우리나라를 포함하여 전 세계적으로 유병률이 높은 고혈압은 심근경색증, 심부전, 뇌졸중과 같은 심혈관계 질환의 이환율과 사망률의 가장 큰 원인이 된다. 이러한 고혈압은 혈압 변화에 대한 유전율(heritability)이 30-50% 정도로 높게 평가되고 있어 유전적 요인이 질병 발생에 차지하는 비중이 높다고 말할 수 있다[1]. 또한 고혈압은 유전적 요인 외에 여러 가지 환경적 요인이 중요한 위험요소로 작용하므로 이들의 상호작용에 의해서도 발병 가능한 대표적인 복합대사질환이라 말할 수 있다[2].

  2003년 인간게놈프로젝트(human genome project)의 완료로 인간유전체 지도 공개로 인하여 유전정보를 이용한 질병예측, 진단 및 치료법을 개발하고자하는 연구가 전 세계적으로 활발하게 진행되고 있다. 특히 단일염기다형성(Single Nucleotide Polymorphism, 이하 SNP)을 이용한 다수의 전장유전체연관분석연구(Genome-Wide Association Study, 이하 GWAS)를 통하여 혈압에 영향을 미치는 많은 수의 유전적 요인들을 발굴해내었고, 이들 연구결과들을 합쳐 거대규모의 메타분석을 수행함으로써 기존의 개별 GWAS 연구규모로는 확인할 수 없었던 낮은 빈도(low frequency)의 SNP들과 혈압과의 연관성이 밝혀지고 있다[3]. 
하지만 공통질환-공통유전변이가설(common disease-common variant hypothesis)에 입각한 기존 GWAS를 통해 밝혀진 혈압관련 유전요인들이 대부분 작은 영향력(effect size)을 가지고, 질병의 원인이 되는 유전변이라고 하기엔 무리가 있는 유전자와 유전자 사이(intergenic) 지역이나 인트론(intron)에 위치한 공통 SNP들임에 따라 이들 정보만으로 고혈압에 대한 유전적인 설명력이 부족한 실정이다[4]. 이러한 GWAS 연구의 한계점을 보완하기 위한 방법으로 최근 차세대 염기서열 분석방법(Next-Generation Sequencing, 이하 NGS)을 이용하여 단시간에 적은 비용으로 대량의 염기서열 분석이 가능해졌으며, 질병관련 후보영역과 같이 일부 또는 전체 유전체영역에 존재하는 모든 변이를 발굴할 수 있는 길이 열렸다. 

  이에 질병관리본부 형질연구과에서는 고혈압을 유발하는 원인유전변이들을 발굴하기 위해 지난 2011년 학술연구용역사업으로 NGS 분석방법을 이용한 고혈압 환자 100명과 정상인 100명에 대한 exome 지역 염기서열분석을 수행하였다(한국인유전체분석사업 2011-1:복합질환의 원인유전자 발굴을 위한 염기서열 분석). 생산된 염기서열분석 결과에 대한 정확도 판단을 위해 100개 지역을 선별하여 동일 샘플을 대상으로 기존의 Sanger sequencing 방법을 이용하여 exome sequencing 결과를 확인하였으며, 정확도 99.9%를 확보하였다. 또한, 고혈압과의 통계적 분석을 통해 연관성이 확인된 유전변이(주로 SNP)들을 대상으로 다른 집단에서의 재현성을 검증하기 위하여 독립된 인구집단 기반 코호트 (population based cohort)의 약 6,000여명의 샘플을 이용하여 해당 유전변이들에 대한 genotyping을 수행하였다. 그 결과, 실험에 포함된 유전변이들 중 일부에서 혈압과의 연관성이 확인되어 재현성을 검증하였으며, 이들을 대상으로 고혈압과의 기능적 연관성에 대하여 추가적인 연구가 진행 중이다. 또한, 엑솜 지역에 위치한 유전변이들 중 SNP 뿐만 아니라 삽입/결실(insertion/deletion), 복제수변이(Copy Number Variation, CNV)와 같은 구조적 유전변이(structural variant)들의 고혈압과의 연관성에 대한 연구도 함께 진행 중이다. 이와 더불어 NGS 방법을 이용한 염기서열 분석방법과 함께 GWAS를 통해 100% 설명되지 못하는 유전적 설명력(heritability)을 해결해 줄 수 있는 방법으로 대두되고 있는 유전자-환경요인 간 상호작용(interaction) 분석 연구는 기존의 GWAS 분석방법처럼 혈압에 대한 유전요인(주로 SNP)의 영향력(effect size)만 고려하지 않고 유전요인과 환경요인 간의 상호작용(interaction)에 대한 영향력도 같이 고려함에 따라 혈압, 유전요인, 환경요인 이 세 가지 요인의 상관관계에 대해서 한꺼번에 설명해줄 수 있는 통계적 분석 방법이다. 혈압에 영향을 미치는 주요 환경적 요인으로는 식이섭취(특히 염분), 음주, 흡연, 비만, 스트레스, 연령 등을 들 수 있는데, 이러한 환경적 요인들은 이미 체내에 존재하고 있던 유전변이들로 하여금 고혈압의 표현형을 나타나게 도와준다고 알려져 있어 이들 정보를 이용하여 고혈압 예측을 하기 위해서는 유전자-환경요인 간 상호작용을 이해하는 것이 무엇보다 중요하다[5].

  따라서 질병관리본부에서는 기존에 확보된 대용량 유전체정보들과 혈압에 영향을 미치는 환경적 요인들 간의 상호작용 분석을 위해 기존에 GWAS에서 사용된 통계적 모델에 유전요인과 환경요인 간의 interaction term을 추가하여 전장유전체연관분석을 수행하였다. 연관성 분석에 사용된 혈압에 영향을 미치는 환경요인으로는 비만관련 신체계측치(체질량지수, 허리둘레-엉덩이둘레 비율, 몸무게, 키 등)를 사용하였으며, 전체 1만 2천여 명을 대상으로 분석하였다. 분석 결과, 비만과 높은 상호작용을 보이면서 genome-wide significance(P< 5 10-8)를 만족하는 유전변이를 발굴하여 보고하였으며, 추후 동일한 분석 방법으로 혈압에 영향을 주는 다양한 환경적 요인들을 고려하여 유전자-환경요인 간 상호작용에 대한 연구를 지속적으로 진행할 예정이다.

  기존의 GWAS 연구방법의 한계점을 해결하기 위하여 사용된 NGS를 활용한 고혈압 관련 원인유전변이 발굴방법과 유전자-환경요인 간 상호작용 분석에 의한 혈압 연관 유전변이 발굴방법을 바탕으로 수행한 연구들을 통해서 확인된 고혈압 연관 유전인자들은 고혈압 발생 기전을 이해하는 데 중요한 단서를 제공하게 될 것이며, 이는 궁극적으로 복합대사질환 발생기전의 분자생물학적인 이해를 높여 질환 발병 현상에 대한 생물학적 기작 규명이 가능해질 것이다. 또한, 질환발생 예측 프로그램개발에 활용되어 개인별 유전정보에 따른 고혈압 발생에 대한 생애주기별 예측이 가능할 수 있으므로 미연에 질환발생 시기를 지연시키거나 조기 예측을 통한 발병 위험률을 감소시킴으로써 보건의료유전체분야에 이바지할 것으로 기대한다.


< 참고문헌 >

1. Levy, D. et al. Evidence for a gene influencing blood pressure on chromosome 17. Genome scan linkage results for longitudinal blood pressure phenotypes in subjects from the Framingham heart study. Hypertension 2000;36:477–483.
2. Padmanabhan, S. et al. Genetic basis of blood pressure and hypertension. Trends in genetics: TIG 2012; 28(8): 397-408.
3. The International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies. Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk. Nature 2011;478(7367):103-109.
4. Gibson G. Rare and common variants: twenty arguments. Nat Rev Genet 2012;13(2):135-145.
5. Forman, JP. et al. Diet and lifestyle risk factors associated with incident hypertension in women. JAMA. 2009;302(4):401-411.