물을 참조주로 분양하고 있으며, 유럽의 경우 세계미생물자원은행연합(World federation for culture collections)이 세계미생물자료센터(World data centre for microorganisms, WDCM)를 통해 전 세계 45개 미생물자원은행이 보유하고 있는 120종 185주의 참조주 정보를 제공하고 있다.

  최근 생물다양성협약과 이에 따른 나고야의정서 채택으로 자원에 대한 국제적 관심이 높아짐에 따라 세계 각국은 국제기구 및 세계적인 미생물자원은행의 고유 업무로 인식되던 자원의 표준화 (standardization)를 점차 자국의 자원 및 이익을 보호하기 위한 주요수단으로 이용하기 시작했다. 가까운 일본의 사례를 살펴보면, 무역경제산업성 소속 생물자원센터(NITE Bioresource center, NBRC)에서 국가표준시험에 사용되는 표준물질들을 개발·확보하여 자국 내 연구자들에게 분양하고 있다. 

  NBRC는 표준물질을 국제표준물질(International standards, ISO), 일본산업용표준물질(Japanese industrial standards, JIS), 일본 약전(Japanese pharmacopoeia)의 3가지로 구분하고 있으며, 국제표준물질에는 항균물질의 항균능력을 결정하기 위한 표준물질 참조주 2주와 수질결정을 위한 표준물질들이 포함되어 있다.

  JIS에는 건물구조가스켓의 항진균검사, 클린룸의 생물오염제어시험, 목재 보존제 기능검사, 생화학적산소요구도 평가, 배양배지검사, 마이코플라즈마 검사를 위한 참조주들이 포함되어 있다. 일본 약전 참조주는 항생제에 대한 미생물검사 11종, 미생물한계시험 8종, 멸균검사 6종, 약물원료의 미생물한계시험 5종 등을 포함한다. 이 외에도 중·고등학생을 위한 교육용 미생물 참조주를 개발 중에 있으며, Aspergillus 참조주 11종을 공개분양하고 있다.

  Aspergillus 참조주의 경우 세계적인 진균은행인 Centraalbureau voor Schimmelcultures (CBS, 네덜란드)와의 국제교류를 통해 Penicillium 및 Aspergillus 국제위원회(International Commission on Penicillium and Aspergillus, ICPA)로부터 참조주로 인정받은 균주를 받아 연구자들에게 공개분양하고 있다. 즉, NBRC는 자국자원을 활용하거나 국제교류를 통해 표준물질을 개발·확보하고 이를 자국 내 연구자들에게 공개분양함으로써 자원의 선순환체계를 마련해 가고 있다.

  그러나 보건의료분야의 관점에서 볼 때 NBRC는 자원의 대상이 병원체를 제외한 환경분리주에 국한되어 있어 보건의료분야에 기여하기에는 다소 한계가 있어 보인다. 병원체자원은 백신개발 등으로 그 자체만으로 높은 경제적 가치를 나타낼 수 있는 반면, 환경미생물보다 장기보존이 어렵고, 인체 감염성으로 인해 철저한 생물안전관리 및 보안시설이 요구될 뿐만 아니라 재해, 전시 등 특수상황 발생에 대한 대비가 철저히 요구된다는 점에서 환경미생물과는 확연히 구별된다.

  따라서 이러한 특수성을 고려해 볼 때 병원체자원은 전문적이고 특화된 자원은행 운영을 통해 안전관리·보존하는 것이 효과적이며, 그 사회적·경제적 파급효과를 감안하여 볼 때 병원체자원은행 운영 전략은 국가차원에서 이루어지는 것이 바람직하다. 따라서 이러한 판단을 기초로 하여 우리나라는 질병관리본부 및 식품의약품안전처에서 병원체자원관리 및 국가표준품 개발 업무를 수행하고 있다.

  식품의약품안전처에서는 2010년 기준 30종 36품목의 생물의약품에 대한 국가표준품을 제조하여 관리·분양하고 있으며, 국내 제조업체들의 품질관리에 활용될 수 있도록 WHO 국제표준품에 대한 소급성을 확보하여 보급하고 있다[4]. 보건복지부 소속 질병관리본부에서는 국가병원체자원은행을 운영하면서 병원체자원을 특화하여 집중관리하고 국내 보건의료 연구자들을 지원하고 있어 병원체자원관리에 대한 구조적인 안정성을 확보하고 있다.

  국가병원체자원은행(National culture collection for pathogens, NCCP)에서는 국내 임상분리주를 중심으로 병원체자원을 수집, 표준화하여 국가자원으로 등록하고 있으며, 2014년 10월 이전으로 추정되는 나고야의정서 발효에 대비하여 국내자원의 활용도를 높이기 위한 연구개발을 수행하고 있다. 국가병원체자원은행에서 수행한 병원체자원 개발사례는 다음 표와 같다(Table 2).

  국가병원체자원은행은 table 2와 같이 2009년 보건소 검사요원 교육용 참조주 세트 개발을 시작으로 교육용 참조주, 정도관리주, 국가표준시험법 참조주 개발을 진행해 오고 있으며, 2011년 국가표준품 개발과 함께 2012년부터는 인증표준물질 개발을 위한 연구를 본격적으로 착수하였다. 보건소 검사요원 교육용 참조주 세트는 매년 보건환경연구원에서 수행하는 보건소 검사요원들의 감염병 진단 교육에 적용할 목적으로 Bacillus, Campylobacter, Clostridium, Escherichia, Listeria, Salmonella, Shigella, Vibrio를 포함한 식중독 유발균 14종 22주로 개발되었다.

  본 균주세트 내 참조주들은 각 균종의 가장 전형적인 특성을 보유한 국내임상환자 분리주로 선정되었으며, 매년 각 시·도 보건환경연구원을 대상으로 분양하고 있다. 국내 의과학 교육용 참조주 세트는 전국 의과대학의 필수 교육과정인 병원미생물학의 실습 교육을 위한 균주세트로, 국내 의과학의 미래를 짊어질 의학도들의 질 높은 교육을 보장하기 위하여 개발하였다.

  이는 국내 의과대학에서 주로 채택하고 있는 3종의 실습교재에 공통으로 포함된 40종의 균종으로 구성되어 있어 전국에 40개 이상 의과대학의 학생들에게 평등한 실습 기회를 제공하는 바탕이 되고 있다. 이와 더불어 국가병원체자원은행은 국내 지침 등에 등재되어 있는 국가시험법의 참조주를 국내분리주로 대체하고자 노력하고 있다.

  국내 규정에 포함된 시험법은 대부분 국외미생물자원은행 유래 균주를 참조주로 명기하고 있어 법적 조건에 적합한 실험결과여부를 확인하거나 제품생산을 위한 국내허가를 받기 위해서는 본 참조주를 반드시 수입하여 사용하여야만 한다. 이처럼 국외미생물자원을 참조주로 사용할 경우 고가의 비용을 지불하여야 하고, 수입하는데 절차가 복잡하고 많은 시간이 소요되기 때문에 근본적으로 외화낭비 및 경제적 비용에 대한 문제점을 안고 있다.

  따라서 외화유출을 방지하고 국내자원의 활용도 재고를 위해서는 현재 규정에 포함된 참조주와 동등한 성질을 보유하고 있는 국내자원을 발굴하여 개발하고 규정에 등재함으로써 실제 활용될 수 있도록 하여야만 한다. 이를 위한 시도로 국가병원체자원은행에서는 식품첨가물공전 살균소독력시험법에 제시된 필수 참조주 Escherichia coli ATCC11229, Staphylococcus aureus ATCC6538, Bacillus subtilis ATCC6633에 대한 대체균주 및 국내 임상미생물검사실 정도관리용 참조주에 대한 대체균주를 개발하였다.

  임상미생물검사실 정도관리용 참조주의 경우 정도관리업무를 주관하고 있는 대한진단검사의학회와 함께 검사실 신임인증 심사 점검표에서 요구하는 배지 및 생화학 검사의 성상을 확인하기 위한 참조주 16종, 국내에 널리 사용되고 있는 자동화 동정 장비의 정도관리용 참조주 8종, 항균제 감수성 정도관리 참조주 3종을 포함한 총 17종 17주의 참조주를 개발하였으며, 향후 검사실 신임인증 심사 점검표에 추가할 예정이다.

  표준물질 개발은 2011년부터 인플루엔자 바이러스 및 관련 파생자원을 대상으로 추진해 왔다. 국가병원체자원은행은 신종인플루엔자 대유행의 발생으로 인플루엔자에 대한 연구 필요성이 강조됨에 따라 국내 인플루엔자 연구를 지원하고 활성화할 목적으로 WHO 백신주 및 국내분리주에 대한 바이러스, 항혈청 및 단클론항체를 표준화된 절차에 따라 대량생산하여 국가표준품으로 개발하였다(table 3).

  현재 바이러스 12주, 토끼 및 족제비에 대한 항혈청 9종, 단클론항체 6종을 포함한 27종의 표준품을 일반 연구자에게 분양하고 있다(Figure 1). 이와 더불어 국가병원체자원은행은 이 중 대표적인 신종플루 국내분리주 1주를 선정하여 인증표준물질 인증을 진행하고 있으며, 2014년 국제적합성획득을 목표로 국제공인시험기관인증(ISO 17025) 및 표준물질생산기관인증(ISO guide 34)을 추진하고 있다[5, 6]. 향후 국가병원체자원은행은 인플루엔자 인증표준물질을 개발을 통해 확보된 기술을 바탕으로 감염병 관련 표준물질 개발 대상을 확대함으로써 국가 보건의료분야 연구 지원을 강화해 나갈 예정이다.


Ⅲ. 맺는 말


  병원체자원은 어떻게 개발하고 활용하느냐에 따라 그 가치는 무한하다. 제시한 바와 같이 교육용, 연구용 참조주로 사용될 수도 있고, 보건의료기관에서 감염병의 진단, 치료와 관련된 실험실 검사를 수행하는 데 참조주 및 정도관리주로 사용될 수 있다. 또한 상업적으로 제품개발을 위한 참조주 및 백신/치료제 개발을 위한 원주(seed strain)로 사용될 수도 있으며, 질병진단을 위한 지표물질로도 사용가능하다.

  이렇게 특성화된 자원은 공인된 인증서가 첨부되고 각 지정된 양에 대하여 인증값, 측정불확도, 명백히 규정된 측정소급성 고리가 포함됨으로써 인증표준물질로 국제적인 인정을 받을 수 있게 된다. 참조주 및 표준물질과 같이 공인된 병원체자원의 개발은 짧은 기간 내에 외화유출 방지 및 비용절감의 가시적 효과를 나타낼 수 있으며, 장기적으로 국내 연구 활성화에 기여하고, 보건의료분야에 있어 국제기준을 제시함으로써 국가 위상을 높이는 밑거름이 될 수 있다.

  더 나아가 표준물질은 측정의 표준을 제시하여 산업기술력 강화를 위한 핵심 인프라로 작용함으로써 보건의료산업 발전에도 기여할 수 있다. 따라서 국내 보건의료분야 연구기반 확보 및 보건의료산업 발전의 주춧돌 역할을 하는 “병원체 참조주 및 표준물질 개발”은 국가 차원에서 지속적으로 추진되어야 하며, 개발된 자원을 안정적으로 유지하고, 지속적으로 발전시켜 나가는 일 또한 국가의 몫이다.

  보건의료 연구자들 또한 참조주 및 표준물질에 대한 의식전환을 통해 국내 병원체 자원을 활용하는데 적극 참여하여야 하며, 연구개발의 결과산물로 확보된 병원체자원을 귀중한 국가 자산으로 활용될 수 있도록 기탁하여 국내 병원체자원의 선순환체계를 구축하는데 앞장서야 할 것이다.


Ⅳ. 참고문헌


1. 질병관리본부. 생물다양성협약에 따른 나고야 의정서, 그리고 병원체 자원. 주간 건강과 질병 2012;5(34):637-642.
2. Secretariat of the convention on bilogical diversity montereal. Nagoya protocol on access to genetic resources and the fair and equitable sharing of benefits arising from their utilization to the convention on biological diversity .2011. Available at http://www.cbd.int /abs.doc/ protocol/ nagoya-protocol-en.pdf.
3. World health organization. Recommendations for the preparation, characterization and establishment of international and other biological reference standards. 2004. Available at http://www.who.int/bloodproducts/publications/Final_Prep_Stds_Nov2004.pdf.
4. 식품의약품안전청. 2010 생물의약품 국가표준품 연차보고서. 2010.
5. ISO/REMCO committee. KS Q ISO/IEC 17025:2005, 2013.
6. ISO/REMCO committee. ISO guide 34:2009, 2010.

* 나고야 의정서: 유전자원 접근 및 이익 공유에 대한 국제적 규범을 마련할 목적으로 CBD 제10차 총회에서 채택되었다. 나고야 의정서의 주요내용은 ‘유전자원 이용국은 유전자원 제공국의 승인 후 자원에 접근할 수 있으며, 그 이용으로 발생한 이익을 제공국과 공유해야 한다’는 것으로 본 의정서는 2014년 10월 이전에 발효할 것으로 예상되며, 자원 이용국으로 분류되는 우리나라는 나고야 의정서 발효 시 보건의료산업 분야에 있어 막대한 산업적·경제적 피해가 예상되고 있다.