Abstract

BACKGROUND: KNIH recently released 11 sets of diabetes-related epigenome data in cooperation with the International Human Epigenome Consortium. Epigenetics is the study of gene regulation which is affected by several regulatory factors other than genomic sequence. Epigenetic modifications differ from cell, disease type and even in monozygotic twins.
CURRENT STATUS: This study was a collaboration with International Human Epigenome Consortium (IHEC) for the purpose of ensuring human health and preventing diseases. Nine member institutions in eight countries participated in this study. This study is the most comprehensive international collaboration since the Human Genome Project. With domestic collaborations, chronic disease experts from clinical institutions took part in this project. Furthermore, this study was conducted under the umbrella of the IHEC that collected and disseminated 316 reference epigenome data sets. Although previous studies only revealed partial epigenome information on several non-reference epigenome, this study collected comprehensive epigenome data sets from 316 cell types each containing methylome, tranome and open chromatin information.
PROSPECTIVE FUTURE: The currently released diabetes-related 11 data sets will pave the road in deciphering the causative role in the pathopysiology of Diabetes.


들어가는 말

질병관리본부 국립보건연구원은 질병유전자발현조절 기반구축사업의 일환으로 한국인 당뇨·비만 등 만성질환 관련 타겟세포 참조에피유전체 지도 11종을 공개하였다. 에피유전이란 유전자 서열정보 외의 다양한 요인들이 작용하여 유전자발현 조절에 영향을 끼치는 현상으로 세포별, 질병 별, 일란성쌍둥이들도 각기 다른 양상을 보인다. 이 연구는 인간의 건강과 질병 극복을 위해 2011년부터 지난 6년간 전 세계 8개국가의 9개기관이 참여한 국제인간에피유전체컨소시엄 (International Human Epigenome Consortium, IHEC)의 공동연구로 수행되었으며, 인간게놈해독프로젝트(Human Genome Project)이후 최대 규모의 국제공동연구이다. 국내에서는 만성질환 관련 임상 전문가 그룹인 김송철 교수팀(서울아산병원 간담도췌외과), 김현회, 강희경 교수팀(서울대학교 신장외과, 소아청소년신장과) 등 관련 분야 전문가들이 참여하였다. 이 연구는 IHEC의 인간 세포 에피유전체 316종에 대한 건강 및 질병관련 지도를 작성하여 공개하는 일환으로 수행되었다 (관련 웹사이트: www.ebi.ac.uk/vg/epirr/summary, www.ihec-epigenomes.org)(표 1)[1-3]. 기존 연구에서는 인간 세포의 일부에 대한 단편적인 에피유전체 정보를 구축하는 데 그친 반면, 이 연구에서는 국제컨소시엄 공동연구를 통해 인간이 가지고 있는 33개 조직의 316종 세포들에 대한 에피유전체 지도를 작성하였다. 국립보건연구원이 공개한 11종 세포의 당뇨병 에피유전체 지도는 당뇨병 발병원인을 규명하는 데 도움을 줄 것이며, 향후 임상적용이 기대된다.


몸말

에피유전체 연구의 배경
생물학에서의 커다란 미스터리중의 하나는 “어떻게 우리 인체를 구성하는 서로 다른 세포종들이 하나의 단일한 염기서열, 지놈(유전체)로부터 유래되는 지” 일 것이다. 인간 유전체 연구를 통해서 많은 것을 배워왔지만, 세포의 운명 결정하는 기작에 대해서는 일부분만을 밝혀냈을 뿐이다. 세포의 특성은 “유전체의 상위에 존재하는 분자적 해독을 위한 설명층”이라고 표현할 수 있는 에피유전체(Epigenome)에 의해서 결정되며, 이 에피유전체는 각 세포종과 발달 단계에 계획서로 작용한다. 유전체와는 달리 에피유전체는 세포가 발달하면서 환경에의 영향에 따라 변화한다. 이러한 에피유전적인 계획서를, 읽어내고 실행하는 요소들에 문제가 생기면, 다양한 질병이 발생한다. 건강하거나 비정상적인 세포의 에피유전체에 대한 포괄적인 분석은 다양한 질병에 대한 진단과 치료에 새로운 돌파구를 제공할 것이며, 궁극적으로는 건강증진에 기여할 것이다.

국제인간에피유전체 컨소시엄
미국 NIH에서 지원하는 로드맵 에피유전체 계획은 에피유전체 연구를 활성화 하기 위해 2008년에 출범되었다. 2009년에는 국제 에피유전체 연구 과학자들을 초청하여, 국제에피유전체프로젝트에 대한 관심을 촉구하고, 잠재적인 연구관심분야를 확인하였다. 이어서 개최된 프랑스 파리에서의 미팅을 기점으로 인간에피유전체컨소시엄(IHEC)이 출범되었다. IHEC의 주요한 목적은 건강과 질병에 관한 1,000종의 참조에피유전체지도 작성을 조율하고, 최소한의 제한으로 생산된 데이터를 신속하게 국제과학계에 전달하는 것이다. 또 하나의 목적은 데이터를 이용 분석하기 위한 공통된 생물정보학적인 도구와 표준을 개발하고 보급하는 것이다.
IHEC 가입국들은 컨소시엄의 목표달성 외에도 각 가입국들의 실정에 맞는 질병원인규명에 관련된 개별 목표를 달성하기 위해 노력중이다. 이는 IHEC의 원대한 목표인 환경영향에의 고려, 발생 및 노화에 관한 연구목표와 일치한다. 궁극적으로 이러한 발견들을 이용하여 인간 건강증진을 도모하고, 유전자-환경 상호작용을 깊게 이해하는 것이 그 목표이다. 국제컨소시엄을 조직하여 세계 각국으로부터의 연구자들이 공동 연구하는 것은 많은 장점이 있다. 이는 높은 수준의 데이터와 표준을 구축하게 되며, 분석 대상 인간세포와 조직에 대한 연구 범위를 증대시키고, 각 가입국들간의 중복적인 투자를 방지하며, 생산 수집된 데이터의 공개를 용이하게 한다. IHEC은 가입국들간의 질병을 치료하고 극복하기 위한 협력연구를 위한 포럼을 제공하고 있다. 현재 IHEC의 멤버는 미국 NIH NIH Roadmap Epigenomics Program, 유럽연합의 Blueprint project, 캐나다 the Canadian Epigenetics, Environment, and Health Research Consortium, 일본 CREST/IHEC Team Japan, 독일 the DEEP program (Germany), 미국 ENCODE, 한국의 KNIH, 싱가포르와 홍콩이다. (http://ihec-epigenomes.org/) 표 1. [1]

당뇨병 관련 11종 참조에피유전체 지도 공개
국립보건연구원 유전체센터 형질연구과에서는 당뇨 관련 참조에피유전체 지도 11종을 IHEC과 국제협력연구를 통해서 공개하였다. 공개된 데이터는 질병관리본부 한국인 에피유전체 사업 홈페이지(http://152.99.75.168/KEP), IHEC data portal(ihec-epigenomes.org/ihec-data-portal/)과 European Genome Phenome Archive(EGA, www.ebi.ac.uk/ega/studies/EGAS0001001774/)에 분석된 프로파일 데이터와 원시데이터가 기탁되어 있어서 전세계 연구자 누구나 자유롭게 사용할 수 있다(원시데이터는 제한된 데이터 접근만이 가능하다)(그림 1).[3-5]

공개 대상 세포는 췌장의 췌도세포 5종, 베타세포 1종, 지방조직의 지방세포 2종, 지방전구세포 1종, 콩팥 조직의 사구체상피세포(발세포) 2종이다. 각 세포에 대해서 Whole genome bisulfite sequencing(WGBS), mRNA-Seq, miRNA-Seq 3건의 데이터가 생산되어 공개되고 있다. 공개된 데이터를 UCSC genome browser상에서 시각화한 결과 예시를 그림 2에서 볼 수 있다. 염색체 21번 위치에서 WGBS 데이터의 양상을 살펴볼 수 있는 데 11종의 세포에서 대부분 유사한 DNA 메틸화 양상을 나타낸다. 정상과 당뇨 세포에서 DNA 메틸화가 차이나는 지역을 통계적인 방법으로 발굴 할 수 있는 데 염색체 22번 지역에서 그 결과의 예시가 그림 3에 나타나 있다.


맺는 말

IHEC이 고품질의 참조에피유전체데이터를 생성하는 1차 목표를 달성해가고 있으며, 이를 과학계에 공개하고 있지만, 많은 것들이 추가로 수행되어야 할 것이다. 이는 이전의 목표들의 연장일 수도 있고, 세포상태의 해석에 있어서 노화와 환경으로부터의 정보를 통합하는 방향으로 진행될 수도 있을 것이다. 단일세포에 대한 에피유전적 변화를 연구하거나, 조직별, 질환별 특이성에 대해서 탐구하는 것도 그 중 하나일 것이다. 환경 영향이나 발달단계의 결정적인 순간에서의 에피유전체 변이에 대한 분석도 그 예시가 될 수 있다. 마이크로비옴, 전사체, 대사체, 단백체 등의 다중오믹스와 에피유전체의 통합분석은 이미 IHEC의 여러 국가에서 수행되고 있는 중이다. 앞으로 진행될 핵심적인 분야는 IHEC 컨소시엄이 생산하는 자원과 기초연구를 통해 쌓여진 지식을 이용하여 에피유전체 치료에 관련된 저분자물질 및 바이오마커의 지속적인 개발로 질병진단, 환자 계층화 및 치료를 구현하는 것이다. 질병, 환경, 노화 등에 관한 종방향 연구(longitudinal study) 및 중재 연구 등이 구체적인 예시일 것이다.[1]. 한국인 에피유전체 사업은 IHEC과 협력연구를 통하여 2018년까지 50종의 당뇨비만 참조에피유전체 데이터를 생산 기탁하는 것을 목표로 하고 있다. 이를 위하여 15년 11종 데이터 공개, 16년 13종 데이터 공개를 추진하며, 향후 2년간 26종의 데이터를 추가로 공개하여 이러한 목표는 순조롭게 달성될 것으로 예상된다. 앞으로는 한국인 에피유전체 사업과 IHEC에서 생산된 1000종의 에피유전체 데이터를 활용하는 계획이 필요할 것인데 이를 위한 제안을 모색해 본다(그림 4). 현재 생산되고 있는 참조에피유전체 데이터는 다양한 타겟 조직을 대상으로 하며 이에 대응되는 전장에피유전체연관성연구(Epigenome Wide Association Study, EWAS)는 대부분 혈액세포를 대상으로 이루어 진다. 생산된 다양한 에피유전체를 통합분석하기 위한 다중오믹스 통합분석(Multiomics Integrated Analysis)이 가까운 장래에 필요할 것으로 예상된다. 또한 참조에피유전체 데이터를 바탕으로 환경과 질병에 의한 에피유전체의 변이를 밝히는 것이 주요한 목표중에 하나가 될 것이며, 궁극적으로는 이를 활용한 한국인 정밀의료를 위한 에피유전체 연구를 추진하는 것이 가능한 방향이 될 것이다.


참고문헌

1. The International Human Epigenome Consortium: A Blueprint for Scientific Collaboration and Discovery. Stunnenberg HG; International Human Epigenome Consortium., Hirst M. Cell. 2016 Nov 17;167(5):1145-1149
2. IHEC 데이터 등록 사이트 (www.ebi.ac.uk/vg/epirr/summary)
3. 한국인 에피유전체 사업 데이터 공개 홈페이지 (http://152.99.75.168/KEP)
4. 국제인간에피유전체컨소시엄 데이터 공개 홈페이지 IHEC data portal (ihec-epigenomes.org /ihec-data-portal/)
5. 유럽 유전체-표현형 데이터 기탁사이트(European Genome Phenome Archive, EGA)의 한국인에피유전체 사업 데이터 기탁 홈페이지 (www.ebi.ac.uk/ega//studies/EGAS0001001774/)